視網膜靜脈阻塞（RVO）以視網膜靜脈血流受阻、紆曲擴張和視網膜出血、水腫以及新生血管形成為主要特征，其發病機制尚不完全明確。近期研究發現，內皮素（ET）系統中ET-1、ETA受體、ETA信號通路可能通過刺激血管收縮導致視網膜靜脈壓增高以及誘導TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子表達等方式參與RVO的發生發展。深入了解ET系統與RVO發生發展的相關性，可為進一步研究RVO發病機制提供新的思路。
引用本文： 馮燕兵, 翁文慶. 內皮素系統與視網膜靜脈阻塞的相關性研究現狀. 中華眼底病雜志, 2020, 36(5): 409-412. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20180806-00273 復制
視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種常見的危害視功能的視網膜血管疾病，其發病機制尚未完全闡明[1]。已有研究證實，VEGF在視網膜新生血管（RNV）形成過程中發揮關鍵作用[2]。抗VEGF藥物可降低RVO患者眼內VEGF水平，但部分患者對抗VEGF藥物治療無應答的現象提醒我們RVO的發病機制需要進一步探索[3-4]。RVO發病涉及血流動力學改變、血液高凝狀態等系統性變化[5]。已有研究表明，炎癥性改變在RVO發生發展中發揮重要作用[6]。而近期研究發現，內皮素（ET）系統可通過ET-1、ETA受體（ETAR）增加視網膜靜脈壓（RVP）；也可通過ET-1與ETAR結合后的ETA信號通路誘導促炎性細胞因子分泌途徑參與RVO發病[7-8]。現就ET系統與RVO相關研究的現狀作一綜述。
1 ET系統
ET系統包括ET、ET受體（ETR）及相關的信號轉導途徑。ET由21個氨基酸構成，包含ET-1、ET-2、ET-3三種亞型。三者雖然都是由ET轉化酶裂解前ET，水解肽鍵，釋放出具有生物活性的ET，但在功能及組織分布上卻不盡相同。不同于ET-2、ET-3主要分布于腎上皮細胞和胃腸道平滑肌細胞，ET-1主要分布于血管內皮細胞與平滑肌細胞。研究發現，ET-1含量最多，活性最強，對人體血管活動具有調節作用[9]。ET主要由組成性和調節性兩種途徑分泌，生理狀態下以組成性途徑分泌為主，維持血管張力；若受缺氧、炎癥等刺激，調節性分泌是其主要途徑[10]。
人體內的ETR包含ETAR、ETBR兩種亞型，屬于G蛋白偶聯受體。ETAR主要分布于血管平滑肌細胞，與ET-1親和力高，兩者結合后使血管產生收縮。ETBR主要分布于血管內皮細胞，其受體被ET-1激活后主要引起血管舒張作用。與ET-1-ETBR復合體相比，ET-1-ETAR復合體發揮作用更為持久，這也是血管維持張力、血管強烈收縮的前提與機制[11]。
ETA信號通路中，ET-1與ETAR結合后活化胞內的磷脂酶C（PLC）。PLC可將PI-4,5-二磷酸分解為三磷酸肌醇及二酰基甘油（DAG），同時提高細胞內Ca2+濃度。DAG可進一步激活蛋白激酶C（PKC），并通過PKC-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，最終誘導促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β等的表達，進而引起血管持久且強烈的收縮[10]。
2 RVP與ET-1在RVO發病過程中發揮協同作用
2.1 RVP升高與RVO發病和預后密切相關
增高的RVP參與RVO發病已被證實[12]。Jonas[13]曾通過眼動力學評估發現，視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者與視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）患者的視網膜中央靜脈壓力（CVP）明顯高出正常眼，其中CRVO患者CVP高出正常眼達24倍，且CRVO患者常常不存在視網膜靜脈搏動。一項對缺血型與非缺血型CRVO患者CVP評估的研究指出，缺血型CRVO比非缺血型CRVO患者的CVP升高更為明顯[14]。Mozaffarieh等[15]對單眼發病的CRVO患者雙眼RVP均進行了檢測，發現CRVO患者不僅患眼CVP明顯升高，未發病的對側眼CVP同樣增高。這些臨床觀察結果與物理模擬試驗顯示的靜脈下游阻力程度與靜脈搏動所需的管腔壓力存在直接關系的這一結果相一致[16]。我們分析認為，CVP升高說明視網膜靜脈血流阻力增高，提示可能與視網膜動脈擠壓靜脈，引起血液湍流，損傷血管內皮細胞，血流動力學發生改變，導致血栓形成有關。因此，缺血型CRVO患者CVP更高可能與血栓堵塞靜脈，血流不通，缺血、缺氧程度重，ET-1分泌量更多，致使RVP持續升高有關；而對側眼雖未發病，但因ET-1過表達、血流動力學改變，CVP同樣增高。近年有研究發現，RVP持續增高的CRVO患者（尤其是缺血型CRVO患者）視力預后較差，并且這類患者更容易形成毛細血管無灌注區；相比之下，RVP進行性降低的CRVO患者，尤其是在發病前3個月出現這種情況的患者，視力預后良好；并提出RVP升高可能是黃斑水腫形成的另一因素，RVO黃斑水腫治療時若能同時顧及VEGF與RVP，可能獲得更好療效[17]。我們分析認為，RVP升高可能導致視網膜血管內皮細胞、RPE受損，誘導血管生長因子、炎性趨化因子釋放，破壞血視網膜屏障（BRB），使液體滲漏、積聚，造成黃斑水腫形成。目前已知青光眼和高眼壓是RVO的重要危險因素[18-19]。有學者曾報道了青光眼患者發生單側BRVO的案例，造成這種現象的原因可能是青光眼患者篩板區域的視網膜靜脈變窄，使視網膜靜脈搏動減少，導致RVP增高和下游靜脈漩渦增加，兩者可能損傷血管內皮細胞，增加血栓形成和閉塞的風險[20-21]。由此可見，RVP增高與RVO發病密切相關，通過監測RVP，根據每個時間點視網膜阻塞情況采取個性化治療，可能改善患者視力預后。
RVP參與RVO發病的可能機制，Flammer和Konieczka[22]提出RVO患者可能由于視網膜靜脈局部收縮導致RVP緩慢增加，從而降低灌注壓；如果灌注壓無法通過動脈舒張得到足夠的補償，最終灌注壓低于最低臨界值，視網膜則會出現缺氧狀態，誘導ET-1過表達，ET-1又反過來增高RVP，這種惡性循環使灌注壓的進一步降低并破壞BRB，最終導致視網膜出血與視網膜水腫等癥狀。
2.2 ET-1刺激血管收縮使RVP升高，促進RVO發生發展
研究表明，高RVP形成機制主要與ET-1水平升高有關[23]。在缺氧、炎癥等病理狀態下，基本上所有細胞都可產生ET-1，使ET-1過表達，視網膜靜脈血管劇烈收縮，導致RVP升高，使血管內皮細胞受損、視網膜血流量減少，反過來加重視網膜缺氧、炎癥反應，形成惡性循環，促進RVO發生發展。
視網膜靜脈缺氧導致ET-1過表達，視網膜靜脈局部收縮，RVP增高，加重視網膜缺氧，形成惡性循環[22]。視網膜動脈缺氧會誘導更多的ET-1表達，這些ET-1可擴散至篩板和動靜脈交叉處，并影響視網膜靜脈，誘發靜脈血管收縮，導致RVP增高，這可能是雙側頸動脈狹窄患者發生CRVO的原因之一[24-25]。由于BRB的存在，眼內其他部位缺氧誘導產生的ET-1對視網膜血管的影響有限；但BRB損傷后，視網膜外部的ET-1可穿過BRB作用于視網膜血管，而視網膜靜脈對ET-1的耐受性遠低于視網膜動脈，導致靜脈發生強烈而持久的收縮[26]；如脈絡膜毛細血管擴散而來的ET-1可穿過損傷的BRB，作用于視神經乳頭處視網膜中央靜脈，而此處靜脈管腔直徑很窄，ET-1引起此處靜脈血管產生劇烈收縮，導致RVP增加、視網膜靜脈缺氧[27]。人體其他部位缺氧可使循環血液中ET-1增加，血液中的ET-1可通過脈絡膜有孔毛細血管穿過受損的BRB擴散至視網膜血管，引起視網膜靜脈收縮；若血腦屏障遭到破壞，血液中的ET-1可穿過受損的血腦屏障直接作用于視網膜靜脈引起血管收縮，導致RVP增加、視網膜靜脈缺氧[22]。上述情況最終都有可能引起RVO發病。
大多數類型的炎癥可導致ET-1的表達增加，尤其是過敏性腦脊髓炎等自身免疫介導的炎癥，引起ET-1的分泌增多，導致遠端器官血管功能異常，加重病情；在葡萄膜炎中，ET-1導致眼內血管繼發性失調，ET受體阻滯劑在葡萄膜炎中已被證明具有抗炎作用[28-30]。已有研究證實，RVO發病涉及視網膜靜脈炎癥性改變，視網膜靜脈本身炎癥或因視網膜缺血、缺氧，導致TNF-α、IL-6等炎性因子表達增多，最終導致血管通透性增高、VEGF表達升高，RNV形成[31]。我們分析認為，視網膜靜脈炎癥性改變及缺血、缺氧狀態皆可導致ET-1過表達，使靜脈血管劇烈收縮，RVP升高，加重視網膜血管缺氧狀態，參與RVO病情發展。
最新研究發現，ETAR表達增多，也可導致ET-1釋放增多，RVP上調。Kida等[7]上調高血壓大鼠模型中的ETAR后，發現循環血液中ET-1顯著增加，視網膜靜脈局部發生劇烈收縮，RVP明顯升高，其認為這種狀態甚至可能導致RVO發病。有學者指出，應用ETAR拮抗劑可逆轉動靜脈收縮，使血管出現持續性舒張狀態[32]。Stangos等[33]對BRVO小型豬模型眼內小動脈微量注射ETAR拮抗劑BQ-123，發現BQ-123能逆轉BRVO相關的血管收縮，擴張視網膜基底動脈，改善視網膜循環。據此我們推測，通過拮抗ETAR干預RVP水平可能為RVO早期預防提供新思路，但結論仍需在人體中進一步證實。
3 ETA信號通路誘導促炎因子，促進RVO發生發展
ETA信號通路中，ET-1與ETAR結合后活化PLC，進一步激活PKC，并通過MAPK信號通路，誘導TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子表達。近年，研究發現炎癥在RVO中發揮重要作用，RVO炎性因子表達增多，提高血管通透性，促進VEGF表達，促進RNV形成[6]；炎癥性反應又可促進ET-1釋放，導致RVP升高，加重缺氧狀態，損傷血管內皮細胞和RPE細胞，誘導VEGF產生，促進RVO發展。盡管RVO不是如自身免疫性葡萄膜炎一般的典型炎癥性疾病，但解剖學研究和分子實驗研究表明炎癥可能參與其中[34]。曾有研究指出，炎癥反應在CRVO患者中可能比在糖尿病視網膜病變中更活躍[35]。近期一項隨機、雙盲、假注射對照、多中心、3期臨床研究也支持此觀點，該研究結果顯示地塞米松玻璃體植入劑能有效改善RVO黃斑水腫患者黃斑形態與功能，提高BCVA[36]。
TNF-α主要由巨噬細胞與單核細胞所分泌，在眼內廣泛分布于血管內皮細胞和RPE細胞，過表達的TNF-α可能參與炎癥反應造成病理損傷[37]。Jung等[38]研究發現，RVO患者房水中TNF-α與VEGF水平較正常眼明顯增加。近期研究發現，TNF-α可能通過p38 MAPK途徑破壞視網膜血管內皮細胞與RPE細胞的緊密連接，導致BRB受損，從而使視網膜血管滲透性增加[39]。這提示TNF-α在RVO病理變化中發揮重要作用。IL-6是一種重要的促炎細胞因子，可改變血管內皮細胞的形態，增加血管的通透性，主要由單核/巨噬細胞、T或B淋巴細胞產生[40]。Feng等[41]研究發現，RVO患者尤其是CRVO患者IL-6、IL-1β水平明顯高于對照組，且IL-6與VEGF濃度存在顯著相關性，兩者可能存在協同作用。這提示IL-6可能協同VEGF參與RVO病情發展。IL-1β是一種關鍵的促炎細胞因子，是IL-1的主要存在形式，可通過促進中性粒細胞等趨化、浸潤參與炎癥反應，并擴大炎癥范圍，主要由單核細胞、內皮細胞等分泌。Suzuki等[35]研究發現，IL-1β在CRVO患者玻璃體中表達明顯高于正常對照組。這說明IL-1β也有可能參與RVO的發病。
上述研究結果提示，由ETA信號通路引起的系列反應在某種程度上影響了RVO的發生發展，其中ET-1、ETR、PLC、DAG、PKC及相關促炎因子可能會為RVO治療提供新靶點，為RVO發病機制研究提供新思路。
4 問題與展望
ET系統可能參與RVO的發生發展，并在其中發揮重要作用，具有良好的研究前景，為進一步研究RVO發病機制提供新思路。但上述諸多研究更多的是對已發病RVO患者的臨床觀察、分析與推測，仍需要進一步的前瞻性、對照、多中心臨床研究加以驗證；部分物理模擬試驗或動物實驗結果，仍需在人體中進一步證實。
視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種常見的危害視功能的視網膜血管疾病，其發病機制尚未完全闡明[1]。已有研究證實，VEGF在視網膜新生血管（RNV）形成過程中發揮關鍵作用[2]。抗VEGF藥物可降低RVO患者眼內VEGF水平，但部分患者對抗VEGF藥物治療無應答的現象提醒我們RVO的發病機制需要進一步探索[3-4]。RVO發病涉及血流動力學改變、血液高凝狀態等系統性變化[5]。已有研究表明，炎癥性改變在RVO發生發展中發揮重要作用[6]。而近期研究發現，內皮素（ET）系統可通過ET-1、ETA受體（ETAR）增加視網膜靜脈壓（RVP）；也可通過ET-1與ETAR結合后的ETA信號通路誘導促炎性細胞因子分泌途徑參與RVO發病[7-8]。現就ET系統與RVO相關研究的現狀作一綜述。
1 ET系統
ET系統包括ET、ET受體（ETR）及相關的信號轉導途徑。ET由21個氨基酸構成，包含ET-1、ET-2、ET-3三種亞型。三者雖然都是由ET轉化酶裂解前ET，水解肽鍵，釋放出具有生物活性的ET，但在功能及組織分布上卻不盡相同。不同于ET-2、ET-3主要分布于腎上皮細胞和胃腸道平滑肌細胞，ET-1主要分布于血管內皮細胞與平滑肌細胞。研究發現，ET-1含量最多，活性最強，對人體血管活動具有調節作用[9]。ET主要由組成性和調節性兩種途徑分泌，生理狀態下以組成性途徑分泌為主，維持血管張力；若受缺氧、炎癥等刺激，調節性分泌是其主要途徑[10]。
人體內的ETR包含ETAR、ETBR兩種亞型，屬于G蛋白偶聯受體。ETAR主要分布于血管平滑肌細胞，與ET-1親和力高，兩者結合后使血管產生收縮。ETBR主要分布于血管內皮細胞，其受體被ET-1激活后主要引起血管舒張作用。與ET-1-ETBR復合體相比，ET-1-ETAR復合體發揮作用更為持久，這也是血管維持張力、血管強烈收縮的前提與機制[11]。
ETA信號通路中，ET-1與ETAR結合后活化胞內的磷脂酶C（PLC）。PLC可將PI-4,5-二磷酸分解為三磷酸肌醇及二酰基甘油（DAG），同時提高細胞內Ca2+濃度。DAG可進一步激活蛋白激酶C（PKC），并通過PKC-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，最終誘導促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β等的表達，進而引起血管持久且強烈的收縮[10]。
2 RVP與ET-1在RVO發病過程中發揮協同作用
2.1 RVP升高與RVO發病和預后密切相關
增高的RVP參與RVO發病已被證實[12]。Jonas[13]曾通過眼動力學評估發現，視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者與視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）患者的視網膜中央靜脈壓力（CVP）明顯高出正常眼，其中CRVO患者CVP高出正常眼達24倍，且CRVO患者常常不存在視網膜靜脈搏動。一項對缺血型與非缺血型CRVO患者CVP評估的研究指出，缺血型CRVO比非缺血型CRVO患者的CVP升高更為明顯[14]。Mozaffarieh等[15]對單眼發病的CRVO患者雙眼RVP均進行了檢測，發現CRVO患者不僅患眼CVP明顯升高，未發病的對側眼CVP同樣增高。這些臨床觀察結果與物理模擬試驗顯示的靜脈下游阻力程度與靜脈搏動所需的管腔壓力存在直接關系的這一結果相一致[16]。我們分析認為，CVP升高說明視網膜靜脈血流阻力增高，提示可能與視網膜動脈擠壓靜脈，引起血液湍流，損傷血管內皮細胞，血流動力學發生改變，導致血栓形成有關。因此，缺血型CRVO患者CVP更高可能與血栓堵塞靜脈，血流不通，缺血、缺氧程度重，ET-1分泌量更多，致使RVP持續升高有關；而對側眼雖未發病，但因ET-1過表達、血流動力學改變，CVP同樣增高。近年有研究發現，RVP持續增高的CRVO患者（尤其是缺血型CRVO患者）視力預后較差，并且這類患者更容易形成毛細血管無灌注區；相比之下，RVP進行性降低的CRVO患者，尤其是在發病前3個月出現這種情況的患者，視力預后良好；并提出RVP升高可能是黃斑水腫形成的另一因素，RVO黃斑水腫治療時若能同時顧及VEGF與RVP，可能獲得更好療效[17]。我們分析認為，RVP升高可能導致視網膜血管內皮細胞、RPE受損，誘導血管生長因子、炎性趨化因子釋放，破壞血視網膜屏障（BRB），使液體滲漏、積聚，造成黃斑水腫形成。目前已知青光眼和高眼壓是RVO的重要危險因素[18-19]。有學者曾報道了青光眼患者發生單側BRVO的案例，造成這種現象的原因可能是青光眼患者篩板區域的視網膜靜脈變窄，使視網膜靜脈搏動減少，導致RVP增高和下游靜脈漩渦增加，兩者可能損傷血管內皮細胞，增加血栓形成和閉塞的風險[20-21]。由此可見，RVP增高與RVO發病密切相關，通過監測RVP，根據每個時間點視網膜阻塞情況采取個性化治療，可能改善患者視力預后。
RVP參與RVO發病的可能機制，Flammer和Konieczka[22]提出RVO患者可能由于視網膜靜脈局部收縮導致RVP緩慢增加，從而降低灌注壓；如果灌注壓無法通過動脈舒張得到足夠的補償，最終灌注壓低于最低臨界值，視網膜則會出現缺氧狀態，誘導ET-1過表達，ET-1又反過來增高RVP，這種惡性循環使灌注壓的進一步降低并破壞BRB，最終導致視網膜出血與視網膜水腫等癥狀。
2.2 ET-1刺激血管收縮使RVP升高，促進RVO發生發展
研究表明，高RVP形成機制主要與ET-1水平升高有關[23]。在缺氧、炎癥等病理狀態下，基本上所有細胞都可產生ET-1，使ET-1過表達，視網膜靜脈血管劇烈收縮，導致RVP升高，使血管內皮細胞受損、視網膜血流量減少，反過來加重視網膜缺氧、炎癥反應，形成惡性循環，促進RVO發生發展。
視網膜靜脈缺氧導致ET-1過表達，視網膜靜脈局部收縮，RVP增高，加重視網膜缺氧，形成惡性循環[22]。視網膜動脈缺氧會誘導更多的ET-1表達，這些ET-1可擴散至篩板和動靜脈交叉處，并影響視網膜靜脈，誘發靜脈血管收縮，導致RVP增高，這可能是雙側頸動脈狹窄患者發生CRVO的原因之一[24-25]。由于BRB的存在，眼內其他部位缺氧誘導產生的ET-1對視網膜血管的影響有限；但BRB損傷后，視網膜外部的ET-1可穿過BRB作用于視網膜血管，而視網膜靜脈對ET-1的耐受性遠低于視網膜動脈，導致靜脈發生強烈而持久的收縮[26]；如脈絡膜毛細血管擴散而來的ET-1可穿過損傷的BRB，作用于視神經乳頭處視網膜中央靜脈，而此處靜脈管腔直徑很窄，ET-1引起此處靜脈血管產生劇烈收縮，導致RVP增加、視網膜靜脈缺氧[27]。人體其他部位缺氧可使循環血液中ET-1增加，血液中的ET-1可通過脈絡膜有孔毛細血管穿過受損的BRB擴散至視網膜血管，引起視網膜靜脈收縮；若血腦屏障遭到破壞，血液中的ET-1可穿過受損的血腦屏障直接作用于視網膜靜脈引起血管收縮，導致RVP增加、視網膜靜脈缺氧[22]。上述情況最終都有可能引起RVO發病。
大多數類型的炎癥可導致ET-1的表達增加，尤其是過敏性腦脊髓炎等自身免疫介導的炎癥，引起ET-1的分泌增多，導致遠端器官血管功能異常，加重病情；在葡萄膜炎中，ET-1導致眼內血管繼發性失調，ET受體阻滯劑在葡萄膜炎中已被證明具有抗炎作用[28-30]。已有研究證實，RVO發病涉及視網膜靜脈炎癥性改變，視網膜靜脈本身炎癥或因視網膜缺血、缺氧，導致TNF-α、IL-6等炎性因子表達增多，最終導致血管通透性增高、VEGF表達升高，RNV形成[31]。我們分析認為，視網膜靜脈炎癥性改變及缺血、缺氧狀態皆可導致ET-1過表達，使靜脈血管劇烈收縮，RVP升高，加重視網膜血管缺氧狀態，參與RVO病情發展。
最新研究發現，ETAR表達增多，也可導致ET-1釋放增多，RVP上調。Kida等[7]上調高血壓大鼠模型中的ETAR后，發現循環血液中ET-1顯著增加，視網膜靜脈局部發生劇烈收縮，RVP明顯升高，其認為這種狀態甚至可能導致RVO發病。有學者指出，應用ETAR拮抗劑可逆轉動靜脈收縮，使血管出現持續性舒張狀態[32]。Stangos等[33]對BRVO小型豬模型眼內小動脈微量注射ETAR拮抗劑BQ-123，發現BQ-123能逆轉BRVO相關的血管收縮，擴張視網膜基底動脈，改善視網膜循環。據此我們推測，通過拮抗ETAR干預RVP水平可能為RVO早期預防提供新思路，但結論仍需在人體中進一步證實。
3 ETA信號通路誘導促炎因子，促進RVO發生發展
ETA信號通路中，ET-1與ETAR結合后活化PLC，進一步激活PKC，并通過MAPK信號通路，誘導TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子表達。近年，研究發現炎癥在RVO中發揮重要作用，RVO炎性因子表達增多，提高血管通透性，促進VEGF表達，促進RNV形成[6]；炎癥性反應又可促進ET-1釋放，導致RVP升高，加重缺氧狀態，損傷血管內皮細胞和RPE細胞，誘導VEGF產生，促進RVO發展。盡管RVO不是如自身免疫性葡萄膜炎一般的典型炎癥性疾病，但解剖學研究和分子實驗研究表明炎癥可能參與其中[34]。曾有研究指出，炎癥反應在CRVO患者中可能比在糖尿病視網膜病變中更活躍[35]。近期一項隨機、雙盲、假注射對照、多中心、3期臨床研究也支持此觀點，該研究結果顯示地塞米松玻璃體植入劑能有效改善RVO黃斑水腫患者黃斑形態與功能，提高BCVA[36]。
TNF-α主要由巨噬細胞與單核細胞所分泌，在眼內廣泛分布于血管內皮細胞和RPE細胞，過表達的TNF-α可能參與炎癥反應造成病理損傷[37]。Jung等[38]研究發現，RVO患者房水中TNF-α與VEGF水平較正常眼明顯增加。近期研究發現，TNF-α可能通過p38 MAPK途徑破壞視網膜血管內皮細胞與RPE細胞的緊密連接，導致BRB受損，從而使視網膜血管滲透性增加[39]。這提示TNF-α在RVO病理變化中發揮重要作用。IL-6是一種重要的促炎細胞因子，可改變血管內皮細胞的形態，增加血管的通透性，主要由單核/巨噬細胞、T或B淋巴細胞產生[40]。Feng等[41]研究發現，RVO患者尤其是CRVO患者IL-6、IL-1β水平明顯高于對照組，且IL-6與VEGF濃度存在顯著相關性，兩者可能存在協同作用。這提示IL-6可能協同VEGF參與RVO病情發展。IL-1β是一種關鍵的促炎細胞因子，是IL-1的主要存在形式，可通過促進中性粒細胞等趨化、浸潤參與炎癥反應，并擴大炎癥范圍，主要由單核細胞、內皮細胞等分泌。Suzuki等[35]研究發現，IL-1β在CRVO患者玻璃體中表達明顯高于正常對照組。這說明IL-1β也有可能參與RVO的發病。
上述研究結果提示，由ETA信號通路引起的系列反應在某種程度上影響了RVO的發生發展，其中ET-1、ETR、PLC、DAG、PKC及相關促炎因子可能會為RVO治療提供新靶點，為RVO發病機制研究提供新思路。
4 問題與展望
ET系統可能參與RVO的發生發展，并在其中發揮重要作用，具有良好的研究前景，為進一步研究RVO發病機制提供新思路。但上述諸多研究更多的是對已發病RVO患者的臨床觀察、分析與推測，仍需要進一步的前瞻性、對照、多中心臨床研究加以驗證；部分物理模擬試驗或動物實驗結果，仍需在人體中進一步證實。