玻璃體腔注射抗VEGF藥物在治療眼底血管性疾病方面得到廣泛應用并取得良好效果。孕早期是胎兒器官生成、血管發育的重要時期。現已有研究證明了VEGF在維持胎兒和胎盤血管系統中的重要作用，其水平缺失及下降會影響胚胎發育，導致流產。鑒于抗VEGF藥物可能會對母親和胎兒造成系統性副作用，因此關于孕期玻璃體腔注藥的安全性仍存在較大爭議。通過總結分析現有關于孕期使用玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的23例病例報道，有3例患者經貝伐單抗治療后流產。提示臨床對孕期患者使用抗VEGF藥物時應謹慎，并應向患者詳細說明眼部副作用和全身副作用的可能性，在決定是否在懷孕期間使用藥物時，應該考慮暴露的時間與血管發育關鍵期的關系以及不同藥物的全身暴露情況。目前臨床缺乏孕期抗VEGF藥物使用情況分析的大樣本量研究，其安全性仍有待進一步觀察分析。
引用本文： 勞吉夢, 毛劍波, 沈麗君. 孕期玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療研究現狀. 中華眼底病雜志, 2020, 36(4): 323-326. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20180731-00261 復制
玻璃體腔注射抗VEGF藥物在治療老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫、早產兒視網膜病變等多種眼底血管性疾病方面已得到廣泛應用，并顯示了良好的療效[1-3]。其在年輕育齡患者中也有應用[4-6]。VEGF是胚胎發育的重要細胞因子，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可能導致全身的VEGF濃度下降，從而影響胎兒的生長發育，甚至會導致流產。對于孕期患者能否行抗VEGF藥物治療、選擇何種抗VEGF藥物以及治療的時機和安全性問題，目前國際上沒有公認的原則可以參考。為此，現就孕期玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療時機及藥物安全性作一綜述。
1 VEGF是胚胎發育的重要細胞因子
VEGF又稱血管通透性因子，是一種非常重要的血管再生細胞因子[7]。它調節內皮細胞的增生、分化和生長，提高血管通透性[8]。胎盤是胎兒發育的起點，人類胎盤富含血管生長因子，對胎盤血管的形成起著重要的調控作用。而VEGF水平的缺陷會影響胎盤的血管發育[9-10]。Carmeliet等[11]在一項基因缺失研究中首次描述了VEGF在胚胎發育中的作用，認為VEGF對胚胎血管發育有嚴格的劑量依賴性調節，不能產生VEGF或在VEGF受體（VEGFR）水平上有缺陷的胚胎小鼠中沒有發展出正常的血管結構，因此流產。這提示VEGF與流產存在密切的相關性。
孕早期是胎兒器官生成、血管發育的重要時期。Evans等[12]發現，孕婦血清中VEGF濃度升高。Shiraishi等[13]發現，胎盤合成滋養細胞和浸潤性絨毛膜滋養細胞均有VEGF表達，隨著妊娠進展其表達增加，在孕16周左右達到高峰，之后逐漸下降。在孕早期，可溶性VEGFR-1水平增加，而在流產高危人群中明顯下降[14]。現已有研究證明了VEGF在維持胎兒和胎盤血管系統中的重要作用，其水平缺失及下降會影響影響胚胎發育，導致流產[15-16]。
2 抗VEGF藥物系統影響
目前用于眼科領域的抗VEGF藥物主要有貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普。貝伐單抗是一種人源化的重組單克隆IgG抗體，它結合VEGF受體，具有高親和力，可以抑制所有VEGF亞型[17]。雷珠單抗是一種針對人VEGF-A的重組人源化單克隆抗體片段，是Fab片段。阿柏西普是一種相對分子質量115×103的重組融合蛋白，由VEGFR-1和VEGFR-2細胞外結構區部分融合至人IgG1的Fc部分[18]。康柏西普是一種人VEGFR-1、VEGFR-2細胞外結構域與人IgG1 Fc片段的融合蛋白[19]。抗VEGF藥物在體內應用后，在體循環中可檢測出可測量的藥物濃度，血清VEGF水平被抑制[20]。即使是通過玻璃體腔注射，這些物質仍然可以進入體循環[21-22]。Avery等[23]證明了雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普可快速進入血流，但雷珠單抗很快清除，而貝伐單抗、阿柏西普表現出更大的全身暴露。此外，雷珠單抗對血漿VEGF濃度影響不大，而貝伐單抗、阿柏西普顯著降低血漿中VEGF濃度。有研究發現，單次玻璃體腔注射雷珠單抗后1 d，患者血漿VEGF水平顯著降低；注射后3～30 d，血清VEGF水平無明顯變化[24]；單次注射康柏西普后1 d及1周，患者血漿VEGF水平明顯抑制，這種效果持續不到1個月[25]；而單次注射貝伐單抗可以顯著降低患者VEGF血液水平至少1個月[26]。因此，現有的研究結果顯示，雷珠單抗由于只針對VEGF-A，可能是對全身VEGF濃度影響最小的眼內抗VEGF藥物，而其他藥物對全身VEGF濃度影響相對更大。在臨床實踐中，這點對于特殊人群，尤其是嬰幼兒、孕婦及哺乳期患者，尤其需要關注。
抗VEGF藥物能否穿過人類胎盤目前尚無定論。大多數小分子的藥物可通過簡單擴散穿過胎盤。較高分子量的物質，如胰島素（相對分子質量5.8×103）會小劑量擴散進去。在臨床中孕婦應用最多的抗VEGF藥物是貝伐單抗（相對分子質量149×103）和雷珠單抗（相對分子質量48×103），預測被動擴散對貝伐單抗或雷珠單抗的胎盤轉移作用相對較小。而目前已知母體大分子量的IgG抗體會穿過胎盤，胎兒可通過胎盤轉移獲得抗體，這是由位于IgG的Fc結合新生兒細胞滋養層上Fc受體促進的[27]。這表明抗VEGF藥物也存在某種途徑穿過人類胎盤的可能性。動物實驗已經證實，抗VEGF藥物可以通過胎盤。對妊娠家兔的實驗發現，靜脈注射貝伐單抗具有胚胎毒性和致畸作用；而對妊娠大鼠靜脈注射貝伐單抗24 h后即在胚胎中定位，以劑量依賴的方式被胎兒吸收，一直持續到妊娠末期[28-29]。盡管目前沒有人體相關研究，但我們推測孕期使用抗VEGF藥物，藥物可能通過胎盤進而對胎兒的生長發育等產生影響。這種影響可能與藥物劑量密切相關，但究竟多大的劑量會產生流產等嚴重后果，有待于進一步研究。
3 孕期抗VEGF藥物治療案例總結
通過文獻查閱，至少已有孕期玻璃體腔注射抗VEGF藥物的案例報道23例（表1）[30-41]，包括貝伐單抗18例，雷珠單抗5例。23例患者中，玻璃體腔注射抗VEGF藥物的次數為1～6次。其中，14例孕早期應用；2例孕中期應用；2例孕晚期應用；1例同時在孕早、中期應用；2例同時在孕中、晚期應用；2例同時在孕早、中、晚期應用。23例患者中，3例（13.0%）出現流產，1例（4.3%）出現子癇，19例（82.6%）無明顯并發癥。1例在孕早、中、晚期均應用的組織胞漿菌病綜合征患者，其在孕1、9、14、20、26、32周接受了共6次玻璃體腔注射貝伐單抗治療，沒有發生并發癥。
表1
孕期玻璃體腔注射抗VEGF藥物案例報道
3例出現流產的患者均發生于孕早期（分別為孕5、4、10周），且接受玻璃體腔注射的藥物均為貝伐單抗，于注射后7、10 d及18 h后發生流產。Petrou等[34]報道的兩例流產孕婦，均無抗VEGF藥物治療外的其他流產的風險因素，其猜測流產與玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療有著病原學相關性。貝伐單抗一旦進入體循環，即使不能穿過胎盤屏障，但可以通過抑制VEGF-A作用于胎盤循環，這也可以解釋它的致畸作用。Kianersi等[35]報道的流產孕婦除了10年的糖尿病病史外，無其他特殊疾病，孕婦在不知懷孕的情況下接受玻璃體腔抗VEGF藥物治療，18 h后出現陰道流血，經過B型超聲檢查證實懷孕。這3例患者在懷孕前3個月接觸了貝伐單抗，而貝伐單抗可以顯著降低患者VEGF血液水平，孕早期正是胎盤生長和胎兒器官發育的關鍵時期。目前盡管沒有確鑿的證據表明抗VEGF會造成傷害，但是仍然不建議在孕早期使用。
1例患者在孕前及孕20 d接受玻璃體腔注射貝伐單抗治療后出現了子癇前期，胎兒出生后呼吸衰竭需要氣管插管。雖然貝伐單抗的兩個常見副作用是高血壓和蛋白尿，且已有臨床研究結果證實VEGF與高血壓、孕婦先兆子癇之間存在聯系，但有關VEGF、高血壓和母體先兆子癇之間的確切關系尚不完全清楚[42-45]。該患者出現子癇前期不能確定一定由貝伐單抗引起，但仍需警惕抗VEGF藥物可能導致的孕期的血壓變化，需要進一步監測治療后孕婦的血壓變化。
目前臨床缺乏孕期抗VEGF藥物使用情況分析的大樣本量研究，其安全性仍有待進一步觀察分析。眼科醫師應謹慎對孕期患者使用抗VEGF藥物，尤其是孕早期患者，必須向患者詳細說明眼部并發癥和可能的全身并發癥，尤其是可能導致流產，并關注患者血壓變化。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物在治療老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫、早產兒視網膜病變等多種眼底血管性疾病方面已得到廣泛應用，并顯示了良好的療效[1-3]。其在年輕育齡患者中也有應用[4-6]。VEGF是胚胎發育的重要細胞因子，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可能導致全身的VEGF濃度下降，從而影響胎兒的生長發育，甚至會導致流產。對于孕期患者能否行抗VEGF藥物治療、選擇何種抗VEGF藥物以及治療的時機和安全性問題，目前國際上沒有公認的原則可以參考。為此，現就孕期玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療時機及藥物安全性作一綜述。
1 VEGF是胚胎發育的重要細胞因子
VEGF又稱血管通透性因子，是一種非常重要的血管再生細胞因子[7]。它調節內皮細胞的增生、分化和生長，提高血管通透性[8]。胎盤是胎兒發育的起點，人類胎盤富含血管生長因子，對胎盤血管的形成起著重要的調控作用。而VEGF水平的缺陷會影響胎盤的血管發育[9-10]。Carmeliet等[11]在一項基因缺失研究中首次描述了VEGF在胚胎發育中的作用，認為VEGF對胚胎血管發育有嚴格的劑量依賴性調節，不能產生VEGF或在VEGF受體（VEGFR）水平上有缺陷的胚胎小鼠中沒有發展出正常的血管結構，因此流產。這提示VEGF與流產存在密切的相關性。
孕早期是胎兒器官生成、血管發育的重要時期。Evans等[12]發現，孕婦血清中VEGF濃度升高。Shiraishi等[13]發現，胎盤合成滋養細胞和浸潤性絨毛膜滋養細胞均有VEGF表達，隨著妊娠進展其表達增加，在孕16周左右達到高峰，之后逐漸下降。在孕早期，可溶性VEGFR-1水平增加，而在流產高危人群中明顯下降[14]。現已有研究證明了VEGF在維持胎兒和胎盤血管系統中的重要作用，其水平缺失及下降會影響影響胚胎發育，導致流產[15-16]。
2 抗VEGF藥物系統影響
目前用于眼科領域的抗VEGF藥物主要有貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普。貝伐單抗是一種人源化的重組單克隆IgG抗體，它結合VEGF受體，具有高親和力，可以抑制所有VEGF亞型[17]。雷珠單抗是一種針對人VEGF-A的重組人源化單克隆抗體片段，是Fab片段。阿柏西普是一種相對分子質量115×103的重組融合蛋白，由VEGFR-1和VEGFR-2細胞外結構區部分融合至人IgG1的Fc部分[18]。康柏西普是一種人VEGFR-1、VEGFR-2細胞外結構域與人IgG1 Fc片段的融合蛋白[19]。抗VEGF藥物在體內應用后，在體循環中可檢測出可測量的藥物濃度，血清VEGF水平被抑制[20]。即使是通過玻璃體腔注射，這些物質仍然可以進入體循環[21-22]。Avery等[23]證明了雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普可快速進入血流，但雷珠單抗很快清除，而貝伐單抗、阿柏西普表現出更大的全身暴露。此外，雷珠單抗對血漿VEGF濃度影響不大，而貝伐單抗、阿柏西普顯著降低血漿中VEGF濃度。有研究發現，單次玻璃體腔注射雷珠單抗后1 d，患者血漿VEGF水平顯著降低；注射后3～30 d，血清VEGF水平無明顯變化[24]；單次注射康柏西普后1 d及1周，患者血漿VEGF水平明顯抑制，這種效果持續不到1個月[25]；而單次注射貝伐單抗可以顯著降低患者VEGF血液水平至少1個月[26]。因此，現有的研究結果顯示，雷珠單抗由于只針對VEGF-A，可能是對全身VEGF濃度影響最小的眼內抗VEGF藥物，而其他藥物對全身VEGF濃度影響相對更大。在臨床實踐中，這點對于特殊人群，尤其是嬰幼兒、孕婦及哺乳期患者，尤其需要關注。
抗VEGF藥物能否穿過人類胎盤目前尚無定論。大多數小分子的藥物可通過簡單擴散穿過胎盤。較高分子量的物質，如胰島素（相對分子質量5.8×103）會小劑量擴散進去。在臨床中孕婦應用最多的抗VEGF藥物是貝伐單抗（相對分子質量149×103）和雷珠單抗（相對分子質量48×103），預測被動擴散對貝伐單抗或雷珠單抗的胎盤轉移作用相對較小。而目前已知母體大分子量的IgG抗體會穿過胎盤，胎兒可通過胎盤轉移獲得抗體，這是由位于IgG的Fc結合新生兒細胞滋養層上Fc受體促進的[27]。這表明抗VEGF藥物也存在某種途徑穿過人類胎盤的可能性。動物實驗已經證實，抗VEGF藥物可以通過胎盤。對妊娠家兔的實驗發現，靜脈注射貝伐單抗具有胚胎毒性和致畸作用；而對妊娠大鼠靜脈注射貝伐單抗24 h后即在胚胎中定位，以劑量依賴的方式被胎兒吸收，一直持續到妊娠末期[28-29]。盡管目前沒有人體相關研究，但我們推測孕期使用抗VEGF藥物，藥物可能通過胎盤進而對胎兒的生長發育等產生影響。這種影響可能與藥物劑量密切相關，但究竟多大的劑量會產生流產等嚴重后果，有待于進一步研究。
3 孕期抗VEGF藥物治療案例總結
通過文獻查閱，至少已有孕期玻璃體腔注射抗VEGF藥物的案例報道23例（表1）[30-41]，包括貝伐單抗18例，雷珠單抗5例。23例患者中，玻璃體腔注射抗VEGF藥物的次數為1～6次。其中，14例孕早期應用；2例孕中期應用；2例孕晚期應用；1例同時在孕早、中期應用；2例同時在孕中、晚期應用；2例同時在孕早、中、晚期應用。23例患者中，3例（13.0%）出現流產，1例（4.3%）出現子癇，19例（82.6%）無明顯并發癥。1例在孕早、中、晚期均應用的組織胞漿菌病綜合征患者，其在孕1、9、14、20、26、32周接受了共6次玻璃體腔注射貝伐單抗治療，沒有發生并發癥。
表1
孕期玻璃體腔注射抗VEGF藥物案例報道
3例出現流產的患者均發生于孕早期（分別為孕5、4、10周），且接受玻璃體腔注射的藥物均為貝伐單抗，于注射后7、10 d及18 h后發生流產。Petrou等[34]報道的兩例流產孕婦，均無抗VEGF藥物治療外的其他流產的風險因素，其猜測流產與玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療有著病原學相關性。貝伐單抗一旦進入體循環，即使不能穿過胎盤屏障，但可以通過抑制VEGF-A作用于胎盤循環，這也可以解釋它的致畸作用。Kianersi等[35]報道的流產孕婦除了10年的糖尿病病史外，無其他特殊疾病，孕婦在不知懷孕的情況下接受玻璃體腔抗VEGF藥物治療，18 h后出現陰道流血，經過B型超聲檢查證實懷孕。這3例患者在懷孕前3個月接觸了貝伐單抗，而貝伐單抗可以顯著降低患者VEGF血液水平，孕早期正是胎盤生長和胎兒器官發育的關鍵時期。目前盡管沒有確鑿的證據表明抗VEGF會造成傷害，但是仍然不建議在孕早期使用。
1例患者在孕前及孕20 d接受玻璃體腔注射貝伐單抗治療后出現了子癇前期，胎兒出生后呼吸衰竭需要氣管插管。雖然貝伐單抗的兩個常見副作用是高血壓和蛋白尿，且已有臨床研究結果證實VEGF與高血壓、孕婦先兆子癇之間存在聯系，但有關VEGF、高血壓和母體先兆子癇之間的確切關系尚不完全清楚[42-45]。該患者出現子癇前期不能確定一定由貝伐單抗引起，但仍需警惕抗VEGF藥物可能導致的孕期的血壓變化，需要進一步監測治療后孕婦的血壓變化。
目前臨床缺乏孕期抗VEGF藥物使用情況分析的大樣本量研究，其安全性仍有待進一步觀察分析。眼科醫師應謹慎對孕期患者使用抗VEGF藥物，尤其是孕早期患者，必須向患者詳細說明眼部并發癥和可能的全身并發癥，尤其是可能導致流產，并關注患者血壓變化。
