早產兒視網膜病變（ROP）發病機制尚不完全明確，其危險因素包括過度吸氧、營養不良、感染、炎癥等，其中炎癥對ROP的影響受到更多關注。TNF-α是一種具有廣泛生物活性的蛋白，參與新生血管生成及炎癥反應，其可能通過促進VEGF表達、參與并加重炎癥反應、破壞血視網膜屏障及誘導細胞凋亡在ROP的發生發展中起到一定作用。了解TNF-α與ROP相關性研究的現狀及進展，可為進一步研究ROP的發病機制和治療方法提供新的思路。
引用本文： 吳楨泉, 鄭磊, 曾鍵, 張國明. 腫瘤壞死因子-α與早產兒視網膜病變的相關性研究現狀及進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(3): 249-252. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20180408-00106 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是一種視網膜血管發育異常及增生的疾病。由于早產兒視網膜血管發育不成熟，出生后相對較高的氧濃度抑制了血管繼續生長，繼而周邊視網膜的無血管區又引起視網膜缺氧，導致病理性血管生成，嚴重者可引起視網膜脫離[1]。ROP已成為全世界兒童致盲的最主要原因[2]。ROP的發病機制目前尚未完全明確，除了與視網膜缺氧狀態有關，可能也與感染、炎癥及自身免疫相關。其中炎癥對ROP的影響受到更多關注。TNF-α是一種具有廣泛生物活性的蛋白，參與新生血管生成及炎癥反應，其可能通過促進VEGF表達、參與并加重炎癥反應、破壞血視網膜屏障及誘導細胞凋亡在ROP的發生發展中起到一定作用。TNF-α主要由活化的巨噬細胞與T細胞產生，其前體跨模型TNF-α被TNF-α轉化酶切除信號肽，生成相對分子質量為17×103的分泌性TNF-α，TNF-α單體由反向平行的兩個β片層組成，以同源三聚體的形式存在[3-4]。目前國內外已有較多的研究者在TNF-α與ROP的相關性的不同方面做了很多研究。本綜述旨在了解TNF-α與ROP相關性研究的現狀及進展，從而為進一步研究ROP的發病機制及新的更有效的治療手段提供新思路。
1 TNF-α對血管的作用
TNF-α具有促進新生血管形成及破壞已生成血管的作用。新生血管生成是一個復雜的過程，受到血管內皮細胞、血管生長因子及細胞外基質的共同調節。以出芽方式形成新生血管時，促血管生成因子釋放并激活血管內皮細胞；內皮細胞產生纖溶酶原激活劑及相關生物酶，使血管基底膜及細胞外基質水解；血管內皮細胞在趨化因子的作用下發生遷移并增生，再通過出芽的方式形成管腔，芽生管腔融合成環形成封閉的三維結構；而后開始有血流通過，最終由周細胞進一步完善血管結構并形成新的血管基底膜。新生血管還可以通過募集干細胞的方式形成，促血管生成因子釋放后，募集外周循環血中的干細胞，干細胞分化形成血管內皮細胞，再通過遷移、增生形成新生血管[5]。TNF-α通過促進血管內皮細胞有絲分裂、分化、遷移，促進血管內皮細胞形成血管管腔，導致新生血管生成[6]。Zeng等[7]采用TNF-α處理RPE細胞，發現TNF-α激活c-Jun信號通路誘導RPE表面細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達增加，ICAM-1促進白細胞與內皮細胞黏附是新生血管形成的起始事件。TNF-α還可以誘導多種血管生成因子，包括堿性成纖維細胞生長因子、單核細胞趨化蛋白-1、血管生成素-2和VEGF。TNF-α同時存在破壞已生成血管的作用，主要是通過誘導內皮細胞凋亡而實現。炎癥反應中浸潤的巨噬細胞和小膠質細胞可以通過TNF-α靶向誘導細胞凋亡。TNF受體1和受體2是完全激活Fas介導的細胞凋亡所必需的受體[8]。TNF-α的活化途徑將協同增加Fas介導的細胞凋亡，導致血管內皮細胞凋亡增加并造成更深層的靶組織損傷[9]。
2 TNF-α與ROP的相關性
動物實驗研究發現，TNF-α與ROP存在關聯。Majka等[10]發現，在氧誘導視網膜病變（OIR）模型鼠的視網膜缺氧階段早期，TNF-α顯著升高。Bouzoukis等[11]發現，在OIR模型鼠的新生血管階段可出現TNF-α增加；當抑制TNF-α后，病理性新生血管則減少。塞馬莫德（semapimod）是TNF-α的阻滯劑[12-13]。Gardiner等[14]將新生鼠于出生后7～12 d暴露于75%氧濃度環境，出生后12～17 d轉移至自然氧環境，同時在這一階段每日向實驗組模型鼠腹腔注射塞馬莫德（5 mg/kg），通過視網膜鋪片圖像分析和低氧探針定位新生血管的免疫熒光法評估視網膜血管發育情況；結果顯示，相較于對照組，經過塞馬莫德處理的實驗組模型鼠血管修復更好，視網膜新生血管更少。這證明阻斷TNF-α有助于恢復缺氧引起的血管病變并顯著抑制病理性新生血管的形成。
有關ROP的臨床研究也發現TNF-α與ROP發生存在一定關系。Silveira等[15]對74例出生體重≤1500 g和出生胎齡≤32周的早發型敗血癥患兒進行前瞻性隊列研究，出生后第1天抽取患兒血液進行檢測，發現TNF-α＞245 pg/ml與需要治療的重癥ROP明顯相關。這對于早發型敗血癥患兒后續發生重癥ROP的預測有一定意義。Dammann等[16]對73例出生胎齡≤32周的早產兒全血中編碼TNF-α的基因進行分析，發現其與ROP病情進展相關。
3 TNF-α影響ROP發生的可能機制
3.1 TNF-α促進VEGF表達
VEGF是目前認為在ROP新生血管生成中起到最主要作用的因子。TNF-α作為一種促血管生成因子，其通過提高細胞內VEGF mRNA水平，促進VEGF表達，發揮促血管生成的作用。特異蛋白-1（SP-1）和激活蛋白-1（AP-1）是VEGF的轉錄因子，SP-1與TNF-α等細胞因子相關，AP-1與缺氧相關。研究發現，經過TNF-α處理1 h的神經膠質瘤細胞內SP-1結合活性增強，而AP-1結合活性不增強；經過缺氧處理的細胞，AP-1結合活性增強，SP-1結合活性不增強；SP-1拮抗劑光輝霉素，能減少經TNF-α處理細胞內的VEGF mRNA，而對經缺氧處理的細胞無效。VEGF基因的啟動子區域有SP-1（5個）和AP-1（1個）結合位點，說明細胞因子刺激與缺氧刺激同樣具有對VEGF mRNA轉錄增強的作用。在啟動子敲除的試驗中，也證實了5個SP-1結合位點對于基礎轉錄是至關重要的，同時其結合活性也具有TNF-α依賴性[17]。這提示針對ROP的抗新生血管治療除了直接抗VEGF的途徑之外，或許也可以通過抑制TNF-α，從上游調節mRNA水平從而抑制VEGF表達。
3.2 TNF-α促進炎癥反應
炎癥對ROP的促進作用受到越來越多的關注。炎癥反應刺激炎癥細胞活化并產生大量炎癥因子，同時促使視網膜新生血管對細胞因子更加敏感，從而促進ROP發展[18]。多項研究表明，胎盤絨毛膜羊膜炎、新生兒敗血癥等炎癥性疾病增加早產兒患ROP的風險[15, 19]。TNF-α是一種促炎癥因子，在炎癥的發生發展中起到重要作用。炎癥初始階段，TNF-α通過激活核因子-κB途徑來刺激中性粒細胞和血管內皮細胞，促使其表達黏附分子，使中性粒細胞與視網膜內皮細胞黏附性增強[20]。TNF-α誘導粒細胞聚集在局部缺氧的視網膜，加重炎癥反應[21]。缺氧后炎癥激活巨噬細胞（尤其是小膠質細胞）產生TNF-α，同時缺氧也誘導單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎性蛋白-1α，使巨噬細胞、神經膠質細胞向患處游走，進一步促進TNF-α產生[22]。上述機制提示TNF-α參與并加重炎癥反應，在某種程度上促進了ROP的發生發展。
3.3 TNF-α破壞血視網膜屏障
視網膜內屏障由血管內皮細胞及周細胞組成，血小板衍生生長因子B（PDGF-B）可促進周細胞修復血管，參與周細胞更新補充；TNF-α可阻斷PDGF-B與其受體結合，導致周細胞更新補充減少，大量周細胞丟失而得不到更新補充則造成視網膜內屏障破壞[23-24]。視網膜外屏障由RPE細胞構成，TNF-α增加可破壞RPE細胞間的緊密連接。有研究發現，TNF-α通過p38促分裂素原活化蛋白激酶信號通路作用于體外培養的豬RPE細胞，引起視網膜外屏障破壞[25-26]。血視網膜屏障破壞導致血管通透性增加，外周循環中的細胞因子在玻璃體內大量聚集，促進新生血管生成。
3.4 TNF-α誘導細胞凋亡
TNF-α在細胞凋亡過程中起到一定作用，可激活死亡受體通路誘導細胞凋亡。在死亡受體介導的凋亡通路中，TNF-α與受體結合，促進半胱天冬酶（Caspase）8酶原募集并裂解成激活狀態的Caspase 8，Caspase 8再通過級聯放大效應激活Caspase 3、6、7，從而裂解底物致使細胞凋亡[27-29]。除死亡受體途徑外，TNF-α還可引起細胞內ROS增加，ROS在線粒體的腺嘌呤二核苷酸磷酸途徑的電子鏈傳遞中作為第二信使，ROS增加可啟動線粒體內凋亡程序[30-31]。TNF-α與受體結合后，還可誘導神經元細胞凋亡，也能通過胰島素樣生長因子-1與胰島素受體結合侵入細胞內底物殺傷細胞[32]。細胞凋亡加重視網膜損傷，可能在ROP的發病進程中起到促進作用[33-34]。
4 TNF-α與多種因素共同影響ROP
ROP的發生受不同因素影響，其中有多種因素與TNF-α有關。Higuchi等[35]發現，脂聯素（APN）過表達鼠和APN基因敲除鼠相比，視網膜病理性新生血管減少，白細胞阻滯減少，TNF-α表達降低。這說明APN具有抑制新生血管的作用。向TNF-α基因敲除鼠注射外源性APN，APN對視網膜新生血管形成的抑制作用被消除，說明APN對視網膜新生血管形成的抑制作用是通過下調TNF-α表達而實現的。ω3多不飽和脂肪酸（ω-3 LCPUFA）被認為是ROP的保護因素，在OIR模型鼠的飼料中添加ω-3 LCPUFA可使視網膜無灌注區縮小，新生血管減少；同時觀察到ω-3 LCPUFA使血清APN增加，APN又可以抑制TNF-α從而保護視網膜[36-37]。雌激素水平也對TNF-α造成影響，雌激素減少可增加血漿TNF-α表達，通過改變血管緊張素Ⅱ活性加速血管閉塞，導致脈管功能紊亂；視網膜病變中雌激素水平降低可使新生血管生成增加；這可能解釋了流行病研究中男嬰ROP發病率更高的現象[38-39]。血管活性肽Apelin在正常新生兒體內的水平明顯高于患有ROP的早產兒[40]。Apelin-13可以顯著降低OIR模型鼠的TNF-α表達，從而對血視網膜屏障起到保護作用[41-42]。TNF-α引起MMP-1、MMP-9表達增加，二者是有效的血管生成因子，從而促進視網膜新生血管生成[10]。有研究發現，人RPE細胞經TNF-α處理后MMP-1表達上調及MMP組織抑制劑-2表達下調，而應用抗TNF-α藥物可修復TNF-α造成的損傷[43]。以上研究結果提示，ROP的多種影響因素都與TNF-α相關，TNF-α是ROP發病機制中的重要一環。
5 展望
TNF-α具有廣泛的生物活性，參與全身的各項病理生理過程，在眼部尤其是糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性等血管性視網膜疾病的發生發展中起到重要作用，目前已有部分抗TNF-α藥物開始在眼科領域應用[44]。如，抗TNF-α藥物治療葡萄膜炎，有以英利昔單抗（infliximab）、阿達木單抗（adalimumab）為代表的單克隆抗體，以依那西普（etanercept）為代表的重組體融合蛋白，通過降低TNF-α，抑制巨噬細胞激活，減輕炎癥反應，達到治療目的[45]。ROP是以視網膜新生血管為主要特征的疾病，TNF-α對新生血管性疾病的治療有一定的幫助，而目前TNF-α在治療ROP方面的應用還是空白。TNF-α在ROP發生發展中的作用機制尚未完全明確，仍需進一步的研究。但其在促進炎癥反應、破壞血視網膜屏障、促進新生血管生成等方面的作用與ROP的發病密切相關，為今后對ROP的預測、篩查以及治療提供了新的思路。
早產兒視網膜病變（ROP）是一種視網膜血管發育異常及增生的疾病。由于早產兒視網膜血管發育不成熟，出生后相對較高的氧濃度抑制了血管繼續生長，繼而周邊視網膜的無血管區又引起視網膜缺氧，導致病理性血管生成，嚴重者可引起視網膜脫離[1]。ROP已成為全世界兒童致盲的最主要原因[2]。ROP的發病機制目前尚未完全明確，除了與視網膜缺氧狀態有關，可能也與感染、炎癥及自身免疫相關。其中炎癥對ROP的影響受到更多關注。TNF-α是一種具有廣泛生物活性的蛋白，參與新生血管生成及炎癥反應，其可能通過促進VEGF表達、參與并加重炎癥反應、破壞血視網膜屏障及誘導細胞凋亡在ROP的發生發展中起到一定作用。TNF-α主要由活化的巨噬細胞與T細胞產生，其前體跨模型TNF-α被TNF-α轉化酶切除信號肽，生成相對分子質量為17×103的分泌性TNF-α，TNF-α單體由反向平行的兩個β片層組成，以同源三聚體的形式存在[3-4]。目前國內外已有較多的研究者在TNF-α與ROP的相關性的不同方面做了很多研究。本綜述旨在了解TNF-α與ROP相關性研究的現狀及進展，從而為進一步研究ROP的發病機制及新的更有效的治療手段提供新思路。
1 TNF-α對血管的作用
TNF-α具有促進新生血管形成及破壞已生成血管的作用。新生血管生成是一個復雜的過程，受到血管內皮細胞、血管生長因子及細胞外基質的共同調節。以出芽方式形成新生血管時，促血管生成因子釋放并激活血管內皮細胞；內皮細胞產生纖溶酶原激活劑及相關生物酶，使血管基底膜及細胞外基質水解；血管內皮細胞在趨化因子的作用下發生遷移并增生，再通過出芽的方式形成管腔，芽生管腔融合成環形成封閉的三維結構；而后開始有血流通過，最終由周細胞進一步完善血管結構并形成新的血管基底膜。新生血管還可以通過募集干細胞的方式形成，促血管生成因子釋放后，募集外周循環血中的干細胞，干細胞分化形成血管內皮細胞，再通過遷移、增生形成新生血管[5]。TNF-α通過促進血管內皮細胞有絲分裂、分化、遷移，促進血管內皮細胞形成血管管腔，導致新生血管生成[6]。Zeng等[7]采用TNF-α處理RPE細胞，發現TNF-α激活c-Jun信號通路誘導RPE表面細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達增加，ICAM-1促進白細胞與內皮細胞黏附是新生血管形成的起始事件。TNF-α還可以誘導多種血管生成因子，包括堿性成纖維細胞生長因子、單核細胞趨化蛋白-1、血管生成素-2和VEGF。TNF-α同時存在破壞已生成血管的作用，主要是通過誘導內皮細胞凋亡而實現。炎癥反應中浸潤的巨噬細胞和小膠質細胞可以通過TNF-α靶向誘導細胞凋亡。TNF受體1和受體2是完全激活Fas介導的細胞凋亡所必需的受體[8]。TNF-α的活化途徑將協同增加Fas介導的細胞凋亡，導致血管內皮細胞凋亡增加并造成更深層的靶組織損傷[9]。
2 TNF-α與ROP的相關性
動物實驗研究發現，TNF-α與ROP存在關聯。Majka等[10]發現，在氧誘導視網膜病變（OIR）模型鼠的視網膜缺氧階段早期，TNF-α顯著升高。Bouzoukis等[11]發現，在OIR模型鼠的新生血管階段可出現TNF-α增加；當抑制TNF-α后，病理性新生血管則減少。塞馬莫德（semapimod）是TNF-α的阻滯劑[12-13]。Gardiner等[14]將新生鼠于出生后7～12 d暴露于75%氧濃度環境，出生后12～17 d轉移至自然氧環境，同時在這一階段每日向實驗組模型鼠腹腔注射塞馬莫德（5 mg/kg），通過視網膜鋪片圖像分析和低氧探針定位新生血管的免疫熒光法評估視網膜血管發育情況；結果顯示，相較于對照組，經過塞馬莫德處理的實驗組模型鼠血管修復更好，視網膜新生血管更少。這證明阻斷TNF-α有助于恢復缺氧引起的血管病變并顯著抑制病理性新生血管的形成。
有關ROP的臨床研究也發現TNF-α與ROP發生存在一定關系。Silveira等[15]對74例出生體重≤1500 g和出生胎齡≤32周的早發型敗血癥患兒進行前瞻性隊列研究，出生后第1天抽取患兒血液進行檢測，發現TNF-α＞245 pg/ml與需要治療的重癥ROP明顯相關。這對于早發型敗血癥患兒后續發生重癥ROP的預測有一定意義。Dammann等[16]對73例出生胎齡≤32周的早產兒全血中編碼TNF-α的基因進行分析，發現其與ROP病情進展相關。
3 TNF-α影響ROP發生的可能機制
3.1 TNF-α促進VEGF表達
VEGF是目前認為在ROP新生血管生成中起到最主要作用的因子。TNF-α作為一種促血管生成因子，其通過提高細胞內VEGF mRNA水平，促進VEGF表達，發揮促血管生成的作用。特異蛋白-1（SP-1）和激活蛋白-1（AP-1）是VEGF的轉錄因子，SP-1與TNF-α等細胞因子相關，AP-1與缺氧相關。研究發現，經過TNF-α處理1 h的神經膠質瘤細胞內SP-1結合活性增強，而AP-1結合活性不增強；經過缺氧處理的細胞，AP-1結合活性增強，SP-1結合活性不增強；SP-1拮抗劑光輝霉素，能減少經TNF-α處理細胞內的VEGF mRNA，而對經缺氧處理的細胞無效。VEGF基因的啟動子區域有SP-1（5個）和AP-1（1個）結合位點，說明細胞因子刺激與缺氧刺激同樣具有對VEGF mRNA轉錄增強的作用。在啟動子敲除的試驗中，也證實了5個SP-1結合位點對于基礎轉錄是至關重要的，同時其結合活性也具有TNF-α依賴性[17]。這提示針對ROP的抗新生血管治療除了直接抗VEGF的途徑之外，或許也可以通過抑制TNF-α，從上游調節mRNA水平從而抑制VEGF表達。
3.2 TNF-α促進炎癥反應
炎癥對ROP的促進作用受到越來越多的關注。炎癥反應刺激炎癥細胞活化并產生大量炎癥因子，同時促使視網膜新生血管對細胞因子更加敏感，從而促進ROP發展[18]。多項研究表明，胎盤絨毛膜羊膜炎、新生兒敗血癥等炎癥性疾病增加早產兒患ROP的風險[15, 19]。TNF-α是一種促炎癥因子，在炎癥的發生發展中起到重要作用。炎癥初始階段，TNF-α通過激活核因子-κB途徑來刺激中性粒細胞和血管內皮細胞，促使其表達黏附分子，使中性粒細胞與視網膜內皮細胞黏附性增強[20]。TNF-α誘導粒細胞聚集在局部缺氧的視網膜，加重炎癥反應[21]。缺氧后炎癥激活巨噬細胞（尤其是小膠質細胞）產生TNF-α，同時缺氧也誘導單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎性蛋白-1α，使巨噬細胞、神經膠質細胞向患處游走，進一步促進TNF-α產生[22]。上述機制提示TNF-α參與并加重炎癥反應，在某種程度上促進了ROP的發生發展。
3.3 TNF-α破壞血視網膜屏障
視網膜內屏障由血管內皮細胞及周細胞組成，血小板衍生生長因子B（PDGF-B）可促進周細胞修復血管，參與周細胞更新補充；TNF-α可阻斷PDGF-B與其受體結合，導致周細胞更新補充減少，大量周細胞丟失而得不到更新補充則造成視網膜內屏障破壞[23-24]。視網膜外屏障由RPE細胞構成，TNF-α增加可破壞RPE細胞間的緊密連接。有研究發現，TNF-α通過p38促分裂素原活化蛋白激酶信號通路作用于體外培養的豬RPE細胞，引起視網膜外屏障破壞[25-26]。血視網膜屏障破壞導致血管通透性增加，外周循環中的細胞因子在玻璃體內大量聚集，促進新生血管生成。
3.4 TNF-α誘導細胞凋亡
TNF-α在細胞凋亡過程中起到一定作用，可激活死亡受體通路誘導細胞凋亡。在死亡受體介導的凋亡通路中，TNF-α與受體結合，促進半胱天冬酶（Caspase）8酶原募集并裂解成激活狀態的Caspase 8，Caspase 8再通過級聯放大效應激活Caspase 3、6、7，從而裂解底物致使細胞凋亡[27-29]。除死亡受體途徑外，TNF-α還可引起細胞內ROS增加，ROS在線粒體的腺嘌呤二核苷酸磷酸途徑的電子鏈傳遞中作為第二信使，ROS增加可啟動線粒體內凋亡程序[30-31]。TNF-α與受體結合后，還可誘導神經元細胞凋亡，也能通過胰島素樣生長因子-1與胰島素受體結合侵入細胞內底物殺傷細胞[32]。細胞凋亡加重視網膜損傷，可能在ROP的發病進程中起到促進作用[33-34]。
4 TNF-α與多種因素共同影響ROP
ROP的發生受不同因素影響，其中有多種因素與TNF-α有關。Higuchi等[35]發現，脂聯素（APN）過表達鼠和APN基因敲除鼠相比，視網膜病理性新生血管減少，白細胞阻滯減少，TNF-α表達降低。這說明APN具有抑制新生血管的作用。向TNF-α基因敲除鼠注射外源性APN，APN對視網膜新生血管形成的抑制作用被消除，說明APN對視網膜新生血管形成的抑制作用是通過下調TNF-α表達而實現的。ω3多不飽和脂肪酸（ω-3 LCPUFA）被認為是ROP的保護因素，在OIR模型鼠的飼料中添加ω-3 LCPUFA可使視網膜無灌注區縮小，新生血管減少；同時觀察到ω-3 LCPUFA使血清APN增加，APN又可以抑制TNF-α從而保護視網膜[36-37]。雌激素水平也對TNF-α造成影響，雌激素減少可增加血漿TNF-α表達，通過改變血管緊張素Ⅱ活性加速血管閉塞，導致脈管功能紊亂；視網膜病變中雌激素水平降低可使新生血管生成增加；這可能解釋了流行病研究中男嬰ROP發病率更高的現象[38-39]。血管活性肽Apelin在正常新生兒體內的水平明顯高于患有ROP的早產兒[40]。Apelin-13可以顯著降低OIR模型鼠的TNF-α表達，從而對血視網膜屏障起到保護作用[41-42]。TNF-α引起MMP-1、MMP-9表達增加，二者是有效的血管生成因子，從而促進視網膜新生血管生成[10]。有研究發現，人RPE細胞經TNF-α處理后MMP-1表達上調及MMP組織抑制劑-2表達下調，而應用抗TNF-α藥物可修復TNF-α造成的損傷[43]。以上研究結果提示，ROP的多種影響因素都與TNF-α相關，TNF-α是ROP發病機制中的重要一環。
5 展望
TNF-α具有廣泛的生物活性，參與全身的各項病理生理過程，在眼部尤其是糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性等血管性視網膜疾病的發生發展中起到重要作用，目前已有部分抗TNF-α藥物開始在眼科領域應用[44]。如，抗TNF-α藥物治療葡萄膜炎，有以英利昔單抗（infliximab）、阿達木單抗（adalimumab）為代表的單克隆抗體，以依那西普（etanercept）為代表的重組體融合蛋白，通過降低TNF-α，抑制巨噬細胞激活，減輕炎癥反應，達到治療目的[45]。ROP是以視網膜新生血管為主要特征的疾病，TNF-α對新生血管性疾病的治療有一定的幫助，而目前TNF-α在治療ROP方面的應用還是空白。TNF-α在ROP發生發展中的作用機制尚未完全明確，仍需進一步的研究。但其在促進炎癥反應、破壞血視網膜屏障、促進新生血管生成等方面的作用與ROP的發病密切相關，為今后對ROP的預測、篩查以及治療提供了新的思路。