玻璃體腔注射抗VEGF藥物是目前治療視網膜靜脈阻塞（RVO）黃斑水腫的主要手段，其能明顯抑制新生血管，減輕水腫，提高患者視力。但VEGF是血管內皮細胞的存活因子，其是否會導致視網膜缺血進展以及是否對視網膜毛細血管產生影響值得臨床關注。就目前來看，大多學者認為，從拱環形態改變以及淺層、深層視網膜毛細血管層量化黃斑中心凹無血管區面積、視網膜無灌注區大小及黃斑區視網膜血流密度等方面觀察，抗VEGF藥物治療RVO黃斑水腫并不會加重視網膜毛細血管的閉塞。并且，這些指標的變化可能與患者需要治療的次數、視力預后等有一定的關系。今后隨著OCT血管成像的逐漸普及以及抗VEGF藥物治療次數和時間的延長，期待更大樣本、更長隨訪時間的研究深入分析抗VEGF藥物治療對RVO黃斑水腫患者視網膜毛細血管的確切影響。
引用本文： 李瑾. 抗血管內皮生長因子藥物治療對視網膜靜脈阻塞黃斑水腫患者視網膜毛細血管影響的研究現狀. 中華眼底病雜志, 2020, 36(3): 253-255. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20180427-00282 復制
黃斑水腫、黃斑區缺血、視網膜無灌注區形成引起視網膜新生血管產生導致的眼底出血、玻璃體積血和新生血管性青光眼等是造成視網膜靜脈阻塞（RVO）患者視力喪失的主要原因[1]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物是目前治療RVO黃斑水腫的主要手段，其能明顯抑制新生血管，減輕水腫，提高患者視力。但臨床上很多患者經抗VEGF藥物治療后黃斑水腫容易復發，甚至反復復發后病情越來越重。VEGF是導致病理情況下異常血管生長的重要細胞因子，但同時也是正常血管內皮細胞的存活因子，因此RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療是否會導致視網膜缺血進展以及是否對視網膜毛細血管產生影響目前尚不清楚。為此，現就目前應用OCT血管成像（OCTA）觀察玻璃體腔注射抗VEGF藥物后RVO患者黃斑中心凹無血管區面積（FAZ）、視網膜無灌注區大小及黃斑區視網膜血流密度的變化情況作一綜述。
1 FAZ
1995年Parodi等[2]通過FFA觀察發現，RVO患者FAZ擴大變形，并將FFA測量FAZ的增大程度作為RVO患者黃斑缺血以及最終視力的預測因素。但FFA中后期熒光素滲漏導致的遮蓋效應會導致FAZ和無灌注區之間的邊界模糊，影響FAZ面積的測量。近年來開始應用OCTA測量FAZ平均面積，其能將FAZ和無灌注區區分開來，較FFA測量更精細量化和具體[3]。Samara等[4]應用OCTA觀察發現，視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）患者FAZ面積較對側眼擴大，但僅在視網膜深層擴大。與之類似，Suzuki等[5]也報道，BRVO和視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者FAZ面積均較對側眼擴大，尤其是在視網膜淺層毛細血管層，而且CRVO較BRVO患者FAZ面積更大。
Ghasemi等[6]應用OCTA觀察發現，5例RVO黃斑水腫患者經單次注射抗VEGF藥物后（32.5±9.4）d，在淺層和深層視網膜毛細血管網，位于中心凹和旁中心凹的FAZ面積較注射前均無明顯差異。這與Michaelides等[7]觀察到的糖尿病黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后4個月FAZ面積較治療前無明顯變化的結果基本一致。但也有其他研究發現與此相反的結果，即RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后加速了FAZ面積的擴大。Suzuki等[5]應用OCTA觀察12例RVO患者（8例BRVO和4例CRVO）抗VEGF藥物治療前及治療后6個月FAZ面積的變化情況，其發現視網膜淺層和深層毛細血管層FAZ面積均增大，尤其在視網膜淺層毛細血管層；據此該研究認為，FAZ面積擴大可能與眼內VEGF水平升高有關。同時，Suzuki等[5]還發現，與抗VEGF藥物治療次數多的患者比較，治療次數少的患者視網膜淺層和深層毛細血管網FAZ面積均更大。因此，其推測更頻繁的抗VEGF藥物治療可能抑制FAZ面積的擴大。以上結果說明，抗VEGF藥物治療前后FAZ面積均在視網膜深層更大，但治療后視網膜淺層FAZ面積擴大率較深層更大。Balaratnasingam等[8]發現，RVO患者的FAZ面積與BCVA密切相關。Suzuki等[5]發現，抗VEGF藥物治療后，雖然RVO患者FAZ面積逐漸擴大，但BCVA卻有所提高。
由于目前對于RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后FAZ面積變化的研究多存在樣本量小、注射次數少、觀察時間短等問題，因此有關RVO黃斑水腫患者在抗VEGF藥物治療后對FAZ面積的更長遠影響及FAZ面積與視力預后的相關性需要今后多樣本、多次治療和長期的研究進行探討。
2 視網膜無灌注區
Campochiaro等[9]應用FFA分析RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后視網膜毛細血管無灌注區的變化，盡管沒有明確證據證明患者后極部視網膜無灌注有變化，但治療后6個月治療組較對照組視網膜無灌注區更少。因此該研究認為，抗VEGF藥物不僅能阻止無灌注區的減少，或許還能夠改善視網膜的灌注狀態。Suzuki等[5]應用OCTA觀察分析13例患者（8例BRVO和5例CRVO）治療前后視網膜無灌注區的變化也得到了與此相似的結論；與治療前相比，抗VEGF藥物治療后6個月患者視網膜無灌注區減少，尤其在視網膜深層毛細血管層更為明顯。因此其推測，抗VEGF藥物治療能夠改善RVO患者富含毛細血管的視網膜深層缺血。同樣，有學者隨訪觀察12個月發現，黃斑區視網膜無灌注區在缺血性RVO患者中較為常見，給予其抗VEGF藥物治療后，無灌注區隨時間的推移而保持穩定，但少數患者仍有明顯的進展[10]。
目前有關抗VEGF藥物治療后視網膜無灌注區面積的變化與治療次數是否相關尚存爭議。Abri等[11]按視網膜無灌注區大小將54例CRVO黃斑水腫患者分為組1（小于5 DD）和組2（大于5 DD），其應用頻域OCT和超廣角FFA隨訪觀察（16±3）個月發現，抗VEGF藥物治療后兩組患者視網膜中心凹厚度無明顯差異，但組2平均治療次數明顯多于組1。因此其推測，視網膜無灌注區面積與抗VEGF藥物治療次數呈正相關。但相反，Spaide[12]隨訪觀察28.5個月發現，22例CRVO患者抗VEGF藥物治療后周邊視網膜無灌注區面積的變化與注藥次數不相關。不同研究得出相反結論的原因可能與樣本量和觀察時間等因素有關。
3 黃斑區視網膜血流密度
Sellam等[13]應用OCTA觀察發現，28例RVO患者（13例CRVO、11例BRVO和4例半側主干靜脈阻塞）治療前黃斑區血流密度均較健康對照組明顯降低；但經抗VEGF藥物治療后平均19周，其毛細血管叢和黃斑拱環形態明顯恢復，視網膜淺層及深層毛細血管叢囊腫數量明顯減少，淺層毛細血管叢血流密度從治療前的46.4%稍降低至治療后的45.0%，淺層和深層毛細血管叢血流密度較治療前無明顯差異。這與Ghasemi等[6]的研究結果類似。Ghasemi等[6]應用OCTA觀察發現，5例CRVO黃斑水腫患者經單次抗VEGF藥物治療后（32.5±9.4）d，在淺層和深層視網膜毛細血管網，位于中心凹和旁中心凹的視網膜毛細血管血流密度較治療前均無明顯變化。這些結論也與RVO患者抗VEGF藥物治療后不加重視網膜無灌注區的結論一致[9]。
李可嘉等[14]觀察發現，BRVO黃斑水腫患者經連續3次抗VEGF藥物治療后，視網膜淺層毛細血管叢血流密度下降，深層毛細血管叢血流密度變化不明顯，FAZ面積逐漸擴大；但與第1次治療后比較，第2次治療后深層毛細血管叢血流密度增加，考慮深層毛細血管叢血流密度的改變可能與黃斑水腫多位于深層，抗VEGF藥物治療后黃斑水腫消退，深層視網膜毛細血管重新排列有關。Suzuki等[5]研究結果更為積極，其發現抗VEGF藥物治療能改善視網膜血流，尤其在視網膜深層毛細血管網。既往研究發現，視網膜深層毛細血管層的血流密度遠遠大于視網膜淺層毛細血管層[15]。這提示視網膜深層毛細血管層對于血流的觀察可能更敏感。此結論也與Suzuki等[5]認為抗VEGF藥物治療能夠減少視網膜無灌注區的結論相一致。
4 小結
抗VEGF藥物治療RVO黃斑水腫，無論是從拱環形態改變，還是從淺層及深層視網膜毛細血管層量化FAZ面積、視網膜無灌注區大小及黃斑區視網膜血流密度這三個指標，絕大部分學者觀察認為抗VEGF藥物治療RVO黃斑水腫并不會加重視網膜毛細血管的閉塞。并且，這些指標可能與患者需要治療的次數、視力預后等有一定的關系。但目前這方面文獻有限，而且大多數研究樣本偏少、觀察時間較短、治療次數較少且缺乏對照研究。今后隨著OCTA逐漸普及以及抗VEGF藥物治療次數和時間的延長，會有更大樣本、更長隨訪時間的研究去進一步觀察和發現RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后的長遠療效。
黃斑水腫、黃斑區缺血、視網膜無灌注區形成引起視網膜新生血管產生導致的眼底出血、玻璃體積血和新生血管性青光眼等是造成視網膜靜脈阻塞（RVO）患者視力喪失的主要原因[1]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物是目前治療RVO黃斑水腫的主要手段，其能明顯抑制新生血管，減輕水腫，提高患者視力。但臨床上很多患者經抗VEGF藥物治療后黃斑水腫容易復發，甚至反復復發后病情越來越重。VEGF是導致病理情況下異常血管生長的重要細胞因子，但同時也是正常血管內皮細胞的存活因子，因此RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療是否會導致視網膜缺血進展以及是否對視網膜毛細血管產生影響目前尚不清楚。為此，現就目前應用OCT血管成像（OCTA）觀察玻璃體腔注射抗VEGF藥物后RVO患者黃斑中心凹無血管區面積（FAZ）、視網膜無灌注區大小及黃斑區視網膜血流密度的變化情況作一綜述。
1 FAZ
1995年Parodi等[2]通過FFA觀察發現，RVO患者FAZ擴大變形，并將FFA測量FAZ的增大程度作為RVO患者黃斑缺血以及最終視力的預測因素。但FFA中后期熒光素滲漏導致的遮蓋效應會導致FAZ和無灌注區之間的邊界模糊，影響FAZ面積的測量。近年來開始應用OCTA測量FAZ平均面積，其能將FAZ和無灌注區區分開來，較FFA測量更精細量化和具體[3]。Samara等[4]應用OCTA觀察發現，視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）患者FAZ面積較對側眼擴大，但僅在視網膜深層擴大。與之類似，Suzuki等[5]也報道，BRVO和視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者FAZ面積均較對側眼擴大，尤其是在視網膜淺層毛細血管層，而且CRVO較BRVO患者FAZ面積更大。
Ghasemi等[6]應用OCTA觀察發現，5例RVO黃斑水腫患者經單次注射抗VEGF藥物后（32.5±9.4）d，在淺層和深層視網膜毛細血管網，位于中心凹和旁中心凹的FAZ面積較注射前均無明顯差異。這與Michaelides等[7]觀察到的糖尿病黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后4個月FAZ面積較治療前無明顯變化的結果基本一致。但也有其他研究發現與此相反的結果，即RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后加速了FAZ面積的擴大。Suzuki等[5]應用OCTA觀察12例RVO患者（8例BRVO和4例CRVO）抗VEGF藥物治療前及治療后6個月FAZ面積的變化情況，其發現視網膜淺層和深層毛細血管層FAZ面積均增大，尤其在視網膜淺層毛細血管層；據此該研究認為，FAZ面積擴大可能與眼內VEGF水平升高有關。同時，Suzuki等[5]還發現，與抗VEGF藥物治療次數多的患者比較，治療次數少的患者視網膜淺層和深層毛細血管網FAZ面積均更大。因此，其推測更頻繁的抗VEGF藥物治療可能抑制FAZ面積的擴大。以上結果說明，抗VEGF藥物治療前后FAZ面積均在視網膜深層更大，但治療后視網膜淺層FAZ面積擴大率較深層更大。Balaratnasingam等[8]發現，RVO患者的FAZ面積與BCVA密切相關。Suzuki等[5]發現，抗VEGF藥物治療后，雖然RVO患者FAZ面積逐漸擴大，但BCVA卻有所提高。
由于目前對于RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后FAZ面積變化的研究多存在樣本量小、注射次數少、觀察時間短等問題，因此有關RVO黃斑水腫患者在抗VEGF藥物治療后對FAZ面積的更長遠影響及FAZ面積與視力預后的相關性需要今后多樣本、多次治療和長期的研究進行探討。
2 視網膜無灌注區
Campochiaro等[9]應用FFA分析RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后視網膜毛細血管無灌注區的變化，盡管沒有明確證據證明患者后極部視網膜無灌注有變化，但治療后6個月治療組較對照組視網膜無灌注區更少。因此該研究認為，抗VEGF藥物不僅能阻止無灌注區的減少，或許還能夠改善視網膜的灌注狀態。Suzuki等[5]應用OCTA觀察分析13例患者（8例BRVO和5例CRVO）治療前后視網膜無灌注區的變化也得到了與此相似的結論；與治療前相比，抗VEGF藥物治療后6個月患者視網膜無灌注區減少，尤其在視網膜深層毛細血管層更為明顯。因此其推測，抗VEGF藥物治療能夠改善RVO患者富含毛細血管的視網膜深層缺血。同樣，有學者隨訪觀察12個月發現，黃斑區視網膜無灌注區在缺血性RVO患者中較為常見，給予其抗VEGF藥物治療后，無灌注區隨時間的推移而保持穩定，但少數患者仍有明顯的進展[10]。
目前有關抗VEGF藥物治療后視網膜無灌注區面積的變化與治療次數是否相關尚存爭議。Abri等[11]按視網膜無灌注區大小將54例CRVO黃斑水腫患者分為組1（小于5 DD）和組2（大于5 DD），其應用頻域OCT和超廣角FFA隨訪觀察（16±3）個月發現，抗VEGF藥物治療后兩組患者視網膜中心凹厚度無明顯差異，但組2平均治療次數明顯多于組1。因此其推測，視網膜無灌注區面積與抗VEGF藥物治療次數呈正相關。但相反，Spaide[12]隨訪觀察28.5個月發現，22例CRVO患者抗VEGF藥物治療后周邊視網膜無灌注區面積的變化與注藥次數不相關。不同研究得出相反結論的原因可能與樣本量和觀察時間等因素有關。
3 黃斑區視網膜血流密度
Sellam等[13]應用OCTA觀察發現，28例RVO患者（13例CRVO、11例BRVO和4例半側主干靜脈阻塞）治療前黃斑區血流密度均較健康對照組明顯降低；但經抗VEGF藥物治療后平均19周，其毛細血管叢和黃斑拱環形態明顯恢復，視網膜淺層及深層毛細血管叢囊腫數量明顯減少，淺層毛細血管叢血流密度從治療前的46.4%稍降低至治療后的45.0%，淺層和深層毛細血管叢血流密度較治療前無明顯差異。這與Ghasemi等[6]的研究結果類似。Ghasemi等[6]應用OCTA觀察發現，5例CRVO黃斑水腫患者經單次抗VEGF藥物治療后（32.5±9.4）d，在淺層和深層視網膜毛細血管網，位于中心凹和旁中心凹的視網膜毛細血管血流密度較治療前均無明顯變化。這些結論也與RVO患者抗VEGF藥物治療后不加重視網膜無灌注區的結論一致[9]。
李可嘉等[14]觀察發現，BRVO黃斑水腫患者經連續3次抗VEGF藥物治療后，視網膜淺層毛細血管叢血流密度下降，深層毛細血管叢血流密度變化不明顯，FAZ面積逐漸擴大；但與第1次治療后比較，第2次治療后深層毛細血管叢血流密度增加，考慮深層毛細血管叢血流密度的改變可能與黃斑水腫多位于深層，抗VEGF藥物治療后黃斑水腫消退，深層視網膜毛細血管重新排列有關。Suzuki等[5]研究結果更為積極，其發現抗VEGF藥物治療能改善視網膜血流，尤其在視網膜深層毛細血管網。既往研究發現，視網膜深層毛細血管層的血流密度遠遠大于視網膜淺層毛細血管層[15]。這提示視網膜深層毛細血管層對于血流的觀察可能更敏感。此結論也與Suzuki等[5]認為抗VEGF藥物治療能夠減少視網膜無灌注區的結論相一致。
4 小結
抗VEGF藥物治療RVO黃斑水腫，無論是從拱環形態改變，還是從淺層及深層視網膜毛細血管層量化FAZ面積、視網膜無灌注區大小及黃斑區視網膜血流密度這三個指標，絕大部分學者觀察認為抗VEGF藥物治療RVO黃斑水腫并不會加重視網膜毛細血管的閉塞。并且，這些指標可能與患者需要治療的次數、視力預后等有一定的關系。但目前這方面文獻有限，而且大多數研究樣本偏少、觀察時間較短、治療次數較少且缺乏對照研究。今后隨著OCTA逐漸普及以及抗VEGF藥物治療次數和時間的延長，會有更大樣本、更長隨訪時間的研究去進一步觀察和發現RVO黃斑水腫患者抗VEGF藥物治療后的長遠療效。