光相干斷層掃描(OCT)技術在神經眼科的應用日益廣泛。研究發現, 視神經炎(ON)、非動脈炎性前部缺血性視神經病變及外傷性視神經病變視盤周圍神經纖維層(RNFL)厚度均變薄。遺傳性視神經病變視盤RNFL厚度變薄部位局限在顳側; 黃斑部視網膜厚度變薄部位發生在鼻側, 與盤斑束位置一致。隨著高清OCT的普及, 黃斑部神經節細胞復合體(GCC)的變化在神經眼科疾病的意義也日益受到重視, 已有研究發現, GCC與ON視功能預后密切相關。神經眼科疾病的這些OCT特征將為其診斷及鑒別診斷帶來更多幫助。
引用本文： 彭春霞, 魏世輝. 光相干斷層掃描技術在神經眼科應用的現狀. 中華眼底病雜志, 2014, 30(6): 633-636. doi: 10.3760/cam.j.issn.1005-1015.2014.06.030 復制
隨著影像學技術的快速發展，高清、頻域光相干斷層掃描(OCT)的軸向分辨率已達到1 μm，使活體視網膜的觀察達到病理組織檢查效果，為神經眼科疾病的診斷及鑒別診斷，特別是多發性硬化(MS)及視神經脊髓炎(NMO)相關性視神經炎的鑒別診斷帶來突破性進展[1, 2]。但是關于OCT檢查在神經眼科疾病的診斷與研究的綜合性文章刊出尚少。現就視網膜神經纖維層(RNFL)厚度、黃斑厚度及視網膜各層厚度在視神經炎(ON)、非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)、外傷性視神經病變(TON)及遺傳性視神經病變等神經眼科疾病的典型變化進行綜述。
1 OCT技術工作原理及發展史
OCT技術基于弱相干干涉測量法的基本原理[3]，對生物組織不同深度入射弱相干光的背向反射或散射信號，通過掃描得到二位或三維的成像[4]。1987年Takada研究出的低相干測量法和Youngquist[3]研究出的光學相干反射計，為OCT的發明奠定了基礎。1991年以Huang等[5]為首的美國麻省理工學院團隊，首先報道了OCT技術，并應用此技術觀察了第一幅離體視網膜和視盤圖像。1995年OCT作為劃時代的非侵入性的影像學診斷技術, 正式應用于眼科臨床。1996年德國Carl Zeiss公司生產OCT1(100 A掃描/s，16 μm軸向分辨率)。2006年頻域OCT原型機問世，它采用了Fourier變換將信號函數從時域轉換為頻域，將掃描速度提高到25000～40000A掃描/s，軸向分辨率提高到2 μm。最近微OCT技術使軸向及水平方向分辨率均達到1 μm，使活體視網膜檢測接近病理組織學檢查水平[6-8]。新一代頻域OCT不僅在測量軸向分辨率上有質的飛躍，而且在測量范圍上也逐漸擴大。在掃描面積上, 可以測量后極部、任一選定區域視網膜厚度。在深度上，深度加強成像技術、偏振敏感OCT及掃描光源OCT, 使掃描深度達到脈絡膜、鞏膜層面[9-11]。另外，德國Heidelberg公司的Spectralis OCT將OCT成像與眼底血管造影聯合，實現了視網膜形態學檢查與血管功能學檢查的實時、共定位，給眼科疾病的診斷及治療帶來新的突破[12]。
2 OCT技術在神經眼科領域的應用
神經眼科疾病主要包括ON、NAION、遺傳性視神經病變、Behbehani[13]。NAION是除了青光眼外導致50歲以上人群視力喪失的最常見原因；TON常見于年輕人，造成的社會影響較大[14, 15]。這些疾病除了早期的視盤水腫和晚期的視神經萎縮外，眼底視神經及視網膜形態學改變常規的眼科檢查難以觀察。高清OCT可以觀察到神經纖維及神經節細胞層(GCL)的變化，為觀察這些疾病的形態學特點提供良好的技術平臺。另外此類眼病的發病機制不同，造成視神經及視網膜損傷部位及程度也各有其特點。如ON是由于炎癥導致的視神經軸索的脫髓鞘損傷，隨著炎癥消退視功能可再恢復。它主要造成視神經的損傷及神經節細胞的功能下降[16, 17]。而NAION是由于后睫狀動脈阻塞，視神經節段性的、急性、缺血性損傷，導致神經節細胞死亡及視神經萎縮[17]。遺傳性視神經病變主要包括Leber病(LHON)和顯性遺傳性視神經萎縮(DOA), 均是由于線粒體呼吸鏈功能障礙，能量缺乏導致神經節細胞及其軸索的損傷，首先累及乳斑束(PMB)[18-20]。雖然這些疾病的發病機制不同，但發病早期的表現相似，均表現視盤水腫或正常眼底。發病晚期卻由于發病機制不同，視神經及視網膜損傷形態學變化各有其特點，這給采用OCT觀察及研究不同神經眼科疾病的視神經及視網膜損傷的形態學特點奠定了理論基礎。
2.1 ON視神經及視網膜損傷
ON是由于炎癥造成視神經軸索的脫髓鞘損傷，隨著炎癥消退視功能可再恢復。它主要造成視神經的損傷及神經節細胞的功能下降。根據ON的表型特征分為，MS相關性ON(MS-ON)、NMO相關性ON(NMO-ON)、單次發作孤立性ON、復發孤立性ON、慢性復發性炎性視神經病變和其它未分型的ON[18]。其中關于MS-ON和NMO-ON的研究較多。OCT檢查不僅為兩種ON的鑒別診斷帶來幫助，也給研究中樞神經脫髓鞘病變提供了窗口[16-23]。多項研究表明，在MS及NMO-ON中，黃斑部神經節細胞復合體(GCC)厚度及內叢狀層(IPL)厚度明顯下降，較視盤RNFL厚度更能反應視神經損傷的程度[23-25]。而且在未患ON的MS、NMO及長節段脊髓炎的患者，這些指標也較正常人降低。在MS-ON與NMO-ON對照研究中發現，NMO-ON視盤周圍RNFL、GCL厚度變薄比MS-ON的程度重，視功能損傷也相應加重[1]。當視盤周圍RNFL厚度丟失大于15 μm時, 應考慮是否患有NMO的可能[26]。另有研究表明，內核層的增厚與MS及NMO與全身病情嚴重程度呈正相關[27]。這些研究結果為ON與其它視神經病變鑒別診斷，及MS和NMO的診斷提供幫助。但是以上關于MS-ON與NMO-ON的研究結果多為神經內科醫生完成，對于其它類型ON的研究及視神經損傷與視功能損傷相關性研究的較少。
在對ON的研究中發現，在一些MS-ON及NMO-ON患者的黃斑部內核層出現囊樣水腫，范圍一般超過2個連續的OCT掃描層面，稱為微囊樣黃斑水腫(MME)。它是2012年由Gelfand等[28]首次在MS-ON中發現并定義的，后來又在NMO-ON中發現。并發現MME預示神經炎癥病變重，是視功能損傷及全身病情嚴重的程度的危險因素[27, 28]。MME曾被認為是脫髓鞘性ON所特有的現象, 接著又在遺傳性視神經病變、NAION及TON等多種病因造成視神經萎縮的眼中發現，證明MME并不是脫髓鞘性視神經病變所特有的[29]。Abegg等[30]多個研究結果發現, MME的出現與GCL及RNFL層變薄有關。推測它是逆行性的視網膜內核層退行性病變，導致液體重吸收障礙所致。但是MME是否伴有血視網膜屏障的損傷，或液體重吸收的障礙還有待于證實。
2.2 NAION視神經及視網膜損傷
NAION有典型的臨床表現，診斷并不困難。但隨著糖尿病及高血壓等基礎病發病的年輕化，臨床表現也呈復雜多樣化，有時難以與ON相鑒別。NAION是由于后睫狀動脈阻塞，造成神經節細胞缺血性死亡及視神經萎縮。在OCT上的表現與ON相比，黃斑部GCL及視盤周圍RNFL變薄的程度重、發展快，而且呈不可逆性。研究表明，NAION患者出現視力下降同時出現視神經水腫，很快轉變為視神經萎縮。80%的患者發病后2個月視盤周圍RNFL變薄，6個月后RNFL厚度穩定，不再丟失[31, 32]，而ON發病6個月后，RNFL厚度仍持續變薄[33]。在損傷部位上與視野損傷有高度一致性，視盤周圍RNFL、黃斑厚度及GCC厚度與相應部位視野損傷有高度相關性，其中黃斑厚度與視野損傷相關性最大[14, 34, 35]。另外與陳舊性視網膜動脈阻塞相比，NAION的黃斑厚度變薄的程度要輕[36]。這些損傷特點，給NAION的診斷及鑒別診斷提供了線索。
2.3 遺傳性視神經病變視神經及視網膜損傷
LHON和DOA等遺傳性視神經病變, 均是由于線粒體呼吸鏈功能障礙造成能量缺乏，導致神經節細胞及其軸索的損傷。由于PMB的神經纖維直徑較細、主要傳遞黃斑部的視覺信息，耗能高，所以最先受累[20]。目前這方面的研究多為觀察視盤周圍RNFL的厚度。3種眼病均首先累及視盤顳側及下方的RNFL，這與LHON患者尸體解剖觀察到的視盤顳下方RNFL最薄結果一致[37, 38]。LHON患者早期出現視盤周圍RNFL增厚，晚期上、下方及鼻側相繼變薄，最后僅留鼻上方未受損[38], 這也與我們課題組前期的研究結果一致[39]。另外我們最近研究發現，LHON患者黃斑部3 mm半徑內環的上、鼻、顳及下方四個象限，與6 mm直徑外環鼻側視網膜容積變薄[40]。這些研究報道證實了，遺傳性視神經病變首先累及PMB的結論。與LHON患者相比，DOA患者的視盤周圍RNFL呈漸進性的變薄，范圍大、變薄程度重，有全身癥狀的DOA患者變薄程度更重[41-43]。這給臨床診斷提供線索，但是目前關于這類疾病黃斑部RNFL及GCC等亞層視網膜變化的研究還未見報道。
2.4 其它視神經病變視神經及視網膜損傷
放射性視神經病變(RION)發病率雖然較低，但可造成視力嚴重下降[44, 45]。其發病機制存在較多爭議，多數認為放射線首先造成神經膠質細胞和血管內皮細胞的損傷。但具體發病機制還不清楚，也無明確有效的治療方法。臨床上主要表現視神經萎縮，少數直接損傷視盤的患者表現視盤水腫[46]。它在RNFL、GCC等視網膜形態學上的特征性變化，以及其與視功能損傷的相關性的研究較少。另外對于TON，機械損傷和血循環的障礙，是造成視神經纖維丟失及神經節細胞減少的主要原因[47-49]。但目前的研究仍局限在視盤周圍RNFL及黃斑容積的觀察。對TON的GCC變化，還處在研究動物模型階段。臨床上觀察外傷后2周內視盤周圍RNFL略有增厚，4周后開始迅速變薄，12周時減少58%~59%[50, 51]。動物實驗研究結果表明視神經損傷后21 d時，神經節細胞丟失約60%~80%，而且神經節細胞的丟失出現在神經纖維丟失之前[52, 53]。
3 存在的問題與展望
OCT對不同神經眼科疾病視盤周圍RNFL、黃斑容積、GCC等視網膜亞層損傷特點的觀察，給神經眼科疾病的診斷、鑒別診斷及臨床上治療方案的制定提供了有利的幫助。但是研究多局限于ON、NAION及遺傳性視神經病變，對RON、TON及乙胺丁醇中毒性視神經病變等其它神經眼科疾病研究較少。另外由于人種的不同視神經疾病臨床特點也不同，正常參數也存在差異[16, 54]。而目前上述研究結果均以美國或歐洲人群為觀察對象，中國人群在這方面有何特點，還有待于進一步研究。另外國內臨床上使用的OCT，其測量軟件中正常參考值也是基于美國及歐洲人群，用于中國人群會出現誤差，這些都有待于研究、更正。
隨著影像學技術的快速發展，高清、頻域光相干斷層掃描(OCT)的軸向分辨率已達到1 μm，使活體視網膜的觀察達到病理組織檢查效果，為神經眼科疾病的診斷及鑒別診斷，特別是多發性硬化(MS)及視神經脊髓炎(NMO)相關性視神經炎的鑒別診斷帶來突破性進展[1, 2]。但是關于OCT檢查在神經眼科疾病的診斷與研究的綜合性文章刊出尚少。現就視網膜神經纖維層(RNFL)厚度、黃斑厚度及視網膜各層厚度在視神經炎(ON)、非動脈炎性前部缺血性視神經病變(NAION)、外傷性視神經病變(TON)及遺傳性視神經病變等神經眼科疾病的典型變化進行綜述。
1 OCT技術工作原理及發展史
OCT技術基于弱相干干涉測量法的基本原理[3]，對生物組織不同深度入射弱相干光的背向反射或散射信號，通過掃描得到二位或三維的成像[4]。1987年Takada研究出的低相干測量法和Youngquist[3]研究出的光學相干反射計，為OCT的發明奠定了基礎。1991年以Huang等[5]為首的美國麻省理工學院團隊，首先報道了OCT技術，并應用此技術觀察了第一幅離體視網膜和視盤圖像。1995年OCT作為劃時代的非侵入性的影像學診斷技術, 正式應用于眼科臨床。1996年德國Carl Zeiss公司生產OCT1(100 A掃描/s，16 μm軸向分辨率)。2006年頻域OCT原型機問世，它采用了Fourier變換將信號函數從時域轉換為頻域，將掃描速度提高到25000～40000A掃描/s，軸向分辨率提高到2 μm。最近微OCT技術使軸向及水平方向分辨率均達到1 μm，使活體視網膜檢測接近病理組織學檢查水平[6-8]。新一代頻域OCT不僅在測量軸向分辨率上有質的飛躍，而且在測量范圍上也逐漸擴大。在掃描面積上, 可以測量后極部、任一選定區域視網膜厚度。在深度上，深度加強成像技術、偏振敏感OCT及掃描光源OCT, 使掃描深度達到脈絡膜、鞏膜層面[9-11]。另外，德國Heidelberg公司的Spectralis OCT將OCT成像與眼底血管造影聯合，實現了視網膜形態學檢查與血管功能學檢查的實時、共定位，給眼科疾病的診斷及治療帶來新的突破[12]。
2 OCT技術在神經眼科領域的應用
神經眼科疾病主要包括ON、NAION、遺傳性視神經病變、Behbehani[13]。NAION是除了青光眼外導致50歲以上人群視力喪失的最常見原因；TON常見于年輕人，造成的社會影響較大[14, 15]。這些疾病除了早期的視盤水腫和晚期的視神經萎縮外，眼底視神經及視網膜形態學改變常規的眼科檢查難以觀察。高清OCT可以觀察到神經纖維及神經節細胞層(GCL)的變化，為觀察這些疾病的形態學特點提供良好的技術平臺。另外此類眼病的發病機制不同，造成視神經及視網膜損傷部位及程度也各有其特點。如ON是由于炎癥導致的視神經軸索的脫髓鞘損傷，隨著炎癥消退視功能可再恢復。它主要造成視神經的損傷及神經節細胞的功能下降[16, 17]。而NAION是由于后睫狀動脈阻塞，視神經節段性的、急性、缺血性損傷，導致神經節細胞死亡及視神經萎縮[17]。遺傳性視神經病變主要包括Leber病(LHON)和顯性遺傳性視神經萎縮(DOA), 均是由于線粒體呼吸鏈功能障礙，能量缺乏導致神經節細胞及其軸索的損傷，首先累及乳斑束(PMB)[18-20]。雖然這些疾病的發病機制不同，但發病早期的表現相似，均表現視盤水腫或正常眼底。發病晚期卻由于發病機制不同，視神經及視網膜損傷形態學變化各有其特點，這給采用OCT觀察及研究不同神經眼科疾病的視神經及視網膜損傷的形態學特點奠定了理論基礎。
2.1 ON視神經及視網膜損傷
ON是由于炎癥造成視神經軸索的脫髓鞘損傷，隨著炎癥消退視功能可再恢復。它主要造成視神經的損傷及神經節細胞的功能下降。根據ON的表型特征分為，MS相關性ON(MS-ON)、NMO相關性ON(NMO-ON)、單次發作孤立性ON、復發孤立性ON、慢性復發性炎性視神經病變和其它未分型的ON[18]。其中關于MS-ON和NMO-ON的研究較多。OCT檢查不僅為兩種ON的鑒別診斷帶來幫助，也給研究中樞神經脫髓鞘病變提供了窗口[16-23]。多項研究表明，在MS及NMO-ON中，黃斑部神經節細胞復合體(GCC)厚度及內叢狀層(IPL)厚度明顯下降，較視盤RNFL厚度更能反應視神經損傷的程度[23-25]。而且在未患ON的MS、NMO及長節段脊髓炎的患者，這些指標也較正常人降低。在MS-ON與NMO-ON對照研究中發現，NMO-ON視盤周圍RNFL、GCL厚度變薄比MS-ON的程度重，視功能損傷也相應加重[1]。當視盤周圍RNFL厚度丟失大于15 μm時, 應考慮是否患有NMO的可能[26]。另有研究表明，內核層的增厚與MS及NMO與全身病情嚴重程度呈正相關[27]。這些研究結果為ON與其它視神經病變鑒別診斷，及MS和NMO的診斷提供幫助。但是以上關于MS-ON與NMO-ON的研究結果多為神經內科醫生完成，對于其它類型ON的研究及視神經損傷與視功能損傷相關性研究的較少。
在對ON的研究中發現，在一些MS-ON及NMO-ON患者的黃斑部內核層出現囊樣水腫，范圍一般超過2個連續的OCT掃描層面，稱為微囊樣黃斑水腫(MME)。它是2012年由Gelfand等[28]首次在MS-ON中發現并定義的，后來又在NMO-ON中發現。并發現MME預示神經炎癥病變重，是視功能損傷及全身病情嚴重的程度的危險因素[27, 28]。MME曾被認為是脫髓鞘性ON所特有的現象, 接著又在遺傳性視神經病變、NAION及TON等多種病因造成視神經萎縮的眼中發現，證明MME并不是脫髓鞘性視神經病變所特有的[29]。Abegg等[30]多個研究結果發現, MME的出現與GCL及RNFL層變薄有關。推測它是逆行性的視網膜內核層退行性病變，導致液體重吸收障礙所致。但是MME是否伴有血視網膜屏障的損傷，或液體重吸收的障礙還有待于證實。
2.2 NAION視神經及視網膜損傷
NAION有典型的臨床表現，診斷并不困難。但隨著糖尿病及高血壓等基礎病發病的年輕化，臨床表現也呈復雜多樣化，有時難以與ON相鑒別。NAION是由于后睫狀動脈阻塞，造成神經節細胞缺血性死亡及視神經萎縮。在OCT上的表現與ON相比，黃斑部GCL及視盤周圍RNFL變薄的程度重、發展快，而且呈不可逆性。研究表明，NAION患者出現視力下降同時出現視神經水腫，很快轉變為視神經萎縮。80%的患者發病后2個月視盤周圍RNFL變薄，6個月后RNFL厚度穩定，不再丟失[31, 32]，而ON發病6個月后，RNFL厚度仍持續變薄[33]。在損傷部位上與視野損傷有高度一致性，視盤周圍RNFL、黃斑厚度及GCC厚度與相應部位視野損傷有高度相關性，其中黃斑厚度與視野損傷相關性最大[14, 34, 35]。另外與陳舊性視網膜動脈阻塞相比，NAION的黃斑厚度變薄的程度要輕[36]。這些損傷特點，給NAION的診斷及鑒別診斷提供了線索。
2.3 遺傳性視神經病變視神經及視網膜損傷
LHON和DOA等遺傳性視神經病變, 均是由于線粒體呼吸鏈功能障礙造成能量缺乏，導致神經節細胞及其軸索的損傷。由于PMB的神經纖維直徑較細、主要傳遞黃斑部的視覺信息，耗能高，所以最先受累[20]。目前這方面的研究多為觀察視盤周圍RNFL的厚度。3種眼病均首先累及視盤顳側及下方的RNFL，這與LHON患者尸體解剖觀察到的視盤顳下方RNFL最薄結果一致[37, 38]。LHON患者早期出現視盤周圍RNFL增厚，晚期上、下方及鼻側相繼變薄，最后僅留鼻上方未受損[38], 這也與我們課題組前期的研究結果一致[39]。另外我們最近研究發現，LHON患者黃斑部3 mm半徑內環的上、鼻、顳及下方四個象限，與6 mm直徑外環鼻側視網膜容積變薄[40]。這些研究報道證實了，遺傳性視神經病變首先累及PMB的結論。與LHON患者相比，DOA患者的視盤周圍RNFL呈漸進性的變薄，范圍大、變薄程度重，有全身癥狀的DOA患者變薄程度更重[41-43]。這給臨床診斷提供線索，但是目前關于這類疾病黃斑部RNFL及GCC等亞層視網膜變化的研究還未見報道。
2.4 其它視神經病變視神經及視網膜損傷
放射性視神經病變(RION)發病率雖然較低，但可造成視力嚴重下降[44, 45]。其發病機制存在較多爭議，多數認為放射線首先造成神經膠質細胞和血管內皮細胞的損傷。但具體發病機制還不清楚，也無明確有效的治療方法。臨床上主要表現視神經萎縮，少數直接損傷視盤的患者表現視盤水腫[46]。它在RNFL、GCC等視網膜形態學上的特征性變化，以及其與視功能損傷的相關性的研究較少。另外對于TON，機械損傷和血循環的障礙，是造成視神經纖維丟失及神經節細胞減少的主要原因[47-49]。但目前的研究仍局限在視盤周圍RNFL及黃斑容積的觀察。對TON的GCC變化，還處在研究動物模型階段。臨床上觀察外傷后2周內視盤周圍RNFL略有增厚，4周后開始迅速變薄，12周時減少58%~59%[50, 51]。動物實驗研究結果表明視神經損傷后21 d時，神經節細胞丟失約60%~80%，而且神經節細胞的丟失出現在神經纖維丟失之前[52, 53]。
3 存在的問題與展望
OCT對不同神經眼科疾病視盤周圍RNFL、黃斑容積、GCC等視網膜亞層損傷特點的觀察，給神經眼科疾病的診斷、鑒別診斷及臨床上治療方案的制定提供了有利的幫助。但是研究多局限于ON、NAION及遺傳性視神經病變，對RON、TON及乙胺丁醇中毒性視神經病變等其它神經眼科疾病研究較少。另外由于人種的不同視神經疾病臨床特點也不同，正常參數也存在差異[16, 54]。而目前上述研究結果均以美國或歐洲人群為觀察對象，中國人群在這方面有何特點，還有待于進一步研究。另外國內臨床上使用的OCT，其測量軟件中正常參考值也是基于美國及歐洲人群，用于中國人群會出現誤差，這些都有待于研究、更正。