癲癇是最常見的神經系統疾病之一，已被世界衛生組織列為重點防治的五大神經精神疾病之一。據統計，全球約有7 000萬人患有癲癇，我國大約有1 000萬癲癇患者，其中近一半是女性患者。無論在哪個國家，女性癲癇患者都是一個特殊的社會群體，尤其是妊娠期、哺乳期癲癇女性的抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）使用可能直接影響到后代健康，因此，生育期癲癇女性的ASMs選擇需要格外重視。

臨床資料　患者　女，30歲，因“發作性意識障礙伴四肢抽搐10年，加重6天”于2021年10月9日就診于山西醫科大學第一醫院神經內科。患者于20歲時出現第一次發作性意識障礙伴四肢抽搐、雙眼上翻、口吐白沫，持續2～3 min，未治療。21歲時再次出現上述發作，發作頻率約1次/月，常在經期前后睡眠中發作，后就診于當地醫院診斷為“癲癇”，給予口服左乙拉西坦片0.75 g每晚一次，發作次數減少，發作形式改變為：發作前自覺視物發亮伴頭暈，隨后出現頭、眼向左偏，不伴意識障礙與四肢抽搐，每次持續時間10～20 s，經期前發作頻繁，清醒與睡眠期均有發作。2021年9月底有受涼、勞累史，2021年10月初因與丈夫吵架致心情不佳，出現發作次數增多，10～20次/日，全天均有發作，為進一步診治入住我科。

否認熱性驚厥史、顱腦外傷史與顱內感染史。發病后曾口服ASMs：丙戊酸鈉、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英鈉等均出現過敏。其姑姑有癲癇病史。

入院查體未見明顯異常，為早孕（孕12周）狀態。入院后行血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、電解質、凝血、風濕、傳染病系列等各項檢查及腦脊液常規、生化、自身免疫性腦炎抗體等檢查均未發現明顯異常。2021年10月12日行腦電圖示：清醒期雙側廣泛低至中幅的棘波散發，F8、T4著（圖1）。記錄到8次局灶性發作：睜眼后頭眼向左偏斜，意識清楚，呼之可應，8 s后眨眼，48 s后閉眼，發作結束，發作期同步腦電圖見電壓抑制，4 s后出現全導18Hz的快活動，26 s后快活動波幅漸高、頻率漸慢，22 s后以P4、O2為主的慢波結束，偶可擴散至T6、Fp2。2021年10月21日行胎兒頸項透明層厚度（Nuchal translucency，NT）超聲示：宮內妊娠，單胎存活，胎兒頸項透明層厚度2.9 mm，估計孕齡約為13w2d。2022年6月20日行顱腦磁共振（平掃+DWI）未見異常。

圖1 發作間期腦電圖（2021年10月12日）

清醒期雙側廣泛低至中幅正相、負相、負正或正負雙相的棘波散發，F8、T4著

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

住院治療情況：患者在孕12周出現頻繁發作，將左乙拉西坦由0.5 g/次，每日三次，增加至1 g/次，每日三次仍不能控制發作，有時繼發全面強直陣攣發作，因為對多種ASMs過敏，遂給予添加拉考沙胺治療，10月13日至10月15日拉考沙胺藥物劑量由50 mg/次，每日兩次，逐漸增加為100 mg/次，每日三次，10月16日晚患者癲癇發作得到控制，藥物添加過程見表1。

表1 抗癲癇發作藥物添加治療表

表選項

下載CSV

出院后繼續口服拉考沙胺100 mg/次，每日三次，聯合左乙拉西坦1.5 g/次，每日兩次治療，2022年4月25日剖腹產下一胎健康男嬰，體重3 490 g，1 min Apgar評分10分，5 min Apgar評分10分，出生無缺氧，生后3、6和12個月時達到正常發育里程碑，未發現認知改變或發育遲緩。

討論　拉考沙胺屬于第三代ASMs，是一種新型的鈉離子通道阻滯劑，主要通過選擇性增強電壓門控鈉通道的緩慢失活終止神經元反復放電^[1，2]。2018年拉考沙胺在歐盟和美國獲批用于成人、青少年和4歲以上癲癇患者局灶性發作的單藥治療和輔助治療^[3]。有三項研究證實拉考沙胺對于難治性癲癇也有明確的療效^[4-6]，并且使用拉考沙胺的時間越長，對癲癇發作的控制可能越好^[7]。拉考沙胺也可以減少患者負面情緒^[8]，對認知功能和生活質量沒有顯著影響^[9]。

近年來拉考沙胺在我國的使用也逐漸增多，但關于拉考沙胺在妊娠期使用的報道較少。

2017年，Lattanzi S等^[10]報道了在妊娠期間應用拉考沙胺的3例患者：病例1，女性，25歲，有頭顱外傷史，發作形式為局灶性發作，曾服用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪和托吡酯療效均差，初診時服用丙戊酸鈉1 500 mg/ d 和左乙拉西坦2 000 mg/d，懷孕前將丙戊酸鈉逐漸減量并替換為拉考沙胺200 mg/次，每日兩次，孕期無不良反應，無癲癇發作，超聲檢查未發現任何異常。孕39周順產一胎健康男嬰，體重3 450 g，身長49 cm，頭圍35 cm，產后1、5 min Apgar評分分別為9、10分，嬰兒出生后母乳喂養至7個月，出生后24個月未見生長發育遲緩。病例2，女性，34歲，左側額葉動靜脈畸形，發作形式為局灶性發作，很少繼發全面性發作，曾服用卡馬西平、奧卡西平和托吡酯療效差，孕前調整為拉考沙胺300 mg/d單藥治療，發作頻率為每月2～3次。懷孕后無不良反應，發作頻率為每月1～4次。孕40周順產一胎健康女嬰，體重2 950 g，身長46 cm，頭圍34 cm，產后1、5 min Apgar評分分別為9、10分，出生后奶粉混合母乳喂養至8個月，生后6、12和18個月時達到正常發育里程碑。病例3，女性，22歲，病因未知，發作形式為局灶性發作，備孕時口服拉考沙胺400 mg/d，聯合苯巴比妥，無癲癇發作，后苯巴比妥逐漸減停，孕期服用拉考沙胺400 mg/d，無癲癇發作，孕39周順產一胎健康女嬰，體重3 650 g，身長51 cm，頭圍34 cm，產后第1、5 min Apgar評分均為10分，母親母乳喂養嬰兒至9個月，出生后36個月未發現認知改變或發育遲緩。

2019年Liu等^[11]報道了1例患者，女性，30歲，有局灶性感覺性發作和局灶性運動性發作兩種發作形式，每日均發作數次，先后服用丙戊酸鈉、卡馬西平、氯硝西泮及中藥，效果不佳。2018年備孕前替換丙戊酸鈉及卡馬西平為左乙拉西坦1 g/d和拉莫三嗪200 mg/d，發作頻率仍為每日數次，患者妊娠32周時發作頻率較前明顯增加，每次發作間隔十余分鐘，添加拉考沙胺200 mg/d后發作頻率降低，第二周后未再出現發作，孕38周剖腹產一胎健康男嬰，體重2 850 g，無缺氧史，未見生長發育異常。我們報道的病例與此相似，同樣為拉考沙胺添加治療后成功控制孕期頻繁發作。

2022年Kitamura等^[12]報道了1例患者，女性，33歲，發作形式為局灶性發作，曾口服卡馬西平、拉莫三嗪副作用較明顯，左乙拉西坦療效不佳，孕前一直口服拉考沙胺400 mg/d，孕5～7周聯合吡侖帕奈2 mg/d控制發作，孕7周2天時發現懷孕停止口服吡侖帕奈，孕期仍有輕度發作，未再添加藥物治療，超聲檢查未見異常，孕37周2天剖腹產一胎健康男嬰，體重3 025 g，1、5 min Apgar評分分別為8、9分，未母乳喂養，1月齡時檢查未見生長發育異常。

2023年一項觀察性研究對55例前瞻性和10例回顧性妊娠期暴露于拉考沙胺的妊娠結局進行分析^[13]，55例前瞻性妊娠中拉考沙胺治療劑量中位數為300 mg/d，其中6例孕期接受單藥治療，33例接受兩種藥物治療，16例接受三種及三種以上藥物聯合治療（包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平、吡侖帕奈、托吡酯等），其中52例在懷孕前開始使用拉考沙胺。55例妊娠結局為3例自然流產，1例死胎（18 -三體綜合征），8例選擇性終止妊娠，43例活產，其自然流產率在正常范圍內，與其他胚胎毒性研究結果相當。55例中有2例妊娠合并了出生缺陷：其中1例整個孕期暴露于拉考沙胺和拉莫三嗪的新生兒發現有輕度主動脈縮窄和卵圓孔未閉，另1例孕早期暴露于丙戊酸鈉，孕中期暴露于拉考沙胺的患者于孕21周因胎兒多發畸形終止妊娠。36例拉考沙胺暴露至分娩的新生兒中2例新生兒第3天開始出現心跳過緩，2天內消退，1例出現可能與早產有關的心動過緩，1例新生兒發生了不明原因的心律失常。10例回顧性妊娠期暴露于拉考沙胺的病例中1例因先天性動靜脈肝畸形、胎兒水腫于出生后1天行肝部分切除術后死亡，1例患兒出現輕度腎積水、隱睪，其母親使用拉考沙胺、氯巴占、奧卡西平、左乙拉西坦聯合治療。1例服用拉考沙胺和左乙拉西坦的母親連續2次妊娠，其中1例新生兒在第4天出現Ⅱ型房間隔缺損和高鈣血癥伴神經過敏，另1例新生兒在第3～5天出現心動過緩。由于拉考沙胺的胎盤轉運率很高，而且據報道新生兒與母體藥物濃度水平處于同一范圍^[10]，新生兒較低的腎臟率消除可能是出生后不久觀察到心動過緩的原因。該研究得出結論目前尚無跡象表明拉考沙胺具有明顯的胚胎毒性或致畸作用，需要更多數據來支持這些發現，并檢查分娩前的拉考沙胺暴露與新生兒心動過緩之間的潛在聯系。

在此我們所報道的這例妊娠期使用拉考沙胺添加治療的癲癇患者成功控制了孕期頻繁癲癇發作并生產一健康男嬰，隨訪未發現先天畸形，心動過緩、發育不良等，為正在考慮給患有活動性癲癇且有計劃妊娠的女性使用抗癲癇發作藥物的臨床醫生提供參考意見，將拉考沙胺作為添加或替代藥物，特別是當推薦的拉莫三嗪、左乙拉西坦與奧卡西平療效不佳或有過敏反應時。

為了確認拉考沙胺的安全性，并評估其對子代的長期影響，如以往對左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平等ASMs已有妊娠登記研究其對后代發育的安全性^[14-17]，今后仍應進行多中心孕婦應用拉考沙胺登記研究，積累大量拉考沙胺治療妊娠癲癇的病例，得出可靠結論指導妊娠期癲癇女性臨床用藥。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。

癲癇是最常見的神經系統疾病之一，已被世界衛生組織列為重點防治的五大神經精神疾病之一。據統計，全球約有7 000萬人患有癲癇，我國大約有1 000萬癲癇患者，其中近一半是女性患者。無論在哪個國家，女性癲癇患者都是一個特殊的社會群體，尤其是妊娠期、哺乳期癲癇女性的抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）使用可能直接影響到后代健康，因此，生育期癲癇女性的ASMs選擇需要格外重視。

臨床資料　患者　女，30歲，因“發作性意識障礙伴四肢抽搐10年，加重6天”于2021年10月9日就診于山西醫科大學第一醫院神經內科。患者于20歲時出現第一次發作性意識障礙伴四肢抽搐、雙眼上翻、口吐白沫，持續2～3 min，未治療。21歲時再次出現上述發作，發作頻率約1次/月，常在經期前后睡眠中發作，后就診于當地醫院診斷為“癲癇”，給予口服左乙拉西坦片0.75 g每晚一次，發作次數減少，發作形式改變為：發作前自覺視物發亮伴頭暈，隨后出現頭、眼向左偏，不伴意識障礙與四肢抽搐，每次持續時間10～20 s，經期前發作頻繁，清醒與睡眠期均有發作。2021年9月底有受涼、勞累史，2021年10月初因與丈夫吵架致心情不佳，出現發作次數增多，10～20次/日，全天均有發作，為進一步診治入住我科。

否認熱性驚厥史、顱腦外傷史與顱內感染史。發病后曾口服ASMs：丙戊酸鈉、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英鈉等均出現過敏。其姑姑有癲癇病史。

入院查體未見明顯異常，為早孕（孕12周）狀態。入院后行血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、電解質、凝血、風濕、傳染病系列等各項檢查及腦脊液常規、生化、自身免疫性腦炎抗體等檢查均未發現明顯異常。2021年10月12日行腦電圖示：清醒期雙側廣泛低至中幅的棘波散發，F8、T4著（圖1）。記錄到8次局灶性發作：睜眼后頭眼向左偏斜，意識清楚，呼之可應，8 s后眨眼，48 s后閉眼，發作結束，發作期同步腦電圖見電壓抑制，4 s后出現全導18Hz的快活動，26 s后快活動波幅漸高、頻率漸慢，22 s后以P4、O2為主的慢波結束，偶可擴散至T6、Fp2。2021年10月21日行胎兒頸項透明層厚度（Nuchal translucency，NT）超聲示：宮內妊娠，單胎存活，胎兒頸項透明層厚度2.9 mm，估計孕齡約為13w2d。2022年6月20日行顱腦磁共振（平掃+DWI）未見異常。

圖1 發作間期腦電圖（2021年10月12日）

清醒期雙側廣泛低至中幅正相、負相、負正或正負雙相的棘波散發，F8、T4著

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

住院治療情況：患者在孕12周出現頻繁發作，將左乙拉西坦由0.5 g/次，每日三次，增加至1 g/次，每日三次仍不能控制發作，有時繼發全面強直陣攣發作，因為對多種ASMs過敏，遂給予添加拉考沙胺治療，10月13日至10月15日拉考沙胺藥物劑量由50 mg/次，每日兩次，逐漸增加為100 mg/次，每日三次，10月16日晚患者癲癇發作得到控制，藥物添加過程見表1。

表1 抗癲癇發作藥物添加治療表

表選項

下載CSV

出院后繼續口服拉考沙胺100 mg/次，每日三次，聯合左乙拉西坦1.5 g/次，每日兩次治療，2022年4月25日剖腹產下一胎健康男嬰，體重3 490 g，1 min Apgar評分10分，5 min Apgar評分10分，出生無缺氧，生后3、6和12個月時達到正常發育里程碑，未發現認知改變或發育遲緩。

討論　拉考沙胺屬于第三代ASMs，是一種新型的鈉離子通道阻滯劑，主要通過選擇性增強電壓門控鈉通道的緩慢失活終止神經元反復放電^[1，2]。2018年拉考沙胺在歐盟和美國獲批用于成人、青少年和4歲以上癲癇患者局灶性發作的單藥治療和輔助治療^[3]。有三項研究證實拉考沙胺對于難治性癲癇也有明確的療效^[4-6]，并且使用拉考沙胺的時間越長，對癲癇發作的控制可能越好^[7]。拉考沙胺也可以減少患者負面情緒^[8]，對認知功能和生活質量沒有顯著影響^[9]。

近年來拉考沙胺在我國的使用也逐漸增多，但關于拉考沙胺在妊娠期使用的報道較少。

2017年，Lattanzi S等^[10]報道了在妊娠期間應用拉考沙胺的3例患者：病例1，女性，25歲，有頭顱外傷史，發作形式為局灶性發作，曾服用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪和托吡酯療效均差，初診時服用丙戊酸鈉1 500 mg/ d 和左乙拉西坦2 000 mg/d，懷孕前將丙戊酸鈉逐漸減量并替換為拉考沙胺200 mg/次，每日兩次，孕期無不良反應，無癲癇發作，超聲檢查未發現任何異常。孕39周順產一胎健康男嬰，體重3 450 g，身長49 cm，頭圍35 cm，產后1、5 min Apgar評分分別為9、10分，嬰兒出生后母乳喂養至7個月，出生后24個月未見生長發育遲緩。病例2，女性，34歲，左側額葉動靜脈畸形，發作形式為局灶性發作，很少繼發全面性發作，曾服用卡馬西平、奧卡西平和托吡酯療效差，孕前調整為拉考沙胺300 mg/d單藥治療，發作頻率為每月2～3次。懷孕后無不良反應，發作頻率為每月1～4次。孕40周順產一胎健康女嬰，體重2 950 g，身長46 cm，頭圍34 cm，產后1、5 min Apgar評分分別為9、10分，出生后奶粉混合母乳喂養至8個月，生后6、12和18個月時達到正常發育里程碑。病例3，女性，22歲，病因未知，發作形式為局灶性發作，備孕時口服拉考沙胺400 mg/d，聯合苯巴比妥，無癲癇發作，后苯巴比妥逐漸減停，孕期服用拉考沙胺400 mg/d，無癲癇發作，孕39周順產一胎健康女嬰，體重3 650 g，身長51 cm，頭圍34 cm，產后第1、5 min Apgar評分均為10分，母親母乳喂養嬰兒至9個月，出生后36個月未發現認知改變或發育遲緩。

2019年Liu等^[11]報道了1例患者，女性，30歲，有局灶性感覺性發作和局灶性運動性發作兩種發作形式，每日均發作數次，先后服用丙戊酸鈉、卡馬西平、氯硝西泮及中藥，效果不佳。2018年備孕前替換丙戊酸鈉及卡馬西平為左乙拉西坦1 g/d和拉莫三嗪200 mg/d，發作頻率仍為每日數次，患者妊娠32周時發作頻率較前明顯增加，每次發作間隔十余分鐘，添加拉考沙胺200 mg/d后發作頻率降低，第二周后未再出現發作，孕38周剖腹產一胎健康男嬰，體重2 850 g，無缺氧史，未見生長發育異常。我們報道的病例與此相似，同樣為拉考沙胺添加治療后成功控制孕期頻繁發作。

2022年Kitamura等^[12]報道了1例患者，女性，33歲，發作形式為局灶性發作，曾口服卡馬西平、拉莫三嗪副作用較明顯，左乙拉西坦療效不佳，孕前一直口服拉考沙胺400 mg/d，孕5～7周聯合吡侖帕奈2 mg/d控制發作，孕7周2天時發現懷孕停止口服吡侖帕奈，孕期仍有輕度發作，未再添加藥物治療，超聲檢查未見異常，孕37周2天剖腹產一胎健康男嬰，體重3 025 g，1、5 min Apgar評分分別為8、9分，未母乳喂養，1月齡時檢查未見生長發育異常。

2023年一項觀察性研究對55例前瞻性和10例回顧性妊娠期暴露于拉考沙胺的妊娠結局進行分析^[13]，55例前瞻性妊娠中拉考沙胺治療劑量中位數為300 mg/d，其中6例孕期接受單藥治療，33例接受兩種藥物治療，16例接受三種及三種以上藥物聯合治療（包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平、吡侖帕奈、托吡酯等），其中52例在懷孕前開始使用拉考沙胺。55例妊娠結局為3例自然流產，1例死胎（18 -三體綜合征），8例選擇性終止妊娠，43例活產，其自然流產率在正常范圍內，與其他胚胎毒性研究結果相當。55例中有2例妊娠合并了出生缺陷：其中1例整個孕期暴露于拉考沙胺和拉莫三嗪的新生兒發現有輕度主動脈縮窄和卵圓孔未閉，另1例孕早期暴露于丙戊酸鈉，孕中期暴露于拉考沙胺的患者于孕21周因胎兒多發畸形終止妊娠。36例拉考沙胺暴露至分娩的新生兒中2例新生兒第3天開始出現心跳過緩，2天內消退，1例出現可能與早產有關的心動過緩，1例新生兒發生了不明原因的心律失常。10例回顧性妊娠期暴露于拉考沙胺的病例中1例因先天性動靜脈肝畸形、胎兒水腫于出生后1天行肝部分切除術后死亡，1例患兒出現輕度腎積水、隱睪，其母親使用拉考沙胺、氯巴占、奧卡西平、左乙拉西坦聯合治療。1例服用拉考沙胺和左乙拉西坦的母親連續2次妊娠，其中1例新生兒在第4天出現Ⅱ型房間隔缺損和高鈣血癥伴神經過敏，另1例新生兒在第3～5天出現心動過緩。由于拉考沙胺的胎盤轉運率很高，而且據報道新生兒與母體藥物濃度水平處于同一范圍^[10]，新生兒較低的腎臟率消除可能是出生后不久觀察到心動過緩的原因。該研究得出結論目前尚無跡象表明拉考沙胺具有明顯的胚胎毒性或致畸作用，需要更多數據來支持這些發現，并檢查分娩前的拉考沙胺暴露與新生兒心動過緩之間的潛在聯系。

在此我們所報道的這例妊娠期使用拉考沙胺添加治療的癲癇患者成功控制了孕期頻繁癲癇發作并生產一健康男嬰，隨訪未發現先天畸形，心動過緩、發育不良等，為正在考慮給患有活動性癲癇且有計劃妊娠的女性使用抗癲癇發作藥物的臨床醫生提供參考意見，將拉考沙胺作為添加或替代藥物，特別是當推薦的拉莫三嗪、左乙拉西坦與奧卡西平療效不佳或有過敏反應時。

為了確認拉考沙胺的安全性，并評估其對子代的長期影響，如以往對左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平等ASMs已有妊娠登記研究其對后代發育的安全性^[14-17]，今后仍應進行多中心孕婦應用拉考沙胺登記研究，積累大量拉考沙胺治療妊娠癲癇的病例，得出可靠結論指導妊娠期癲癇女性臨床用藥。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。