丙戊酸可通過多種機制降低癲癇發作頻率，臨床常規廣泛應用于各種癲癇和癲癇綜合征的單藥和添加治療。此外，丙戊酸對于癲癇共患病如偏頭痛、精神疾病等也具有顯著療效，在終止癲癇持續狀態中也可發揮作用，是臨床中常用的廣譜類抗癲癇發作藥物。但丙戊酸具有致畸、不孕、月經紊亂等副作用，同時，聯合用藥時要充分考慮藥物間的相互作用，因此，在臨床應用中需要嚴格把握其使用指征及用量用法。本文就丙戊酸在不同癲癇發作類型和癲癇綜合征、癲癇共患病、顱腦外科術后、癲癇持續狀態及特殊人群中的使用，以及丙戊酸與其他藥物的聯合用藥進行綜述，為丙戊酸的合理用藥及癲癇患者的個體化藥物治療選擇提供了依據。
引用本文： 張恩慧, 張鶴聲, 陳雨婕, 歐朱凈, 周東, 吳欣桐. 廣譜藥物的“廣譜”作用：論丙戊酸在癲癇及共患病中的應用. 癲癇雜志, 2023, 9(5): 393-399. doi: 10.7507/2096-0247.202306009 復制
癲癇（epilepsy）是一組由于腦部神經元異常過度放電引起的反復性、發作性和短暫性的慢性腦部疾病，病因基礎不同，臨床表現各異。全球約有五千萬癲癇患者，我國癲癇的患病率為4‰～7‰[1]，患病人口超過一千萬。癲癇的診治不僅僅涉及醫療領域，也是重要的公共衛生和社會問題。盡管近年來在癲癇的診斷技術和治療選擇方面取得了進步，但在目前臨床診治中仍然存在一些挑戰，比如因誤診而延誤治療、發作形式多樣增加了診斷的難度以及因罹患癲癇給患者帶來巨大的社會心理負擔等[2]。癲癇的第一大問題不是癲癇發作本身導致的腦損傷，也不是抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）導致的腦損傷，而是癲癇反復發作導致的意外傷害[3]。如果沒有早診早治，反復或者長時間的癲癇發作會導致許多不可預見性的意外事件、腦組織損傷，甚至其他方面的健康損害。正確選擇、合理服用ASMs以后，可以控制癲癇發作，大幅度降低意外傷害的概率，有望使患者回歸正常生活，故而在癲癇患者的管理中，控制發作是重中之重。數據顯示，在我國癲癇患者中，有40.6%未治療，35.4%的患者治療不正規[4]。臨床研究表明，新診斷的癲癇患者，如果接受規范、合理的ASMs治療，70%～80%患者的發作可以得到有效控制。
目前癲癇治療主要是以控制癲癇發作為首要目標。雖然癲癇的治療方法有多個種類，但是ASMs的使用仍然是最重要、最基本的手段，也是大部分癲癇患者的首選治療方式。根據發作類型和綜合征分類選擇ASMs是治療癲癇的基本原則，同時還需要根據共患病、共用藥、藥物不良反應、患者的年齡、性別及患者或監護人的意愿等進行個體化選擇。
在我國癲癇患者的診療仍面臨許多問題，如治療缺口大、城鄉和地區間癲癇診治技術不均衡、患者依從性差、癲癇專科醫師不足等。并且，癲癇患者耐藥性、共患病以及藥物不良反應等，都會進一步加大患者管理的難度。丙戊酸（Valproate，VPA）作為一種廣譜ASMs，適用于各種癲癇發作類型，具神經保護和情緒穩定的作用，同時藥物可及性高，患者經濟負擔低。VPA的臨床推廣有助于改善中國癲癇診療的困境。
1 丙戊酸的簡要介紹
VPA于1882年作為有機溶劑被首次合成，此后于1962年以溶劑的角色用于測試其他化合物的抗驚厥作用，隨后研究人員在實驗中觀察到所有被測試的化合物均具有抗發作活性。這一現象引起了研究者們對VPA的關注，后于1964年證實VPA具有控制癲癇發作的療效。作為全球范圍內應用最為廣泛的廣譜ASMs之一，VPA對于失神發作、肌陣攣發作、全面性強直—陣攣發作以及局灶性發作等均具有顯著療效。一系列VPA相關的單藥治療試驗的結果扭轉了ASMs起始多藥聯合的局面，引領了ASMs單藥治療的認知，在癲癇發作的治療中具有里程碑式的意義[5]。
VPA可增加γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）合成、抑制GABA降解；減少興奮性氨基酸β-羥基丁酸的釋放；抑制興奮性遞質N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）的作用；阻斷電壓門控的鈉離子通道；阻斷鈣離子通道等，在多個環節減少癲癇發作。此外，近年來的研究表明，VPA在抗腫瘤、抗炎癥、心臟保護以及神經保護等多個方面具有潛在的作用。
藥代動力學特征是決定血液中和腦組織中藥物濃度的關鍵環節。VPA的生物利用度完全、穩定，可達70～100%；蛋白結合率為90～95%；半衰期8～15 h；血漿達峰濃度時間1～4 h；對肝藥酶有抑制作用[6]。
臨床常用的VPA制劑主要有片劑（普通片劑和緩釋片劑）、口服溶液以及注射劑等。對于VPA片劑，推薦成人的起始劑量為5～10 mg/（kg·d），逐漸增加至維持劑量600～1 200 mg/d，最大劑量1 800 mg/d，分2～3次口服。VPA口服溶液與片劑的換算為1 mL=40 mg，不能配合服用片劑的患者可選擇口服溶液。用藥過程中需監測血藥濃度，VPA的有效血藥濃度參考值為50～100 mg/L。
VPA常見的不良反應有震顫、惡心、嘔吐、體重增加、血小板減少。靜脈注射幾分鐘后可能發生錐體外系障礙、昏迷、嗜睡、抽搐、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、頭暈。嚴重不良反應有肝功能衰竭，出血和其他造血系統疾病；出生缺陷、智商降低、胰腺炎、高氨血癥性腦病、體溫過低、嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀/多器官超敏反應的藥物反應[7]。在明確的禁忌癥中，VPA不應用于患有肝病或肝功能不全的患者，禁止用于線粒體疾病的患者、已知對丙戊酸鈉過敏的患者以及已知尿素循環異常的患者。
2 不同發作類型中丙戊酸的使用推薦
前期研究顯示，新診斷癲癇患者中約有60%可通過單藥治療控制癲癇發作[8]，單藥治療的藥物選擇對癲癇發作的控制有重要作用。
2.1 全面性強直-陣攣發作
全面性強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizure，GTCS）以意識喪失、雙側對稱強直，繼而緊跟陣攣動作，并通常伴有自主神經受累表現為主要臨床特征。推薦VPA作為新診斷的全面性強直-陣攣發作患者的一線藥物。若VPA不適用，則推薦使用拉莫三嗪或左乙拉西坦[9]。
2.2 強直發作
強直發作（Tonic seizure）表現為身體中軸、雙側肢體近端或全身肌肉持續性的收縮、肌肉僵直。推薦VPA作為強直發作患者的一線藥物。如果VPA無效或不能耐受，推薦拉莫三嗪或盧非酰胺作為添加藥物。若添加藥物仍然無效或不能耐受，可考慮使用托吡酯[9]。
2.3 肌陣攣發作
肌陣攣發作（Myoclonic seizure）表現為不自主、快速短暫、電擊樣肌肉抽動。VPA是新診斷肌陣攣發作患者的一線藥物。若VPA不適用或不耐受，可考慮使用左乙拉西坦或托吡酯。
2.4 失張力發作
失張力發作（Atonic seizure）表現為頭部、軀干或肢體肌肉張力突然喪失或減低。推薦VPA作為失張力發作患者的一線藥物。若VPA無效或不能耐受，推薦拉莫三嗪或盧非酰胺作為添加藥物。
2.5 失神發作
典型失神發作（Typical absence）表現為動作突然中止或明顯變慢，意識障礙，不伴或伴輕微的運動癥狀，突發突止。推薦乙琥胺或VPA作為一線藥物，若出現全面性強直-陣攣發作的風險高，如無禁忌癥，應優先考慮VPA。當乙琥胺和VPA不適用、無效或不能耐受時，可考慮拉莫三嗪。
2.6 局灶性發作
局灶性發作（Focal seizures）的發作期腦電圖為局灶起始、有演變特征的癇性活動，具體表現形式可因放電的起始部位、擴散速度和范圍等因素的不同而各異。對于新診斷局灶性發作的患者，推薦卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦作為一線用藥。若上述藥物不合適或不耐受，可考慮VPA、吡侖帕奈和拉考沙胺作為添加藥物[10]。
部分由腦結構異常所致的局灶性發作往往屬于藥物難治性癲癇，即應用正確選擇且能耐受的兩種ASMs（單藥或聯合用藥），仍未能達到持續無發作。研究顯示，對于未經治療新診斷的癲癇患者使用第一種單藥治療后有47%能達到無發作，使用第二種藥物可有13%達到無發作。因此，對于藥物難治性癲癇，添加藥物的選擇非常關鍵。VPA作為多重機制的藥物，在局灶性發作的應用中日益廣泛，推薦作為新診斷局灶性發作患者的添加藥物。
3 不同癲癇綜合征中丙戊酸的使用推薦
3.1 兒童失神癲癇
兒童失神癲癇（Children absence epilepsy，CAE）是兒童期常見的特發性全面性癲癇。推薦使用乙琥胺或VPA作為一線藥物。如果患者有發生全面性強直-陣攣發作的風險，應該首選VPA，除非存在不合適的因素，同時應當警惕VPA的致畸風險。若乙琥胺和VPA均不適合選用、無效或不能耐受，可以考慮選用拉莫三嗪。
3.2 青少年肌陣攣癲癇
青少年肌陣攣癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是青少年時期常見的全面性癲癇綜合征。對于新診斷的JME，除部分不適合的患者外，均考慮給予VPA作為首選治療，需警惕VPA的致畸性風險。如果VPA不適合或不耐受，可考慮拉莫三嗪、左乙拉西坦或托吡酯進行治療。
3.3 僅有全面性強直-陣攣發作的癲癇
僅有全面性強直-陣攣發作的癲癇屬于起病年齡可變的全面性癲癇綜合征，推薦應用VPA或者拉莫三嗪作為一線治療藥物。若患者存在可疑的肌陣攣發作，或者懷疑為JME，則首先推薦VPA，除非患者不適合應用VPA，應當警惕VPA的致畸性風險。
3.4 Lennox-Gastaut綜合征
Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一種臨床常見的年齡相關性癲癇性腦病，病因多種多樣，總體預后不良。對于考慮LGS診斷的患兒，推薦VPA、拉莫三嗪作為一線治療藥物。若一線藥物無效或不能耐受，可考慮應用托吡酯、盧非酰胺、氯巴占或大麻二酚作為添加治療。
3.5 Dravet綜合征
Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）屬于發育性癲癇性腦病，多數患兒對ASDs的療效欠佳，智力發育落后，整體預后不良。推薦VPA或氯巴占作為一線藥物，若治療無效或不能耐受，可考慮應用司替戊醇、托吡酯、唑尼沙胺、氯硝西泮、左乙拉西坦或大麻二酚作為添加治療。
3.6 癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續棘慢波和Landau-Kleffner綜合征
癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續棘慢波（Continuous spike and wave during slow wave sleep，CSWS）和Landau-Kleffner綜合征屬于癲癇性腦病，患兒一般有認知和行為障礙。推薦首選VPA作為一線藥物，若無效，可予以左乙拉西坦、氯硝西泮或類固醇治療。
3.7 肌陣攣-失張力癲癇
肌陣攣-失張力癲癇（Epilepsy with myoclonic atonic seizures，EMAtS）又稱Doose綜合征，最新分類歸為發育性癲癇性腦病，發作不能及時控制者，可伴隨智力發育落后。推薦VPA作為一線藥物，若無效或不耐受，可予以托吡酯或氯硝西泮治療。上述藥物無效時，可添加左乙拉西坦、拉莫三嗪。另外，在患兒可耐受的情況下，推薦早期應用生酮飲食治療。
4 癲癇共患病中丙戊酸的使用推薦
癲癇共患病的疾病負擔很高。流行病學研究數據顯示，在癲癇患者中如偏頭痛、癡呆、抑郁障礙、焦慮障礙、心臟疾病、消化性潰瘍及關節炎等疾病發病率是普通人群的8倍。活動性癲癇的成年患者中約50%至少患有一種共患病，而在兒童患者中這個比例超過了70%[11]。共患病直接影響著癲癇患者的預后和生活質量，它的存在會使癲癇的治療更加復雜化，使得患者常常需要額外的治療和支持，也相應增加了患者的經濟負擔。對于臨床醫師而言，及時診斷癲癇共患病和優化藥物治療方案非常重要。
4.1 癲癇共患偏頭痛
癲癇共患偏頭痛在成人患者中的比例為9.3%～34.7%，在兒童患者中的患病率為14.7%，明顯高于一般兒童（2.7%～11%）。癲癇共患偏頭痛的急性期治療推薦以非甾體抗炎藥為主，并注意與ASMs之間的相互作用。癲癇患者合并偏頭痛持續狀態時，可選擇靜脈給予VPA。日劑量范圍300～1 200 mg，以15 mg/kg劑量緩慢靜推，然后以1 mg/（kg·h）的速度靜滴，若患者已口服VPA應酌情減量。預防性治療癲癇患者合并偏頭痛時，臨床常用VPA和托吡酯作為一線藥物，療效確切且具有良好的耐受性，建議優先選擇這兩種ASMs， VPA 推薦使用劑量為500～1800 mg/d，托吡酯推薦使用劑量為25～100 mg/d，臨床應用中可根據患者實際情況開展個性化治療[12，13]。
4.2 癲癇共患抑郁障礙
癲癇患者抑郁障礙的終身患病率高達30%，較普通人群高2倍左右，癲癇患者的自殺率也較普通人群高2～3倍[14]。癲癇共患抑郁不僅具有高自殺風險、影響癲癇預后，而且降低ASMs治療的依從性，需重視對癲癇患者抑郁情緒的篩查識別，積極治療干預，因此，對于此類患者，在服用ASMs的同時，還應積極采用抗抑郁藥物。在選擇ASMs時，推薦VPA、奧卡西平和拉莫三嗪，具有穩定情緒的作用，在不違背治療原則的前提下首選這三種藥物作為單藥或添加治療。對于有潛在加重抑郁風險的ASMs，如左乙拉西坦、苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺和吡侖帕奈應謹慎使用[15]。
4.3 癲癇共患焦慮障礙
成人癲癇患者伴焦慮的患病率為11%～39%，此類患者自殺率高、成為難治性癲癇風險更高、預后較差，對生活影響更大，需要積極關注。癲癇共患焦慮障礙的治療以積極控制癲癇發作治療為主，合理干預焦慮，提高患者生活質量、預防復發。推薦首選具有穩定情緒作用的ASMs，如VPA、卡馬西平、奧卡西平等，對于可能引發焦慮的ASMs藥物，如左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪，應謹慎使用，必要情況下及時調整[16]。
4.4 癲癇共患雙相情感障礙
癲癇患者中雙向情感障礙癥狀發生率顯著增高，可達12.2%。對于癲癇共患雙相情感障礙的患者，選擇ASMs時，不僅需要結合患者癲癇病因和發作類型，同時需要結合患者的精神行為異常特征，推薦選擇具有情感穩定作用的ASMs，如VPA、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪等[14]。
4.5 癲癇共患注意缺陷多動障礙
注意缺陷多動障礙（Attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD）是癲癇兒童最常見的共患病。癲癇患兒中ADHD共患率為13%～70%。癲癇和ADHD之間存在雙向關聯，癲癇兒童中ADHD發生率是正常兒童的2.5～5.5倍，而癲癇在ADHD兒童中發生率是非ADHD正常兒童的3.94倍[17，18]。
對于癲癇共患ADHD的患者，ASMs的選取仍應遵循癲癇藥物治療的一般原則，并關注ASMs對ADHD的作用。研究顯示，VPA可能改善癲癇共患ADHD患兒的情緒即ADHD癥狀，卡馬西平可以改善部分癲癇合并ADHD患者的注意力，拉莫三嗪具改善共患ADHD患者行為及認知功能的作用，拉考沙胺具有改善共患ADHD患者認知功能及情緒的作用，推薦以上四種ASMs作為首選[19]。
4.6 癲癇共患孤獨癥譜系障礙
癲癇共患孤獨癥譜系障礙的治療相對困難，首先需考慮ASMs對癲癇發作的控制療效，可依據癲癇發作類型和癲癇綜合征選擇藥物，此外兼顧情緒、行為和認知表現和藥物不良反應[20]。研究發現，VPA、卡馬西平和拉莫三嗪等ASMs在治療癲癇的同時可能改善共病患兒的孤獨癥相關癥狀。
5 顱腦外科術后丙戊酸的使用推薦
癲癇發作是顱腦疾病的常見癥狀，3%～50%的患者顱腦手術后可出現首次癲癇發作。顱腦外科圍手術期，特別是術后即刻或早期癲癇發作，可引起顱內出血、腦缺氧、腦水腫等早期危害，晚期癲癇發作可引起病恥感、認知功能損害等遠期損害，因此合理選擇ASMs對于患者的術后恢復非常重要。
顱腦外科術后對于ASMs的使用，首先需評估適應癥，然后選擇合適的ASMs。由于患者手術當日不能進食，所以應選擇ASMs的注射劑型。推薦選擇對意識影響較小、不良反應少、起效較快、不需要緩慢加量的ASMs，包括VPA、左乙拉西坦和拉考沙胺注射劑。對于術后需要接受化療的惡性腫瘤患者，避免選用有肝藥酶誘導作用的ASMs，推薦應用與化療藥有協同作用的VPA、左乙拉西坦和拉考沙胺。ASMs注射劑應用2～3d后改為口服劑型，原則上口服ASMs應與靜脈用ASMs注射劑相同[21]。
6 特殊人群中丙戊酸的使用推薦
6.1 兒童癲癇患者
兒童期生長發育快，在標準體重范圍內應按公斤體重計算每日給藥量。起始劑量：15 mg/（kg·d），逐漸增加至維持劑量：20～30 mg/（kg·d），對于無法配合服用片劑的患兒，可選用VPA的口服溶液，口服液與片劑的換算為1 mL=40 mg。用藥過程中需結合臨床療效和血藥濃度調整給藥劑量。對于年齡小于2歲或有遺傳代謝病的患兒，注意監測VPA的肝功能；對于患有線粒體病和有機酸血癥合并癲癇的患兒，VPA有肝損害的風險，盡量不選用；對于診斷為Alpers綜合征合并癲癇的患兒，VPA有引起肝衰竭的風險，應予以禁用。
6.2 女性癲癇患者
癲癇女性發生內分泌紊亂、多囊卵巢綜合征的概率增加，尤其在服用VPA時尤為明顯，進而可能導致體重增加、月經紊亂、不孕、性功能減退等問題。因此，針對有生育需求的女性，需謹慎權衡使用VPA的利弊。目前認為在滿足如下條件時無需停藥或替換VPA：① VPA僅作為臨時用藥，如自限性疾病、計劃近期行治愈性手術、作為姑息治療等；② 癲癇病情控制良好，VPA換藥或停藥會使患者面臨全面強直陣攣發作或癲癇持續狀態的中高風險。2016年華西醫院的一項病例系列分析數據顯示，在回顧分析281妊娠期癲癇患者后，發現有6例患者在妊娠期發生了癲癇持續狀態，其中4例患者懷孕前或懷孕期間曾停用或減量了VPA[22]；③ 難治性癲癇患者，VPA是唯一有效治療方法的情況；④ 合適替代藥物被禁用的情況。
6.2.1 女性兒童癲癇患者
總體而言，對于月經初潮之前的自限性癲癇綜合征，VPA可作為女性兒童的一線藥物，月經初潮后的患者，原則上不推薦VPA作為首選。但在某些情況下可以盡早啟用VPA，如CAE、伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇或嬰兒良性肌陣攣癲癇等。對于可能活躍至青春或成年期的兒童期起病癲癇綜合征，在定期評估VPA對患者的獲益和風險以及向患者父母/法定監護人充分告知后，可以繼續使用VPA或緩慢調整藥物方案，不應以發作或發作加劇為代價強行撤除任何有效的ASMs[23]。
6.2.2 育齡期女性癲癇患者
對于育齡期女性，VPA僅可用于未妊娠且嚴格避孕的癲癇患者。VPA應盡可能使用最低有效劑量，即600～800 mg/d以內。同時，使用VPA緩釋劑型以控制峰值濃度。
6.2.3 妊娠、產后和母乳喂養的女性癲癇患者
對于有妊娠計劃的女性，建議提前1年作出安排，且至少提前1個月進行VPA清除。在分娩過程中，必要時可考慮靜脈輸入VPA，減少癲癇發作風險。如果存在全面性強直—陣攣發作的風險，可考慮產后使用VPA。無再次妊娠計劃，且VPA是唯一有效治療方法時，可重新使用VPA。在母乳喂養過程中，VPA治療期間需權衡母乳喂養的獲益和嬰兒輕微不良影響的風險，同時監測嬰兒的不良反應，如困倦、進食困難、嘔吐和瘀斑等[19]。
6.3 老年癲癇患者
老年患者對VPA的清除能力下降，在使用VPA時，應盡可能緩慢加量、維持較低的有效治療劑量，加強必要的血藥濃度監測。對于合并其他慢性病的老年癲癇患者，需注意藥物間的相互作用。此外，長期使用有肝酶誘導作用的ASMs會導致骨密度降低和骨折風險增加，而VPA不屬于肝酶誘導劑，不會影響老年患者的骨密度。
使用鈉離子通道阻滯劑類ASMs的癲癇患者，與較高的心源性猝死風險相關。其中，卡馬西平和加巴噴丁導致心臟驟停的風險更為顯著[24]。在亞洲人群中，芳香族ASMs （卡馬西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪）常引起包括Steven-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等在內的致死性皮膚不良反應，而在非芳香族ASMs中如使用VPA的患者群體，沒有發現相關的嚴重皮膚不良反應[25，26]。
7 癲癇持續狀態中丙戊酸的使用推薦
癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE），即癲癇發作持續不緩解的一種臨床狀態，是嚴重的神經科急癥，需采取有效手段迅速終止臨床發作和腦電圖的癲癇樣放電。其中，全面性驚厥性癲癇持續狀態具有潛在致死性，有必要盡早識別和用藥。
在SE的治療中，初始苯二氮卓類藥物治療后失敗后，可選擇VPA注射液 15～45 mg/kg［<6 mg/ （kg·min）］靜脈推注，后續1～2 mg/（kg·h）靜脈泵注。使用VPA的過程中需注意肝功能損害、高氨血癥、血小板減少等不良反應，如果懷疑遺傳代謝病，則需慎用，必要時需監測血藥濃度[27]。
8 丙戊酸與其他藥物合并使用時的注意事項
VPA幾乎全部在肝臟中代謝，大部分（30%～50%）經葡萄糖醛酸化形成葡萄糖醛酸共軛物，另外一部分（40%）通過線粒體的β氧化作用代謝，一部分（20%）經過細胞色素P450介導的氧化作用代謝，其余經羥基化、脫氫等作用形成相應的代謝產物。VPA抑制CYP2C9、葡萄糖醛酸轉移酶和環氧化物水解酶，并且具有很高的蛋白結合力，因此，在與前述三種酶的底物或者自身蛋白結合力同樣很高的藥物合用時，需考慮藥物之間的相互作用。
8.1 丙戊酸與其他抗癲癇發作藥物
VPA與苯二氮卓類藥物聯用時，后者的作用可被增強，例如，VPA可抑制地西泮的代謝，使患者體內地西泮的血藥濃度升高。VPA和勞拉西泮均通過葡萄糖醛酸化從體內清除，二者同時服用時，VPA可競爭性減少勞拉西泮的代謝，患者可能有昏迷的風險[28]。
VPA可抑制肝臟對于苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平的分解，而苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平作為肝藥酶誘導劑可加速VPA的代謝，因此VPA與這三種ASMs聯用時，VPA濃度降低，苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平濃度升高，需根據臨床反應和血藥濃度調整劑量。
VPA與拉莫三嗪聯用時，VPA可降低拉莫三嗪的代謝，并將其平均半衰期提高將近2倍。VPA與托吡酯聯合用藥時則需監測血氨水平，警惕高氨血癥的發生[29]。
8.2 丙戊酸與抗生素類藥物
碳青霉烯類抗生素可抑制小腸對VPA的二次吸收、降低VPA的腸肝循環，導致VPA的血藥濃度低于治療水平，增加患者的癲癇發作風險，建議使用其他類型抗生素替代碳青霉烯類。大環內酯類抗生素中，紅霉素和克拉霉素強烈抑制細胞色素CYP450，減少VPA的代謝，升高VPA的血藥濃度[30，31]。
8.3 丙戊酸與凝血系統藥物
VPA與抗凝藥華法林聯用時，肝酶功能和蛋白質結合位點受影響，可能增加出血風險，需嚴密監測凝血功能。另有報道顯示，VPA與利伐沙班聯用后有形成深靜脈血栓的風險。VPA與阿司匹林聯用時，丙戊酰輔酶A的形成受抑制，VPA的β氧化作用減少，VPA的濃度可能升高，需注意監測[32]。
另外，VPA可以增強其他精神系統藥物的作用，如神經阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥。雌激素可誘導VPA的葡萄糖醛酸化，增加VPA的清除率，降低VPA的血藥濃度。
9 結語
綜上，中國癲癇診療面臨諸多困境，選擇療效確切的ASMs對癲癇治療具有十分重要的意義。VPA作為第一個以作用機制為研發基礎的ASMs，開創了ASMs的新紀元。VPA不僅大大提高了抗癲癇發作的療效，還顯著減少了不良反應，現已成為最經典和使用最廣泛的ASMs之一，在診療能力有限的情況下丙戊酸的廣譜特性依舊可以發揮其價值。在臨床實踐中，VPA適合大部分類型的癲癇發作和癲癇綜合征，不加重癲癇發作。對于共患精神疾病、偏頭痛等的癲癇也具有顯著療效。VPA具有可能致畸的風險，女性患者需要在臨床醫師指導下合理使用。相信在未來的癲癇治療中，VPA會持續發揮臨床作用。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇（epilepsy）是一組由于腦部神經元異常過度放電引起的反復性、發作性和短暫性的慢性腦部疾病，病因基礎不同，臨床表現各異。全球約有五千萬癲癇患者，我國癲癇的患病率為4‰～7‰[1]，患病人口超過一千萬。癲癇的診治不僅僅涉及醫療領域，也是重要的公共衛生和社會問題。盡管近年來在癲癇的診斷技術和治療選擇方面取得了進步，但在目前臨床診治中仍然存在一些挑戰，比如因誤診而延誤治療、發作形式多樣增加了診斷的難度以及因罹患癲癇給患者帶來巨大的社會心理負擔等[2]。癲癇的第一大問題不是癲癇發作本身導致的腦損傷，也不是抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）導致的腦損傷，而是癲癇反復發作導致的意外傷害[3]。如果沒有早診早治，反復或者長時間的癲癇發作會導致許多不可預見性的意外事件、腦組織損傷，甚至其他方面的健康損害。正確選擇、合理服用ASMs以后，可以控制癲癇發作，大幅度降低意外傷害的概率，有望使患者回歸正常生活，故而在癲癇患者的管理中，控制發作是重中之重。數據顯示，在我國癲癇患者中，有40.6%未治療，35.4%的患者治療不正規[4]。臨床研究表明，新診斷的癲癇患者，如果接受規范、合理的ASMs治療，70%～80%患者的發作可以得到有效控制。
目前癲癇治療主要是以控制癲癇發作為首要目標。雖然癲癇的治療方法有多個種類，但是ASMs的使用仍然是最重要、最基本的手段，也是大部分癲癇患者的首選治療方式。根據發作類型和綜合征分類選擇ASMs是治療癲癇的基本原則，同時還需要根據共患病、共用藥、藥物不良反應、患者的年齡、性別及患者或監護人的意愿等進行個體化選擇。
在我國癲癇患者的診療仍面臨許多問題，如治療缺口大、城鄉和地區間癲癇診治技術不均衡、患者依從性差、癲癇專科醫師不足等。并且，癲癇患者耐藥性、共患病以及藥物不良反應等，都會進一步加大患者管理的難度。丙戊酸（Valproate，VPA）作為一種廣譜ASMs，適用于各種癲癇發作類型，具神經保護和情緒穩定的作用，同時藥物可及性高，患者經濟負擔低。VPA的臨床推廣有助于改善中國癲癇診療的困境。
1 丙戊酸的簡要介紹
VPA于1882年作為有機溶劑被首次合成，此后于1962年以溶劑的角色用于測試其他化合物的抗驚厥作用，隨后研究人員在實驗中觀察到所有被測試的化合物均具有抗發作活性。這一現象引起了研究者們對VPA的關注，后于1964年證實VPA具有控制癲癇發作的療效。作為全球范圍內應用最為廣泛的廣譜ASMs之一，VPA對于失神發作、肌陣攣發作、全面性強直—陣攣發作以及局灶性發作等均具有顯著療效。一系列VPA相關的單藥治療試驗的結果扭轉了ASMs起始多藥聯合的局面，引領了ASMs單藥治療的認知，在癲癇發作的治療中具有里程碑式的意義[5]。
VPA可增加γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）合成、抑制GABA降解；減少興奮性氨基酸β-羥基丁酸的釋放；抑制興奮性遞質N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）的作用；阻斷電壓門控的鈉離子通道；阻斷鈣離子通道等，在多個環節減少癲癇發作。此外，近年來的研究表明，VPA在抗腫瘤、抗炎癥、心臟保護以及神經保護等多個方面具有潛在的作用。
藥代動力學特征是決定血液中和腦組織中藥物濃度的關鍵環節。VPA的生物利用度完全、穩定，可達70～100%；蛋白結合率為90～95%；半衰期8～15 h；血漿達峰濃度時間1～4 h；對肝藥酶有抑制作用[6]。
臨床常用的VPA制劑主要有片劑（普通片劑和緩釋片劑）、口服溶液以及注射劑等。對于VPA片劑，推薦成人的起始劑量為5～10 mg/（kg·d），逐漸增加至維持劑量600～1 200 mg/d，最大劑量1 800 mg/d，分2～3次口服。VPA口服溶液與片劑的換算為1 mL=40 mg，不能配合服用片劑的患者可選擇口服溶液。用藥過程中需監測血藥濃度，VPA的有效血藥濃度參考值為50～100 mg/L。
VPA常見的不良反應有震顫、惡心、嘔吐、體重增加、血小板減少。靜脈注射幾分鐘后可能發生錐體外系障礙、昏迷、嗜睡、抽搐、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、頭暈。嚴重不良反應有肝功能衰竭，出血和其他造血系統疾病；出生缺陷、智商降低、胰腺炎、高氨血癥性腦病、體溫過低、嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀/多器官超敏反應的藥物反應[7]。在明確的禁忌癥中，VPA不應用于患有肝病或肝功能不全的患者，禁止用于線粒體疾病的患者、已知對丙戊酸鈉過敏的患者以及已知尿素循環異常的患者。
2 不同發作類型中丙戊酸的使用推薦
前期研究顯示，新診斷癲癇患者中約有60%可通過單藥治療控制癲癇發作[8]，單藥治療的藥物選擇對癲癇發作的控制有重要作用。
2.1 全面性強直-陣攣發作
全面性強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizure，GTCS）以意識喪失、雙側對稱強直，繼而緊跟陣攣動作，并通常伴有自主神經受累表現為主要臨床特征。推薦VPA作為新診斷的全面性強直-陣攣發作患者的一線藥物。若VPA不適用，則推薦使用拉莫三嗪或左乙拉西坦[9]。
2.2 強直發作
強直發作（Tonic seizure）表現為身體中軸、雙側肢體近端或全身肌肉持續性的收縮、肌肉僵直。推薦VPA作為強直發作患者的一線藥物。如果VPA無效或不能耐受，推薦拉莫三嗪或盧非酰胺作為添加藥物。若添加藥物仍然無效或不能耐受，可考慮使用托吡酯[9]。
2.3 肌陣攣發作
肌陣攣發作（Myoclonic seizure）表現為不自主、快速短暫、電擊樣肌肉抽動。VPA是新診斷肌陣攣發作患者的一線藥物。若VPA不適用或不耐受，可考慮使用左乙拉西坦或托吡酯。
2.4 失張力發作
失張力發作（Atonic seizure）表現為頭部、軀干或肢體肌肉張力突然喪失或減低。推薦VPA作為失張力發作患者的一線藥物。若VPA無效或不能耐受，推薦拉莫三嗪或盧非酰胺作為添加藥物。
2.5 失神發作
典型失神發作（Typical absence）表現為動作突然中止或明顯變慢，意識障礙，不伴或伴輕微的運動癥狀，突發突止。推薦乙琥胺或VPA作為一線藥物，若出現全面性強直-陣攣發作的風險高，如無禁忌癥，應優先考慮VPA。當乙琥胺和VPA不適用、無效或不能耐受時，可考慮拉莫三嗪。
2.6 局灶性發作
局灶性發作（Focal seizures）的發作期腦電圖為局灶起始、有演變特征的癇性活動，具體表現形式可因放電的起始部位、擴散速度和范圍等因素的不同而各異。對于新診斷局灶性發作的患者，推薦卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦作為一線用藥。若上述藥物不合適或不耐受，可考慮VPA、吡侖帕奈和拉考沙胺作為添加藥物[10]。
部分由腦結構異常所致的局灶性發作往往屬于藥物難治性癲癇，即應用正確選擇且能耐受的兩種ASMs（單藥或聯合用藥），仍未能達到持續無發作。研究顯示，對于未經治療新診斷的癲癇患者使用第一種單藥治療后有47%能達到無發作，使用第二種藥物可有13%達到無發作。因此，對于藥物難治性癲癇，添加藥物的選擇非常關鍵。VPA作為多重機制的藥物，在局灶性發作的應用中日益廣泛，推薦作為新診斷局灶性發作患者的添加藥物。
3 不同癲癇綜合征中丙戊酸的使用推薦
3.1 兒童失神癲癇
兒童失神癲癇（Children absence epilepsy，CAE）是兒童期常見的特發性全面性癲癇。推薦使用乙琥胺或VPA作為一線藥物。如果患者有發生全面性強直-陣攣發作的風險，應該首選VPA，除非存在不合適的因素，同時應當警惕VPA的致畸風險。若乙琥胺和VPA均不適合選用、無效或不能耐受，可以考慮選用拉莫三嗪。
3.2 青少年肌陣攣癲癇
青少年肌陣攣癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是青少年時期常見的全面性癲癇綜合征。對于新診斷的JME，除部分不適合的患者外，均考慮給予VPA作為首選治療，需警惕VPA的致畸性風險。如果VPA不適合或不耐受，可考慮拉莫三嗪、左乙拉西坦或托吡酯進行治療。
3.3 僅有全面性強直-陣攣發作的癲癇
僅有全面性強直-陣攣發作的癲癇屬于起病年齡可變的全面性癲癇綜合征，推薦應用VPA或者拉莫三嗪作為一線治療藥物。若患者存在可疑的肌陣攣發作，或者懷疑為JME，則首先推薦VPA，除非患者不適合應用VPA，應當警惕VPA的致畸性風險。
3.4 Lennox-Gastaut綜合征
Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一種臨床常見的年齡相關性癲癇性腦病，病因多種多樣，總體預后不良。對于考慮LGS診斷的患兒，推薦VPA、拉莫三嗪作為一線治療藥物。若一線藥物無效或不能耐受，可考慮應用托吡酯、盧非酰胺、氯巴占或大麻二酚作為添加治療。
3.5 Dravet綜合征
Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）屬于發育性癲癇性腦病，多數患兒對ASDs的療效欠佳，智力發育落后，整體預后不良。推薦VPA或氯巴占作為一線藥物，若治療無效或不能耐受，可考慮應用司替戊醇、托吡酯、唑尼沙胺、氯硝西泮、左乙拉西坦或大麻二酚作為添加治療。
3.6 癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續棘慢波和Landau-Kleffner綜合征
癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續棘慢波（Continuous spike and wave during slow wave sleep，CSWS）和Landau-Kleffner綜合征屬于癲癇性腦病，患兒一般有認知和行為障礙。推薦首選VPA作為一線藥物，若無效，可予以左乙拉西坦、氯硝西泮或類固醇治療。
3.7 肌陣攣-失張力癲癇
肌陣攣-失張力癲癇（Epilepsy with myoclonic atonic seizures，EMAtS）又稱Doose綜合征，最新分類歸為發育性癲癇性腦病，發作不能及時控制者，可伴隨智力發育落后。推薦VPA作為一線藥物，若無效或不耐受，可予以托吡酯或氯硝西泮治療。上述藥物無效時，可添加左乙拉西坦、拉莫三嗪。另外，在患兒可耐受的情況下，推薦早期應用生酮飲食治療。
4 癲癇共患病中丙戊酸的使用推薦
癲癇共患病的疾病負擔很高。流行病學研究數據顯示，在癲癇患者中如偏頭痛、癡呆、抑郁障礙、焦慮障礙、心臟疾病、消化性潰瘍及關節炎等疾病發病率是普通人群的8倍。活動性癲癇的成年患者中約50%至少患有一種共患病，而在兒童患者中這個比例超過了70%[11]。共患病直接影響著癲癇患者的預后和生活質量，它的存在會使癲癇的治療更加復雜化，使得患者常常需要額外的治療和支持，也相應增加了患者的經濟負擔。對于臨床醫師而言，及時診斷癲癇共患病和優化藥物治療方案非常重要。
4.1 癲癇共患偏頭痛
癲癇共患偏頭痛在成人患者中的比例為9.3%～34.7%，在兒童患者中的患病率為14.7%，明顯高于一般兒童（2.7%～11%）。癲癇共患偏頭痛的急性期治療推薦以非甾體抗炎藥為主，并注意與ASMs之間的相互作用。癲癇患者合并偏頭痛持續狀態時，可選擇靜脈給予VPA。日劑量范圍300～1 200 mg，以15 mg/kg劑量緩慢靜推，然后以1 mg/（kg·h）的速度靜滴，若患者已口服VPA應酌情減量。預防性治療癲癇患者合并偏頭痛時，臨床常用VPA和托吡酯作為一線藥物，療效確切且具有良好的耐受性，建議優先選擇這兩種ASMs， VPA 推薦使用劑量為500～1800 mg/d，托吡酯推薦使用劑量為25～100 mg/d，臨床應用中可根據患者實際情況開展個性化治療[12，13]。
4.2 癲癇共患抑郁障礙
癲癇患者抑郁障礙的終身患病率高達30%，較普通人群高2倍左右，癲癇患者的自殺率也較普通人群高2～3倍[14]。癲癇共患抑郁不僅具有高自殺風險、影響癲癇預后，而且降低ASMs治療的依從性，需重視對癲癇患者抑郁情緒的篩查識別，積極治療干預，因此，對于此類患者，在服用ASMs的同時，還應積極采用抗抑郁藥物。在選擇ASMs時，推薦VPA、奧卡西平和拉莫三嗪，具有穩定情緒的作用，在不違背治療原則的前提下首選這三種藥物作為單藥或添加治療。對于有潛在加重抑郁風險的ASMs，如左乙拉西坦、苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺和吡侖帕奈應謹慎使用[15]。
4.3 癲癇共患焦慮障礙
成人癲癇患者伴焦慮的患病率為11%～39%，此類患者自殺率高、成為難治性癲癇風險更高、預后較差，對生活影響更大，需要積極關注。癲癇共患焦慮障礙的治療以積極控制癲癇發作治療為主，合理干預焦慮，提高患者生活質量、預防復發。推薦首選具有穩定情緒作用的ASMs，如VPA、卡馬西平、奧卡西平等，對于可能引發焦慮的ASMs藥物，如左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪，應謹慎使用，必要情況下及時調整[16]。
4.4 癲癇共患雙相情感障礙
癲癇患者中雙向情感障礙癥狀發生率顯著增高，可達12.2%。對于癲癇共患雙相情感障礙的患者，選擇ASMs時，不僅需要結合患者癲癇病因和發作類型，同時需要結合患者的精神行為異常特征，推薦選擇具有情感穩定作用的ASMs，如VPA、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪等[14]。
4.5 癲癇共患注意缺陷多動障礙
注意缺陷多動障礙（Attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD）是癲癇兒童最常見的共患病。癲癇患兒中ADHD共患率為13%～70%。癲癇和ADHD之間存在雙向關聯，癲癇兒童中ADHD發生率是正常兒童的2.5～5.5倍，而癲癇在ADHD兒童中發生率是非ADHD正常兒童的3.94倍[17，18]。
對于癲癇共患ADHD的患者，ASMs的選取仍應遵循癲癇藥物治療的一般原則，并關注ASMs對ADHD的作用。研究顯示，VPA可能改善癲癇共患ADHD患兒的情緒即ADHD癥狀，卡馬西平可以改善部分癲癇合并ADHD患者的注意力，拉莫三嗪具改善共患ADHD患者行為及認知功能的作用，拉考沙胺具有改善共患ADHD患者認知功能及情緒的作用，推薦以上四種ASMs作為首選[19]。
4.6 癲癇共患孤獨癥譜系障礙
癲癇共患孤獨癥譜系障礙的治療相對困難，首先需考慮ASMs對癲癇發作的控制療效，可依據癲癇發作類型和癲癇綜合征選擇藥物，此外兼顧情緒、行為和認知表現和藥物不良反應[20]。研究發現，VPA、卡馬西平和拉莫三嗪等ASMs在治療癲癇的同時可能改善共病患兒的孤獨癥相關癥狀。
5 顱腦外科術后丙戊酸的使用推薦
癲癇發作是顱腦疾病的常見癥狀，3%～50%的患者顱腦手術后可出現首次癲癇發作。顱腦外科圍手術期，特別是術后即刻或早期癲癇發作，可引起顱內出血、腦缺氧、腦水腫等早期危害，晚期癲癇發作可引起病恥感、認知功能損害等遠期損害，因此合理選擇ASMs對于患者的術后恢復非常重要。
顱腦外科術后對于ASMs的使用，首先需評估適應癥，然后選擇合適的ASMs。由于患者手術當日不能進食，所以應選擇ASMs的注射劑型。推薦選擇對意識影響較小、不良反應少、起效較快、不需要緩慢加量的ASMs，包括VPA、左乙拉西坦和拉考沙胺注射劑。對于術后需要接受化療的惡性腫瘤患者，避免選用有肝藥酶誘導作用的ASMs，推薦應用與化療藥有協同作用的VPA、左乙拉西坦和拉考沙胺。ASMs注射劑應用2～3d后改為口服劑型，原則上口服ASMs應與靜脈用ASMs注射劑相同[21]。
6 特殊人群中丙戊酸的使用推薦
6.1 兒童癲癇患者
兒童期生長發育快，在標準體重范圍內應按公斤體重計算每日給藥量。起始劑量：15 mg/（kg·d），逐漸增加至維持劑量：20～30 mg/（kg·d），對于無法配合服用片劑的患兒，可選用VPA的口服溶液，口服液與片劑的換算為1 mL=40 mg。用藥過程中需結合臨床療效和血藥濃度調整給藥劑量。對于年齡小于2歲或有遺傳代謝病的患兒，注意監測VPA的肝功能；對于患有線粒體病和有機酸血癥合并癲癇的患兒，VPA有肝損害的風險，盡量不選用；對于診斷為Alpers綜合征合并癲癇的患兒，VPA有引起肝衰竭的風險，應予以禁用。
6.2 女性癲癇患者
癲癇女性發生內分泌紊亂、多囊卵巢綜合征的概率增加，尤其在服用VPA時尤為明顯，進而可能導致體重增加、月經紊亂、不孕、性功能減退等問題。因此，針對有生育需求的女性，需謹慎權衡使用VPA的利弊。目前認為在滿足如下條件時無需停藥或替換VPA：① VPA僅作為臨時用藥，如自限性疾病、計劃近期行治愈性手術、作為姑息治療等；② 癲癇病情控制良好，VPA換藥或停藥會使患者面臨全面強直陣攣發作或癲癇持續狀態的中高風險。2016年華西醫院的一項病例系列分析數據顯示，在回顧分析281妊娠期癲癇患者后，發現有6例患者在妊娠期發生了癲癇持續狀態，其中4例患者懷孕前或懷孕期間曾停用或減量了VPA[22]；③ 難治性癲癇患者，VPA是唯一有效治療方法的情況；④ 合適替代藥物被禁用的情況。
6.2.1 女性兒童癲癇患者
總體而言，對于月經初潮之前的自限性癲癇綜合征，VPA可作為女性兒童的一線藥物，月經初潮后的患者，原則上不推薦VPA作為首選。但在某些情況下可以盡早啟用VPA，如CAE、伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇或嬰兒良性肌陣攣癲癇等。對于可能活躍至青春或成年期的兒童期起病癲癇綜合征，在定期評估VPA對患者的獲益和風險以及向患者父母/法定監護人充分告知后，可以繼續使用VPA或緩慢調整藥物方案，不應以發作或發作加劇為代價強行撤除任何有效的ASMs[23]。
6.2.2 育齡期女性癲癇患者
對于育齡期女性，VPA僅可用于未妊娠且嚴格避孕的癲癇患者。VPA應盡可能使用最低有效劑量，即600～800 mg/d以內。同時，使用VPA緩釋劑型以控制峰值濃度。
6.2.3 妊娠、產后和母乳喂養的女性癲癇患者
對于有妊娠計劃的女性，建議提前1年作出安排，且至少提前1個月進行VPA清除。在分娩過程中，必要時可考慮靜脈輸入VPA，減少癲癇發作風險。如果存在全面性強直—陣攣發作的風險，可考慮產后使用VPA。無再次妊娠計劃，且VPA是唯一有效治療方法時，可重新使用VPA。在母乳喂養過程中，VPA治療期間需權衡母乳喂養的獲益和嬰兒輕微不良影響的風險，同時監測嬰兒的不良反應，如困倦、進食困難、嘔吐和瘀斑等[19]。
6.3 老年癲癇患者
老年患者對VPA的清除能力下降，在使用VPA時，應盡可能緩慢加量、維持較低的有效治療劑量，加強必要的血藥濃度監測。對于合并其他慢性病的老年癲癇患者，需注意藥物間的相互作用。此外，長期使用有肝酶誘導作用的ASMs會導致骨密度降低和骨折風險增加，而VPA不屬于肝酶誘導劑，不會影響老年患者的骨密度。
使用鈉離子通道阻滯劑類ASMs的癲癇患者，與較高的心源性猝死風險相關。其中，卡馬西平和加巴噴丁導致心臟驟停的風險更為顯著[24]。在亞洲人群中，芳香族ASMs （卡馬西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪）常引起包括Steven-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等在內的致死性皮膚不良反應，而在非芳香族ASMs中如使用VPA的患者群體，沒有發現相關的嚴重皮膚不良反應[25，26]。
7 癲癇持續狀態中丙戊酸的使用推薦
癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE），即癲癇發作持續不緩解的一種臨床狀態，是嚴重的神經科急癥，需采取有效手段迅速終止臨床發作和腦電圖的癲癇樣放電。其中，全面性驚厥性癲癇持續狀態具有潛在致死性，有必要盡早識別和用藥。
在SE的治療中，初始苯二氮卓類藥物治療后失敗后，可選擇VPA注射液 15～45 mg/kg［<6 mg/ （kg·min）］靜脈推注，后續1～2 mg/（kg·h）靜脈泵注。使用VPA的過程中需注意肝功能損害、高氨血癥、血小板減少等不良反應，如果懷疑遺傳代謝病，則需慎用，必要時需監測血藥濃度[27]。
8 丙戊酸與其他藥物合并使用時的注意事項
VPA幾乎全部在肝臟中代謝，大部分（30%～50%）經葡萄糖醛酸化形成葡萄糖醛酸共軛物，另外一部分（40%）通過線粒體的β氧化作用代謝，一部分（20%）經過細胞色素P450介導的氧化作用代謝，其余經羥基化、脫氫等作用形成相應的代謝產物。VPA抑制CYP2C9、葡萄糖醛酸轉移酶和環氧化物水解酶，并且具有很高的蛋白結合力，因此，在與前述三種酶的底物或者自身蛋白結合力同樣很高的藥物合用時，需考慮藥物之間的相互作用。
8.1 丙戊酸與其他抗癲癇發作藥物
VPA與苯二氮卓類藥物聯用時，后者的作用可被增強，例如，VPA可抑制地西泮的代謝，使患者體內地西泮的血藥濃度升高。VPA和勞拉西泮均通過葡萄糖醛酸化從體內清除，二者同時服用時，VPA可競爭性減少勞拉西泮的代謝，患者可能有昏迷的風險[28]。
VPA可抑制肝臟對于苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平的分解，而苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平作為肝藥酶誘導劑可加速VPA的代謝，因此VPA與這三種ASMs聯用時，VPA濃度降低，苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平濃度升高，需根據臨床反應和血藥濃度調整劑量。
VPA與拉莫三嗪聯用時，VPA可降低拉莫三嗪的代謝，并將其平均半衰期提高將近2倍。VPA與托吡酯聯合用藥時則需監測血氨水平，警惕高氨血癥的發生[29]。
8.2 丙戊酸與抗生素類藥物
碳青霉烯類抗生素可抑制小腸對VPA的二次吸收、降低VPA的腸肝循環，導致VPA的血藥濃度低于治療水平，增加患者的癲癇發作風險，建議使用其他類型抗生素替代碳青霉烯類。大環內酯類抗生素中，紅霉素和克拉霉素強烈抑制細胞色素CYP450，減少VPA的代謝，升高VPA的血藥濃度[30，31]。
8.3 丙戊酸與凝血系統藥物
VPA與抗凝藥華法林聯用時，肝酶功能和蛋白質結合位點受影響，可能增加出血風險，需嚴密監測凝血功能。另有報道顯示，VPA與利伐沙班聯用后有形成深靜脈血栓的風險。VPA與阿司匹林聯用時，丙戊酰輔酶A的形成受抑制，VPA的β氧化作用減少，VPA的濃度可能升高，需注意監測[32]。
另外，VPA可以增強其他精神系統藥物的作用，如神經阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥。雌激素可誘導VPA的葡萄糖醛酸化，增加VPA的清除率，降低VPA的血藥濃度。
9 結語
綜上，中國癲癇診療面臨諸多困境，選擇療效確切的ASMs對癲癇治療具有十分重要的意義。VPA作為第一個以作用機制為研發基礎的ASMs，開創了ASMs的新紀元。VPA不僅大大提高了抗癲癇發作的療效，還顯著減少了不良反應，現已成為最經典和使用最廣泛的ASMs之一，在診療能力有限的情況下丙戊酸的廣譜特性依舊可以發揮其價值。在臨床實踐中，VPA適合大部分類型的癲癇發作和癲癇綜合征，不加重癲癇發作。對于共患精神疾病、偏頭痛等的癲癇也具有顯著療效。VPA具有可能致畸的風險，女性患者需要在臨床醫師指導下合理使用。相信在未來的癲癇治療中，VPA會持續發揮臨床作用。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。