引用本文： 王曉, 陳俊喜, 王世勇, 李衛, 金洋, 胡湘蜀. 立體定向腦電圖在難治性腦室旁結節狀灰質異位相關癲癇中的應用. 癲癇雜志, 2023, 9(4): 271-280. doi: 10.7507/2096-0247.202305010 復制
腦室旁結節狀灰質異位（Periventricular nodular heterotopia，PNH），也稱為室管膜下結節狀灰質異位（Subsuming periventricular nodular heterotopia，SEH），是與神經元遷移障礙有關的皮層發育畸形，也是最常見的灰質異位類型。PNH在頭顱MRI表現為單側或雙側、孤立或連續、單個或多發、大小不一的異位結節，此外尚可合并覆蓋皮層（Overlying cortex）的發育異常（以多小腦回畸形最常見）[1]。因此，PNH被分為單純型PNH（僅有PNH）和附加型PNH（合并覆蓋皮層發育異常）。臨床上PNH常因局灶性發作、藥物難治性癲癇需要外科干預。隨著射頻熱凝（Radiofrequency thermocoagulation，RFTC）技術在國內的逐漸推廣，PNH作為立體腦電圖（Stereo electro encephalo graphy，SEEG）引導RFTC的A類適應證（最優選治療方式）之一已被寫進中國專家共識[2]。然而，與PNH相關的癲癇具有異質性和復雜性[1-7]，目前國內報道主要集中在臨床特征、影像學和頭皮腦電圖方面 [7-12]，而鮮見關于顱內腦電圖的報道 [13-14]。目前國內僅有一篇SEEG引導下RFTC治療PNH相關癲癇的系統性報道，該研究納入5例均為單純型PNH[13]，而更為復雜的附加型PNH手術療效仍未涉及。本研究回顧性分析廣東三九腦科醫院和暨南大學附屬第一醫院癲癇中心2017年4月—2021年2月收治的10例藥物難治性PNH相關癲癇患者，采用SEEG引導下RFTC治療后隨訪，探討SEEG在難治性PNH相關癲癇中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究中均為藥物難治性癲癇患者，且經顱腦核磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）診斷為PNH相關癲癇。納入標準：① 具備完整無創性術前評估資料，包括：病史采集、神經系統查體、視頻腦電圖（Video electro-encephalogram，VEEG）長程記錄3次以上慣常發作、顱腦MRI（1.5或3.0T）和PET-CT掃描以及神經心理學評估；② 在無創性術前評估基礎上行立體定向電極置入術，至少有一根電極位于一個異位結節內；③ SEEG長程監測記錄到慣常臨床發作；④ RFTC治療后隨訪至少12個月以上。資料不完整者被排除在外。本研究經廣東三九腦科醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。
1.2 影像學檢查及后處理
頭顱MRI薄層掃描（層厚1.0～3.0 mm），包括3D-T1、T2加權（冠狀位和軸位）、3D-液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、擴散張量成像（DTI）和血管像（T1+C）。顱腦PET-CT掃描（18FDG，GE，美國）要求檢查前至少24 h內無癲癇發作。常規將PET與MRI進行配準融合后視覺評估[15]。
根據MRI數據對PNH進行解剖上的分類：
（1）根據結節數量分為單發（僅有單個結節）和多發（2個及以上孤立結節）。
（2）根據結節分布側別分為單側和雙側，雙側進一步分為對稱性和非對稱性。
（3）根據解剖上前-后分布分三類[16]：① 后頭部：分布在后頭部（枕角、三角區和顳角后部）或以后頭部分布為主；② 前頭部：分布在前頭部（額角和顳角前部）或以前頭部為主；③ 彌漫性：在前后頭部幾乎均勻分布。
（4）根據PNH是否合并覆蓋皮層（Overlying cortex）發育異常，涉及腦裂畸形、多微小腦回畸形（Polymicrogyria，PMG）、皮層下結節狀灰質異位（Subcortical nodular heterotopia，SNH）等[1]，分為兩類：① 單純型：僅有PNH；② 附加型：同時合并覆蓋皮層發育異常。
1.3 SEEG電極置入
在無創性評估基礎上經多學科團隊討論，提出致癇網絡假設，并建立SEEG工作假設和電極置入方案，根據Talairach立體定向方法、個體化置入電極，采用高密集電極陣列以盡可能覆蓋異位灰質結節、兼顧覆蓋皮質，以及可能涉及的皮層（包括遠隔皮質）；擬毀損部位采用進口電極（法國Alcis），其余部位采用國產電極（北京華科）。電極置入后采用術后CT和T1融合核實電極位置。
1.4 SEEG數據記錄和分析
電極置入術后第2天開始行SEEG長程監測（128或256通道，日本Kohden系統），至少記錄3次以上慣常發作。在間歇期，分析結節與相關皮層放電的同步性、關注持續性或近乎持續性放電的異位結節（顯著放電結節）。在發作期，分析慣常臨床發作的腦電圖演變過程，致癇區（Epileptogenic zone，EZ）定義為SEEG發作起始區和早期擴散區 [17]。
基于發作期SEEG，PNH的EZ模式被分為四類：A. 結節獨立起始；B. 結節和皮層同步起始；C. 皮層起始快速傳導至結節；D. 皮層獨立起始（結節未參與發作起始）。這里的皮層既可以是在解剖上與異位結節毗鄰的皮層（覆蓋在異位結節表面的覆蓋皮層，或位于異位結節深部的內側邊緣系統結構），還可以是距離較遠的遠隔皮層。明確EZ后，盡可能行皮層電刺激，刺激頻率為50 Hz，波寬0.3 ms，刺激時間為3 s，刺激強度從0.1～5 mA調節。
1.5 SEEG引導下RFTC
在SEEG結果引導下制定個體化RFTC方案，同時注意避免重要功能的損傷。RFTC靶點選擇原則：① A型：僅選擇EZ相關結節，不參與EZ的結節不處理；② B型：首要處理EZ相關結節，而相關皮層是否處理，需結合其他檢查結果（是否存在結構性異常；毀損結節后，相關皮層放電數量是否減少；是否涉及重要功能等）；③ C型：需同時處理皮層和結節；④ D型：僅處理皮層，不涉及結節。
RFTC實施：在單根電極上或相鄰兩根電極上相鄰2個電極觸點間實施雙極熱凝毀損，毀損功率為3.5 W，毀損時間為30～60 s。毀損后常規復查SEEG觀察毀損效果，若EZ所在電極觸點上仍有異常放電或發作，則考慮追加毀損次數。至EZ所在電極觸點放電消失后拔除電極。
1.6 術后隨訪和療效分析
術后定期門診復查或電話隨訪至少12個月以上，術后療效判定：完全緩解（無發作）、有效控制（發作頻率減少50%及以上）和效果不佳（發作減少不足50%）[2, 18]。
1.7 無創評估與EZ一致性分析
通過“解剖”（MRI）、“電”（VEEG）、“臨床”（發作癥狀學）和功能代謝（PET）評估與實際EZ進行一致性分析：（1）致癇性確認：分析MRI上異位結節和異常覆蓋皮層：① 是否都參與EZ；② PET上代謝情況與EZ的一致性分析（參與EZ的結節或覆蓋皮層應為無代謝或低代謝，不應出現等代謝；若未參與EZ應為等代謝或低代謝，不應出現無代謝）；（2）EZ定側一致性分析：分別對間歇期放電（Interictal discharge，IID）、發作期放電（Ictal discharge，ID）、發作癥狀學和PET（全腦總體皮層低代謝）定側與實際EZ側別進行一致性分析；（3）定位分析：通過IID和ID對EZ的大致定位與實際EZ進行一致性分析（IID或ID應包含所有EZ）。
2 結果
2.1 無創性術前評估
共納入10例患者，男女各5例，平均起病年齡（14.8±2.3）歲（范圍11～19歲）。平均病程（7.8±6.4）年（范圍2～23年）。手術評估前同時服用2種及以上抗癲癇發作藥物仍每月發作1次以上。手術時平均年齡（22.6±5.4）歲（范圍18～36歲）。詳見表1。
表1
10例患者的主要臨床、神經影像學和頭皮腦電圖特征
Table1.
Main clinical, neuroradiological and scalp electroencephalographic features of the ten cases
2.1.1 神經影像學發現
10例均為多發結節，單側4例，雙側6例（5例為非對稱性，左側優勢4例，右側優勢1例）。異位結節分布：以后頭部最多（8例），前頭部和彌漫性各占1例（詳見圖1）。單純型PNH 7例，附加型PNH 3例（其中2例還合并SNH）。
圖1
4例患者的結構和功能影像學
a~d分別代表4例患者（依次為病例10、2、4和9）；（1MRI，2PET） a. 前頭部PNH：a1圖中三角箭頭所指為右側腦室額角結節；a2示該結節無代謝。b. 后頭部PNH：b1圖中三角箭頭所指為雙側腦室枕角及三角區結節；b2示左側結節前部無代謝，后部為低代謝，右側結節為等代謝。c. 彌漫性PNH：c1三角箭頭所指為側腦室彌漫性分布結節；c2示結節代謝并不均一，多數為無代謝，部分為低代謝或等代謝。d. 附加型PNH：d1為右側腦室三角區結節合并覆蓋皮層腦裂畸形、SNH和PMG；d2示結節和覆蓋皮層代謝的多樣性
Figure1. Structural and functional neuroimaging of four cases異位結節在PET/MRI呈多樣化代謝：2例單側單純型PNH異位結節呈無代謝，3例雙側PNH患者異位結節為無代謝和低代謝并存，余4例患者為無代謝、低代謝和等代謝并存。異常覆蓋皮層代謝情況：2例為低代謝和等代謝并存，1例為低代謝。SNH代謝情況：1例為無代謝和低代謝并存，1例為無代謝、低代謝和等代謝。此外，顳葉內側代謝降低見于所有患者，顳極和島葉代謝降低見于9例患者，顳葉底面代謝降低見于7例患者。
2.1.2 VEEG長程監測
人均記錄（8.4±5.3）天（范圍1～16天）。所有患者背景活動正常。7例患者可見慢波活動增多，其中4例定位在顳區。在間歇期均記錄到癲癇樣放電（半球性或多腦區），其中5例以顳區顯著。單側PNH均記錄到PNH側放電；雙側PNH中有5例為雙側放電，1例僅單側放電。
在發作期，5例患者（4例為雙側PNH）記錄到2種及以上發作癥狀學。6例患者報告1～2種發作預感。6例患者繼發GTCS。單側PNH根據發作期EEG和癥狀學均定側于PNH側；雙側PNH較為復雜：發作癥狀學提示3例單側起始，1例雙側獨立起始，2例患者各有一種發作癥狀學無法定側；發作期EEG提示4例單側起始，1例雙側獨立起始，1例患者有一種發作類型無法定側，1例患者有一種發作類型在發作期未見明顯異常改變（病例4）。
2.1.3 神經心理學測試
9例患者配合進行韋氏智力和韋氏記憶量表測試，正常6例（4男2女）。1例患者全量表和2例患者記憶力低于正常范圍。
2.2 電極置入和SEEG長程監測
共置入127根電極［人均（12.7±3.9）根］，左側66根，右側61根，覆蓋PNH電極共計87根［人均（8.7±4.3）根］，占電極總數68.5%。所有患者均在顳、頂葉置入電極，9例患者在枕葉置入，8例在島葉置入電極，4例患者在額葉置入電極。詳見表2。
表2
10例患者SEEG監測的主要特征、RFTC靶點選擇和術后隨訪
Table2.
Main features of SEEG monitoring，Target selection of RFTC，and follow-up of ten cases
人均記錄（18.7±7.1）天（范圍9～32天）。在間歇期，10例患者均在PNH和異常覆蓋皮層記錄到數量不等的、同步或非同步性癇樣放電。顯著放電結節以三角區（8例）、顳角（6例）和枕角（4例）多見。3例雙側PNH顯著放電結節成偏側化分布。顳葉內側結構癇樣放電見于9例患者，放電可與結節同步或非同步、且波幅顯著高于結節電位。
發作期記錄到3種EZ模式：A型（8例）、B型（4例）和C型（1例），本組未發現D型。10例患者中，6例為純A型，2例為純B型，1例同時存在A型和B型（A+B型），1例為A+B+C型。單純型PNH的EZ模式有純A型（5例）、純B型（1例）和A+B型（1例）；附加型PNH的EZ模式有純A型、純B型和A+B+C型（各1例）。7例患者行皮層電刺激，2例患者在結節誘發出慣常先兆。詳見圖2。
圖2
基于發作期SEEG的EZ模式分類
a. 結節獨立起始（病例1） ； b. 結節和皮層同步起始（病例9） ；c. 皮層起始快速傳導至結節（病例5）
Figure2. Epileptogenic patterns based on the Ictal SEEG2.3 治療方案
8例患者僅毀損結節，2例患者同時毀損結節和相關皮層。共毀損425個電極觸點。人均毀損（3.0±0.8）次（范圍2～5次）。詳見表2。
2.4 隨訪與療效
RFTC后平均隨訪（33.4±14.0）個月（范圍12～58個月），8例患者無發作，2例患者發作有效控制。所有患者術后均未見明顯并發癥或后遺癥。
2.5 無創評估與EZ一致性分析
僅1例患者（單側單純型PNH）經無創性綜合評估后可準確定位EZ。3例患者被證實并非所有結節均致癇。3例患者被證實異常覆蓋皮層不致癇。定側與EZ側別不一致的5例患者均為雙側PNH（單純型4例、附加型1例）。各有9例患者通過IID或PET（全腦總體皮層低代謝）定側與EZ側別一致。詳見表3。
表3
無創評估與EZ一致性分析
Table3.
Concordance of noninvasive examination in 10 patients
3 討論
PNH是基于MRI診斷的、最常見的灰質異位類型[16]，是難治性局灶性癲癇的常見病因[7, 19]。由于PNH解剖-電-臨床的特殊性，導致無創性術前評估常出現多樣化、矛盾性、異質性結果，臨床工作中難以對EZ和致癇網絡進行具體描繪。臨床上最常見為后頭部PNH，其電-臨床特征常提示發作起始于顳葉內側或新皮層和頂-枕葉。由于其頻繁的顳葉發作癥狀學和頭皮腦電圖結果，常被誤診為顳葉癲癇后行顳葉切除手術，但術后少有獲益[20]。
對于PNH相關癲癇而言，顱內腦電圖研究往往是定位EZ和描繪致癇網絡所必需的。顱內腦電發作期模式以異位結節和與其存在功能連接的皮層同步起始最為常見，其次為異位結節單獨起始，癲癇發作時多個異位結節同時受累的情況并不少見[21]，而覆蓋皮層單獨起始很少見[1，22]。而在臨床中常觀察到兩類情況：① PNH致癇，產生間歇期和發作期癲癇活動（Epileptic activity，EA），隨后可擴散到皮層，通過手術完全去除或破壞PNH后可達到發作減少或甚至無發作；② PNH和皮質同時致癇，二者之間的異常連接在EA的放大和同步中起著關鍵作用，致癲癇網絡常較為廣泛，PNH促進大腦區域之間病理交流，需要同時去除主要的皮層（常廣泛）和PNH（常多發）以達到治療的目的。因此，PNH相關癲癇的發生可能與皮層過度興奮和與PNH結節的異常連接有關[3]。
但PNH相關難治性癲癇的治療仍存在巨大挑戰，其主要原因在于異位結節在癲癇發作和EA生成中的作用仍然存在爭議[3, 23]。既往研究僅對PNH的EZ模式進行大體描述，而關于所有的異位結節是否都致癇、每個異位結節在癲癇發作時是否起同樣的作用，尚不清楚。Thompson等[24]報道中的一例雙側PNH（附加型）為純B型，僅右側結節參與發作，左側結節與發作無關。本研究中3例患者（病例3、7、9）被證實并非所有結節均致癇。以病例7為例，經SEEG證實EZ僅涉及右側異位結節，故僅對右側異位結節行RFTC，而右側覆蓋皮層和左側異位結節均未予處理。此外，本研究中發現結節間存在電傳導，5例患者可見雙側半球結節間電傳導，1例患者雙側結節獨立致癇，這提示不同結節的致癇性和其在致癇網絡中的作用存在差異的可能性，這與功能磁共振（fMRI）研究結果一致[21]。
另一方面，無創性術前檢查出現多樣化、矛盾性結果是否提示在同一患者出現多種EZ模式的可能。Mirandola等[1]報道20例PNH病例，是目前SEEG發作期病例數中最多的，該研究中有3例單純型PNH患者EZ模式為A+B型。本研究中亦有2例患者（病例4、5）同時存在2種及以上EZ模式。此外，本研究中病例4和7中還發現即便是同一種EZ模式，也可通過不同的癲癇網絡傳導。由此可見，在同一患者可存在多種EZ模式和不同的致癇網絡傳導。
本研究組認為，PNH相關癲癇四種EZ模式在大體上揭示了異位結節致癇性的差異：A型為主動性結節，B型為半主動性結節，C型為被動性結節，D型為無關結節。從致癇等級上看，毀損主動性結節更容易達到治療效果。本研究所有EZ模式為純A型或包含A型的患者均在RFTC術后實現無發作，這可能跟主動性結節在發作起始中的主導或核心作用有關，毀損后導致其相關的癲癇網絡被中斷或破壞而起到治療作用。而非A型提示EZ可能更為廣泛（B型或C型），或與結節無關（D型）。當然，RFTC術后無發作的影響因素還有很多，比如電極覆蓋是否完全、毀損是否足夠有關等。
本研究通過PNH在MRI上分布特征從多維度進行系統而全面的分類，基于SEEG對PNH相關癲癇的EZ模式進行初步探索，是目前國內SEEG引導下RFTC治療PNH相關性癲癇病例數最多、隨訪時間最長的研究報道。本研究通過個體化分析每個異位結節在癲癇發作中作用，揭示不同異位結節的致癇性和其在致癇網絡中的作用可能存在差異，以及在同一患者可能存在多種EZ模式和不同的致癇網絡傳導，尤其是在無創性術前評估出現多樣化的結果時。此外， PET結果表明顳葉內側結構在PNH相關癲癇網絡的高度參與性，提示在設計SEEG電極方案時需加以關注。當然，本研究仍然存在病例數不足（前頭部病例數少；B型和C型發作模式病例數少；無D型病例）、部分病例隨訪時間短，未來還需要更多病例、更長隨訪時間的驗證。
綜上，與PNH相關的癲癇具有異質性和復雜性，可涉及所有結節或部分結節（當有多個結節時），甚或涉及覆蓋皮層或遠隔皮層[1]。每個PNH相關癲癇患者都有其獨特的致癇網絡，與結節的數量、大小或位置無關，也與覆蓋皮層發育畸形無關[1]。無創性術前評估手段能提供的信息往往有限，通常需要SEEG來定位EZ和描繪致癇網絡。SEEG可為藥物難治性PNH相關癲癇患者提供個體化診斷和治療，并有助于判斷預后。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
腦室旁結節狀灰質異位（Periventricular nodular heterotopia，PNH），也稱為室管膜下結節狀灰質異位（Subsuming periventricular nodular heterotopia，SEH），是與神經元遷移障礙有關的皮層發育畸形，也是最常見的灰質異位類型。PNH在頭顱MRI表現為單側或雙側、孤立或連續、單個或多發、大小不一的異位結節，此外尚可合并覆蓋皮層（Overlying cortex）的發育異常（以多小腦回畸形最常見）[1]。因此，PNH被分為單純型PNH（僅有PNH）和附加型PNH（合并覆蓋皮層發育異常）。臨床上PNH常因局灶性發作、藥物難治性癲癇需要外科干預。隨著射頻熱凝（Radiofrequency thermocoagulation，RFTC）技術在國內的逐漸推廣，PNH作為立體腦電圖（Stereo electro encephalo graphy，SEEG）引導RFTC的A類適應證（最優選治療方式）之一已被寫進中國專家共識[2]。然而，與PNH相關的癲癇具有異質性和復雜性[1-7]，目前國內報道主要集中在臨床特征、影像學和頭皮腦電圖方面 [7-12]，而鮮見關于顱內腦電圖的報道 [13-14]。目前國內僅有一篇SEEG引導下RFTC治療PNH相關癲癇的系統性報道，該研究納入5例均為單純型PNH[13]，而更為復雜的附加型PNH手術療效仍未涉及。本研究回顧性分析廣東三九腦科醫院和暨南大學附屬第一醫院癲癇中心2017年4月—2021年2月收治的10例藥物難治性PNH相關癲癇患者，采用SEEG引導下RFTC治療后隨訪，探討SEEG在難治性PNH相關癲癇中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究中均為藥物難治性癲癇患者，且經顱腦核磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）診斷為PNH相關癲癇。納入標準：① 具備完整無創性術前評估資料，包括：病史采集、神經系統查體、視頻腦電圖（Video electro-encephalogram，VEEG）長程記錄3次以上慣常發作、顱腦MRI（1.5或3.0T）和PET-CT掃描以及神經心理學評估；② 在無創性術前評估基礎上行立體定向電極置入術，至少有一根電極位于一個異位結節內；③ SEEG長程監測記錄到慣常臨床發作；④ RFTC治療后隨訪至少12個月以上。資料不完整者被排除在外。本研究經廣東三九腦科醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。
1.2 影像學檢查及后處理
頭顱MRI薄層掃描（層厚1.0～3.0 mm），包括3D-T1、T2加權（冠狀位和軸位）、3D-液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、擴散張量成像（DTI）和血管像（T1+C）。顱腦PET-CT掃描（18FDG，GE，美國）要求檢查前至少24 h內無癲癇發作。常規將PET與MRI進行配準融合后視覺評估[15]。
根據MRI數據對PNH進行解剖上的分類：
（1）根據結節數量分為單發（僅有單個結節）和多發（2個及以上孤立結節）。
（2）根據結節分布側別分為單側和雙側，雙側進一步分為對稱性和非對稱性。
（3）根據解剖上前-后分布分三類[16]：① 后頭部：分布在后頭部（枕角、三角區和顳角后部）或以后頭部分布為主；② 前頭部：分布在前頭部（額角和顳角前部）或以前頭部為主；③ 彌漫性：在前后頭部幾乎均勻分布。
（4）根據PNH是否合并覆蓋皮層（Overlying cortex）發育異常，涉及腦裂畸形、多微小腦回畸形（Polymicrogyria，PMG）、皮層下結節狀灰質異位（Subcortical nodular heterotopia，SNH）等[1]，分為兩類：① 單純型：僅有PNH；② 附加型：同時合并覆蓋皮層發育異常。
1.3 SEEG電極置入
在無創性評估基礎上經多學科團隊討論，提出致癇網絡假設，并建立SEEG工作假設和電極置入方案，根據Talairach立體定向方法、個體化置入電極，采用高密集電極陣列以盡可能覆蓋異位灰質結節、兼顧覆蓋皮質，以及可能涉及的皮層（包括遠隔皮質）；擬毀損部位采用進口電極（法國Alcis），其余部位采用國產電極（北京華科）。電極置入后采用術后CT和T1融合核實電極位置。
1.4 SEEG數據記錄和分析
電極置入術后第2天開始行SEEG長程監測（128或256通道，日本Kohden系統），至少記錄3次以上慣常發作。在間歇期，分析結節與相關皮層放電的同步性、關注持續性或近乎持續性放電的異位結節（顯著放電結節）。在發作期，分析慣常臨床發作的腦電圖演變過程，致癇區（Epileptogenic zone，EZ）定義為SEEG發作起始區和早期擴散區 [17]。
基于發作期SEEG，PNH的EZ模式被分為四類：A. 結節獨立起始；B. 結節和皮層同步起始；C. 皮層起始快速傳導至結節；D. 皮層獨立起始（結節未參與發作起始）。這里的皮層既可以是在解剖上與異位結節毗鄰的皮層（覆蓋在異位結節表面的覆蓋皮層，或位于異位結節深部的內側邊緣系統結構），還可以是距離較遠的遠隔皮層。明確EZ后，盡可能行皮層電刺激，刺激頻率為50 Hz，波寬0.3 ms，刺激時間為3 s，刺激強度從0.1～5 mA調節。
1.5 SEEG引導下RFTC
在SEEG結果引導下制定個體化RFTC方案，同時注意避免重要功能的損傷。RFTC靶點選擇原則：① A型：僅選擇EZ相關結節，不參與EZ的結節不處理；② B型：首要處理EZ相關結節，而相關皮層是否處理，需結合其他檢查結果（是否存在結構性異常；毀損結節后，相關皮層放電數量是否減少；是否涉及重要功能等）；③ C型：需同時處理皮層和結節；④ D型：僅處理皮層，不涉及結節。
RFTC實施：在單根電極上或相鄰兩根電極上相鄰2個電極觸點間實施雙極熱凝毀損，毀損功率為3.5 W，毀損時間為30～60 s。毀損后常規復查SEEG觀察毀損效果，若EZ所在電極觸點上仍有異常放電或發作，則考慮追加毀損次數。至EZ所在電極觸點放電消失后拔除電極。
1.6 術后隨訪和療效分析
術后定期門診復查或電話隨訪至少12個月以上，術后療效判定：完全緩解（無發作）、有效控制（發作頻率減少50%及以上）和效果不佳（發作減少不足50%）[2, 18]。
1.7 無創評估與EZ一致性分析
通過“解剖”（MRI）、“電”（VEEG）、“臨床”（發作癥狀學）和功能代謝（PET）評估與實際EZ進行一致性分析：（1）致癇性確認：分析MRI上異位結節和異常覆蓋皮層：① 是否都參與EZ；② PET上代謝情況與EZ的一致性分析（參與EZ的結節或覆蓋皮層應為無代謝或低代謝，不應出現等代謝；若未參與EZ應為等代謝或低代謝，不應出現無代謝）；（2）EZ定側一致性分析：分別對間歇期放電（Interictal discharge，IID）、發作期放電（Ictal discharge，ID）、發作癥狀學和PET（全腦總體皮層低代謝）定側與實際EZ側別進行一致性分析；（3）定位分析：通過IID和ID對EZ的大致定位與實際EZ進行一致性分析（IID或ID應包含所有EZ）。
2 結果
2.1 無創性術前評估
共納入10例患者，男女各5例，平均起病年齡（14.8±2.3）歲（范圍11～19歲）。平均病程（7.8±6.4）年（范圍2～23年）。手術評估前同時服用2種及以上抗癲癇發作藥物仍每月發作1次以上。手術時平均年齡（22.6±5.4）歲（范圍18～36歲）。詳見表1。
表1
10例患者的主要臨床、神經影像學和頭皮腦電圖特征
Table1.
Main clinical, neuroradiological and scalp electroencephalographic features of the ten cases
2.1.1 神經影像學發現
10例均為多發結節，單側4例，雙側6例（5例為非對稱性，左側優勢4例，右側優勢1例）。異位結節分布：以后頭部最多（8例），前頭部和彌漫性各占1例（詳見圖1）。單純型PNH 7例，附加型PNH 3例（其中2例還合并SNH）。
圖1
4例患者的結構和功能影像學
a~d分別代表4例患者（依次為病例10、2、4和9）；（1MRI，2PET） a. 前頭部PNH：a1圖中三角箭頭所指為右側腦室額角結節；a2示該結節無代謝。b. 后頭部PNH：b1圖中三角箭頭所指為雙側腦室枕角及三角區結節；b2示左側結節前部無代謝，后部為低代謝，右側結節為等代謝。c. 彌漫性PNH：c1三角箭頭所指為側腦室彌漫性分布結節；c2示結節代謝并不均一，多數為無代謝，部分為低代謝或等代謝。d. 附加型PNH：d1為右側腦室三角區結節合并覆蓋皮層腦裂畸形、SNH和PMG；d2示結節和覆蓋皮層代謝的多樣性
Figure1. Structural and functional neuroimaging of four cases異位結節在PET/MRI呈多樣化代謝：2例單側單純型PNH異位結節呈無代謝，3例雙側PNH患者異位結節為無代謝和低代謝并存，余4例患者為無代謝、低代謝和等代謝并存。異常覆蓋皮層代謝情況：2例為低代謝和等代謝并存，1例為低代謝。SNH代謝情況：1例為無代謝和低代謝并存，1例為無代謝、低代謝和等代謝。此外，顳葉內側代謝降低見于所有患者，顳極和島葉代謝降低見于9例患者，顳葉底面代謝降低見于7例患者。
2.1.2 VEEG長程監測
人均記錄（8.4±5.3）天（范圍1～16天）。所有患者背景活動正常。7例患者可見慢波活動增多，其中4例定位在顳區。在間歇期均記錄到癲癇樣放電（半球性或多腦區），其中5例以顳區顯著。單側PNH均記錄到PNH側放電；雙側PNH中有5例為雙側放電，1例僅單側放電。
在發作期，5例患者（4例為雙側PNH）記錄到2種及以上發作癥狀學。6例患者報告1～2種發作預感。6例患者繼發GTCS。單側PNH根據發作期EEG和癥狀學均定側于PNH側；雙側PNH較為復雜：發作癥狀學提示3例單側起始，1例雙側獨立起始，2例患者各有一種發作癥狀學無法定側；發作期EEG提示4例單側起始，1例雙側獨立起始，1例患者有一種發作類型無法定側，1例患者有一種發作類型在發作期未見明顯異常改變（病例4）。
2.1.3 神經心理學測試
9例患者配合進行韋氏智力和韋氏記憶量表測試，正常6例（4男2女）。1例患者全量表和2例患者記憶力低于正常范圍。
2.2 電極置入和SEEG長程監測
共置入127根電極［人均（12.7±3.9）根］，左側66根，右側61根，覆蓋PNH電極共計87根［人均（8.7±4.3）根］，占電極總數68.5%。所有患者均在顳、頂葉置入電極，9例患者在枕葉置入，8例在島葉置入電極，4例患者在額葉置入電極。詳見表2。
表2
10例患者SEEG監測的主要特征、RFTC靶點選擇和術后隨訪
Table2.
Main features of SEEG monitoring，Target selection of RFTC，and follow-up of ten cases
人均記錄（18.7±7.1）天（范圍9～32天）。在間歇期，10例患者均在PNH和異常覆蓋皮層記錄到數量不等的、同步或非同步性癇樣放電。顯著放電結節以三角區（8例）、顳角（6例）和枕角（4例）多見。3例雙側PNH顯著放電結節成偏側化分布。顳葉內側結構癇樣放電見于9例患者，放電可與結節同步或非同步、且波幅顯著高于結節電位。
發作期記錄到3種EZ模式：A型（8例）、B型（4例）和C型（1例），本組未發現D型。10例患者中，6例為純A型，2例為純B型，1例同時存在A型和B型（A+B型），1例為A+B+C型。單純型PNH的EZ模式有純A型（5例）、純B型（1例）和A+B型（1例）；附加型PNH的EZ模式有純A型、純B型和A+B+C型（各1例）。7例患者行皮層電刺激，2例患者在結節誘發出慣常先兆。詳見圖2。
圖2
基于發作期SEEG的EZ模式分類
a. 結節獨立起始（病例1） ； b. 結節和皮層同步起始（病例9） ；c. 皮層起始快速傳導至結節（病例5）
Figure2. Epileptogenic patterns based on the Ictal SEEG2.3 治療方案
8例患者僅毀損結節，2例患者同時毀損結節和相關皮層。共毀損425個電極觸點。人均毀損（3.0±0.8）次（范圍2～5次）。詳見表2。
2.4 隨訪與療效
RFTC后平均隨訪（33.4±14.0）個月（范圍12～58個月），8例患者無發作，2例患者發作有效控制。所有患者術后均未見明顯并發癥或后遺癥。
2.5 無創評估與EZ一致性分析
僅1例患者（單側單純型PNH）經無創性綜合評估后可準確定位EZ。3例患者被證實并非所有結節均致癇。3例患者被證實異常覆蓋皮層不致癇。定側與EZ側別不一致的5例患者均為雙側PNH（單純型4例、附加型1例）。各有9例患者通過IID或PET（全腦總體皮層低代謝）定側與EZ側別一致。詳見表3。
表3
無創評估與EZ一致性分析
Table3.
Concordance of noninvasive examination in 10 patients
3 討論
PNH是基于MRI診斷的、最常見的灰質異位類型[16]，是難治性局灶性癲癇的常見病因[7, 19]。由于PNH解剖-電-臨床的特殊性，導致無創性術前評估常出現多樣化、矛盾性、異質性結果，臨床工作中難以對EZ和致癇網絡進行具體描繪。臨床上最常見為后頭部PNH，其電-臨床特征常提示發作起始于顳葉內側或新皮層和頂-枕葉。由于其頻繁的顳葉發作癥狀學和頭皮腦電圖結果，常被誤診為顳葉癲癇后行顳葉切除手術，但術后少有獲益[20]。
對于PNH相關癲癇而言，顱內腦電圖研究往往是定位EZ和描繪致癇網絡所必需的。顱內腦電發作期模式以異位結節和與其存在功能連接的皮層同步起始最為常見，其次為異位結節單獨起始，癲癇發作時多個異位結節同時受累的情況并不少見[21]，而覆蓋皮層單獨起始很少見[1，22]。而在臨床中常觀察到兩類情況：① PNH致癇，產生間歇期和發作期癲癇活動（Epileptic activity，EA），隨后可擴散到皮層，通過手術完全去除或破壞PNH后可達到發作減少或甚至無發作；② PNH和皮質同時致癇，二者之間的異常連接在EA的放大和同步中起著關鍵作用，致癲癇網絡常較為廣泛，PNH促進大腦區域之間病理交流，需要同時去除主要的皮層（常廣泛）和PNH（常多發）以達到治療的目的。因此，PNH相關癲癇的發生可能與皮層過度興奮和與PNH結節的異常連接有關[3]。
但PNH相關難治性癲癇的治療仍存在巨大挑戰，其主要原因在于異位結節在癲癇發作和EA生成中的作用仍然存在爭議[3, 23]。既往研究僅對PNH的EZ模式進行大體描述，而關于所有的異位結節是否都致癇、每個異位結節在癲癇發作時是否起同樣的作用，尚不清楚。Thompson等[24]報道中的一例雙側PNH（附加型）為純B型，僅右側結節參與發作，左側結節與發作無關。本研究中3例患者（病例3、7、9）被證實并非所有結節均致癇。以病例7為例，經SEEG證實EZ僅涉及右側異位結節，故僅對右側異位結節行RFTC，而右側覆蓋皮層和左側異位結節均未予處理。此外，本研究中發現結節間存在電傳導，5例患者可見雙側半球結節間電傳導，1例患者雙側結節獨立致癇，這提示不同結節的致癇性和其在致癇網絡中的作用存在差異的可能性，這與功能磁共振（fMRI）研究結果一致[21]。
另一方面，無創性術前檢查出現多樣化、矛盾性結果是否提示在同一患者出現多種EZ模式的可能。Mirandola等[1]報道20例PNH病例，是目前SEEG發作期病例數中最多的，該研究中有3例單純型PNH患者EZ模式為A+B型。本研究中亦有2例患者（病例4、5）同時存在2種及以上EZ模式。此外，本研究中病例4和7中還發現即便是同一種EZ模式，也可通過不同的癲癇網絡傳導。由此可見，在同一患者可存在多種EZ模式和不同的致癇網絡傳導。
本研究組認為，PNH相關癲癇四種EZ模式在大體上揭示了異位結節致癇性的差異：A型為主動性結節，B型為半主動性結節，C型為被動性結節，D型為無關結節。從致癇等級上看，毀損主動性結節更容易達到治療效果。本研究所有EZ模式為純A型或包含A型的患者均在RFTC術后實現無發作，這可能跟主動性結節在發作起始中的主導或核心作用有關，毀損后導致其相關的癲癇網絡被中斷或破壞而起到治療作用。而非A型提示EZ可能更為廣泛（B型或C型），或與結節無關（D型）。當然，RFTC術后無發作的影響因素還有很多，比如電極覆蓋是否完全、毀損是否足夠有關等。
本研究通過PNH在MRI上分布特征從多維度進行系統而全面的分類，基于SEEG對PNH相關癲癇的EZ模式進行初步探索，是目前國內SEEG引導下RFTC治療PNH相關性癲癇病例數最多、隨訪時間最長的研究報道。本研究通過個體化分析每個異位結節在癲癇發作中作用，揭示不同異位結節的致癇性和其在致癇網絡中的作用可能存在差異，以及在同一患者可能存在多種EZ模式和不同的致癇網絡傳導，尤其是在無創性術前評估出現多樣化的結果時。此外， PET結果表明顳葉內側結構在PNH相關癲癇網絡的高度參與性，提示在設計SEEG電極方案時需加以關注。當然，本研究仍然存在病例數不足（前頭部病例數少；B型和C型發作模式病例數少；無D型病例）、部分病例隨訪時間短，未來還需要更多病例、更長隨訪時間的驗證。
綜上，與PNH相關的癲癇具有異質性和復雜性，可涉及所有結節或部分結節（當有多個結節時），甚或涉及覆蓋皮層或遠隔皮層[1]。每個PNH相關癲癇患者都有其獨特的致癇網絡，與結節的數量、大小或位置無關，也與覆蓋皮層發育畸形無關[1]。無創性術前評估手段能提供的信息往往有限，通常需要SEEG來定位EZ和描繪致癇網絡。SEEG可為藥物難治性PNH相關癲癇患者提供個體化診斷和治療，并有助于判斷預后。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
