CDKL5缺乏癥（CDKL5 deficiency disorder，CDD），又被稱為發育性癲癇性腦病，是一種X-連鎖顯性遺傳的神經系統罕見病。其主要臨床表現包括：難于控制的癲癇發作、認知障礙、運動發育落后、視覺受損、睡眠障礙、胃腸道功能損害、自主神經功能障礙及孤獨癥樣表現等，其致殘率高、疾病負擔重，給社會和家庭帶來了沉重負擔。但目前國內外對該病的研究主要集中在臨床表型和發病機制方面，鮮少有涉及各系統的規范的臨床管理相關研究。因此，由美國、歐洲和英國的CDD專家組成的核心委員會進行了為期6個月的調查（2020年8月—2021年1月），根據德菲爾研究方法制定了《國際共識：CDKL5缺乏癥患者的評估和管理建議》（以下簡稱《共識》）。本《共識》邀請了多學科專家針對CDD的診斷、治療及全身各系統的臨床管理提出了診療建議，這將為規范臨床醫生對CDD的診療行為提供了循證依據。本文對該《共識》進行解讀，便于該病的長程管理。
引用本文： 周芳, 崔玉霞, 汪希珂, 劉開宇, 周浩. 國際共識：CDKL5缺乏癥患者的評估和管理建議解讀. 癲癇雜志, 2023, 9(3): 248-254. doi: 10.7507/2096-0247.202302006 復制
CDKL5缺乏癥（CDKL5 deficiency disorder，CDD）是由CDKL5基因功能缺失所導致的一種罕見的X-連鎖顯性遺傳病[1]，通常被稱為發育性癲癇性腦病（Developmental epileptic encephalopathy，DEE）。CDKL5 基因主要位于細胞核中，廣泛分布于大腦皮層、海馬體、小腦、丘腦和腦干，是細胞周期調控的重要因子，參與神經元的遷移、形成和生長，以及大腦成熟過程中突觸的發育和功能[2]，它的致病性變異會導致從嬰兒期開始的癲癇發作和嚴重的神經發育遲緩。全世界CDD患者至今估計超過2萬，女性發病更為常見，男女發病率約為4∶1～12∶1之間[3]，主要表現為嚴重的早發性癲癇[4]，男性患者的臨床癥狀更為嚴重。CDD患者癲癇發作的中位年齡為6周，大多數兒童發病年齡為3個月[1]。CDD患者臨床表現多樣，在嬰兒期和兒童期，主要的非癲癇臨床表現包括認知障礙、運動發育落后、視覺受損、睡眠障礙、胃腸道功能損害、自主神經功能障礙及孤獨癥樣表現等[5-6]。皮質性視覺損傷影響>75%的患者，常常伴有視覺接觸不良和視覺追蹤受損[7]。目前國內外對該病的研究主要集中在臨床表型和發病機制方面，鮮少有涉及各系統的規范的臨床管理相關研究。因此，《國際共識：CDKL5缺乏癥患者的評估和管理建議》（以下簡稱《共識》）在缺乏大型的、基于人群的研究來為治療提供決定性證據的情況下，邀請了美國、歐洲和英國的CDD專家組成了專家委員會，包含了兒科醫生、兒童神經學醫生、眼科醫生、發育行為醫生、遺傳學專家、骨科醫生、成人神經科醫生、康復科醫生、消化科專家和營養科專家等，進行了為期6個月（2020年8月—2021年1月）的調查，使用德爾菲研究方法，針對CDD的診斷、治療及全身各系統的臨床管理提出了診療建議，這將為規范臨床醫生對CDD的診療行為提供了循證依據。本文對該《共識》進行翻譯和總結，便于該病的長程管理。
1 神經系統評估
1.1 臨床管理
CDD是一種與DEE相關的疾病，癲癇發作通常以痙攣的形式出現，腦電圖提示有或沒有高幅失律、強直性癲癇發作、過度運動性（混合型）癲癇發作[7-10]。除此之外，有些個體還表現為肌張力減退[11]。有研究表明，攜帶CDKL5突變的男童的臨床表現更為嚴重，發生嬰兒痙攣和腦萎縮的頻率更高[12]。既往研究也曾報道，CDD患者會發生癲癇猝死癥（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP），發病率雖低于Dravet綜合征或SCN8A-DEE[13-15]，但具體的發病風險目前還沒有相關研究進行證實。
針對癲癇發作的臨床表型，《共識》給出了臨床管理的建議：① 當CDD患者出現癲癇發作時應該到兒童癲癇專科就診，并建立檔案進行定期隨訪；② 當CDD患者出現癲癇發作的臨床表現時，醫生應該告知患者有發生SUDEP的風險；③ 為了減少CDD相關共患病的風險，患者在明確診斷時應該進行血細胞計數、維生素D、尿素和肌酐的監測，同時應該評估胃腸道功能和發生骨折風險。
1.2 神經影像學
目前關于CDD患者神經影像學方面的研究甚少，根據 Buisson N等[16]對20例CDD女孩的頭顱MRI的回顧性研究發現，有13例存在皮質萎縮，與白質中T2信號增加的區域有關，且主要發生在顳葉。國內也有研究報道4例CDD患兒中頭顱MRI有1例提示腦外間隙增寬，其余3例均提示正常[17]。
針對神經影像學的相關表現，《共識》給出的臨床管理建議為：① 對于從未進行過頭顱MRI檢查的CDD患者，在出現臨床癥狀時應該進行頭顱MRI檢查；② 目前沒有相關證據證明是否需要患者在出現臨床癥狀時完善磁共振彌散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）檢查，但DTI是現在研究的一個熱點領域，需要兒科學或神經學專家開展單中心或多中心的臨床研究來進一步證實。
1.3 電臨床表現和腦電圖的檢查
CDD患者通常在出生后4個月內表現為癲癇性痙攣，隨后表現為癲癇性腦病[18]。出生后第一年的電臨床表現包括一種特殊的癲癇發作模式“持續的”全身性強直-陣攣，持續2～4 min，包括強直-震顫性收縮，隨后是一系列痙攣的陣攣期，最后逐漸過渡為重復性遠端肌陣攣性抽搐[19]。癲癇發作期間的腦電圖顯示雙側同步低平電位，隨后反復出現尖波和棘波。非典型輕度高幅失律常見于嬰兒期，在老年人中多為多灶性異常[11]。典型的腦電圖表現隨著時間的推移而發展，在幼兒中不明顯，這可能反映了嬰幼兒的皮層組織功能不成熟。皮層組織功能是傳播和維持放電所必需的物質基礎，同時由于聯絡區發育不成熟導致大腦半球間傳輸受限[20，21]。早期腦電圖表現可以從正常背景到中度緩慢，伴有重疊的局灶或多局灶間期放電，很少出現爆發抑制模式[19]。在對3歲以上兒童的隨訪中，大約一半的兒童服用抗癲癇藥物后癲癇發作得到緩解，另一半兒童則出現頑固性痙攣，但通常與多灶性和肌陣攣性癲癇發作有關[11，18]。
針對以上電臨床表現，《共識》給出的臨床管理建議為：① 無論CDD患者癲癇發作情況如何，在出現臨床癥狀時均要進行腦電圖的檢查；② 對于癲癇發作癥狀不典型的患者，應該重復進行腦電圖的檢查來幫助臨床診斷；③ 《共識》中對腦電圖監測的時間沒有達成一致意見，但多數建議僅需完成常規腦電圖即可，且監測時間在2 h以內。
1.4 癲癇發作的管理—抗癲癇發作藥物的使用和生酮飲食
與CDD相關的癲癇發作通常出現在嬰兒早期，具有廣泛的神經學特征，且通常難以治療[22]。CDD中最常見的發作類型是癲癇性痙攣（通常沒有高幅失律）和持續性的強直發作[7]。目前沒有相關研究能證明CDD患者發生癲癇痙攣的風險值，但有一項研究在73例癲癇痙攣的患者中發現了3例CDKL5病理變異的患者[23]。也有相關研究報道，CDD患者中也存在其他類型的癲癇發作，如失張力性發作、不典型失神發作、局灶性運動發作、肌陣攣、典型失神發作和強直陣攣[24]。目前也有研究被發現CDKL5出現病理性變異而無相關癲癇發作的情況，但是極為罕見[1]。
癲癇痙攣的治療需要綜合考慮以下幾個因素：癲癇發作控制、藥物使用的副作用和對遠期神經系統發育的影響。本《共識》并沒有對癲癇性痙攣的一線、二線、三線及四線藥物的選擇排序達成共識，但專家傾向性的選擇方案有以下幾點：① 一線治療：聯合使用類固醇激素和替可克肽的支持率為37.5%；單獨使用類固醇激素的支持率為35%；單獨使用替可克肽的支持率為27.5%；② 二線治療：近25%的參與者支持生酮飲食作為二線治療，且將其作為三線和四線治療的支持率更高，分別占到54.8%和41.7%；③ 加奈索酮的使用：加奈索酮是異孕烯醇酮的合成甲基衍生物，是一種神經類固醇激素，也是GABAA受體的高親和性變構調節劑，可用于癲癇痙攣、癲癇持續狀態和原鈣黏蛋白19相關癲癇的治療[25]，是美國食品藥品監督管理局（Food and drug administration，FDA）批準的治療CDD相關癲癇發作的一種新藥，可用于2歲及以上的CDD患兒，其耐受性好，嗜睡是主要的不良反應[26]。
因此，《共識》根據以上治療特點給出了臨床管理的建議：① 專家推薦的一線治療傾向于類固醇激素聯合替可克肽；② 一線治療癲癇痙攣失敗后，應該接受生酮飲食的治療；③ 除了一線藥物的選擇和生酮飲食外，專家強有力的推薦CDD患者使用大麻二酚（Cannabidiol，CBD）制劑進行抗癲癇治療，它可以降低混合因素所致的難治性癲癇的疾病發作負擔；④ 條件允許的情況下專家一致推薦使用加奈索酮治療CDD患兒的癲癇發作。
1.5 癲癇手術
目前有關研究已經得到證實迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）和胼胝體切開術可以用于治療難治性癲癇。其中一項有關CDKL5變異患者的研究中，17%的患者曾經或正在使用VNS治療，其中69%的癲癇發作得到控制，68%的發作頻率有所改善，72%的持續時間有所改善，60%的發作強度有所改善[27]。還有研究證明對于在大腦半球間出現泛化現象的難治性癲癇，可以考慮給予胼胝體切開術，它可以降低癲癇自由發作和完全強制發作的頻率[28]。
根據以上臨床研究，《共識》給出了有關CDD手術治療的臨床管理建議：① 當癲癇發作對藥物治療無效時，可以選擇進行VNS治療；② 當癲癇發作對藥物治療無效時，也可選擇進行胼胝體切開術。
1.6 刻板運動和運動障礙
據報道，CDD患者中有80%的個體存在手部刻板行為，并對59%的女性和12.5%的男性手部運動功能產生負面影響[1]。也有報道發現，在癲癇控制期間會出現未量化發作的、持續性的、嚴重的舞蹈手足徐動癥，靜坐障礙，肌張力障礙和帕金森氏綜合癥，這些癥狀也有可能在使用抗癲癇藥物治療期間出現[25]。
根據以上臨床表現，《共識》給出了臨床管理建議：① CDD患者在明確診斷時，應該進行運動障礙方面的篩查，并且每年定期篩查一次；② 當CDD患者出現運動障礙表現時，應該給予運動障礙的對癥藥物治療，可供選擇藥物的支持率如下：加巴噴丁（62.5%）、奎尼丁（54.2%）、苯二氮卓類（41.7%）。
1.7 有關睡眠及神經心理評估
有研究顯示超過85%的CDD患者存在睡眠障礙，夜間驚醒的發生率高達58.5%，男性表現更嚴重[6]。有關CDD的個體和小鼠模型的研究中都分別出現了睡眠呼吸暫停表現[29，30]，而且5～10歲組睡眠困難的發生率明顯高于5歲以下組[6]。
鑒于以上睡眠障礙表現，《共識》給出了以下臨床管理建議：① 當患者診斷CDD時，應該進行神經心理評估，且應該定期進行；② 當患者診斷CDD時，應該進行睡眠障礙評估，且應每年進行一次；③ 當患者出現睡眠障礙時，可以考慮給予藥物治療，推薦藥物為褪黑素（53.8%）和可樂定（24.6%）。
2 治療和干預措施評估
2.1 神經康復評估
神經康復評估是CDD患者康復評估的一個部分，有時又被稱為神經發育或神經缺陷評估。有研究發現，神經功能的評估和對治療反應的評估對指導CDD患者的治療起著至關重要的作用[31]。目前由Saldaris等[32]設計出的標準化評估方法—CDD臨床嚴重程度評估（CDD clinical severity assessment，CCSA）是基于證據的CDD管理選擇和當前患者需求的識別。該項目已經通過了FDA的認證，它共有53個項目，具體評估粗大運動、手部功能、溝通能力和行為發育，其中26項是臨床醫生對患者的運動、認知、行為、視覺、語言和自主功能領域的描述，另外27項是家長主導的評估，作為補充臨床醫生評估的設計和結構。
根據患者臨床表現，《共識》給出了有關神經康復方面的臨床管理建議：① 當CDD患者出現神經功能障礙或缺陷后應該轉診到神經康復科進行神經康復評估，去評估、診斷和改善手部運動功能，防止發生攣縮；② 神經康復科應該為患者建立檔案，并每年定期進行康復評估。
2.2 發育評估
CDD患者中的大多數包含了智力發育障礙在內的全身性發育遲緩。一項收集了國際CDKL5疾病數據庫登記的108例女性和16例男性的數據[1]顯示，超過1/2的女性只能坐在地上，近1/4的女性只可以走10步，大多數女性和少數男性能夠撿起一個大物體，那些具有晚期截斷變異的人比功能性蛋白質缺失的人表現出更好的能力水平。另外一項關于基因型-表型的擴展隊列研究[33]，數據同樣來自國際CDKL5疾病數據庫，這項研究確定了變異和表型之間的趨勢。它觀察了385名CDD患者的基因型-表型結果，然后評估了13個復發性CDKL5變異的基因型-表型關系，并將其與先前分析的歷史變異組進行了比較，其中攜帶錯義變異p.Arg178Trp的患者在CCSA評估中得到了最高適應分數和最低發育分數。除此之外，該研究還發現p.Arg559*和p.Arg178Gln產生了基因中斷的表型，而p.Arg134*， pArg550*和p.Glu55Argfs*產生更溫和的表型。還有研究顯示，如果出現發育遲緩，通常與癲癇發作控制的惡化和并發癲癇性腦病有關[34]，在女性中，22%會走路，49%在5年內會握緊鉗子，13%僅可抓握鉗子[35]。
根據發育評估方面的研究，《共識》給出的臨床管理建議如下：① 所有CDD患者均應進行發育評估；② CDD患者應該在關鍵的發育階段和過渡時期進行重復的發育評估，如嬰幼兒期（0～3歲）、學齡前期（3～6歲），學齡期（6～9歲）、青少年期（12～16歲）、成人早期（18～25歲）以及之后需要評估的年齡階段。
2.3 視覺評估
CDD患者常伴有皮層性視損傷，有研究顯示約有75%的CDD患者存在皮層性視損傷[7]。根據視覺評估，《共識》給出了臨床管理的建議：① CDD患者應該在明確診斷時進行視覺評估，且每年進行一次；② CDD患者的視覺評估應該由熟悉皮層性視損傷的眼科專家來完成，并對患者建立個人檔案，進行定期隨訪。
2.4 語言評估
CDD患者會出現語言溝通障礙表現[1]。有一項關于CDD患者的研究發現，有44%在6歲時會咿呀學語，16%在7歲時會說單個單詞，只有7.5%的人能說出完整的句子，其中男性使用高級溝通方法的可能性比女性低80%[1]。在評估和分類最高溝通能力時發現，有26%的人能夠使用口語、手語和抽象符號；39%的人能夠使用復雜的手勢、發聲和具體的符號；33%的人能夠進行簡單的交流，如肢體語言、早期聲音、面部表情和簡單的手勢。雖然語言溝通障礙是自閉癥的臨床表現之一，但在嚴重的全身發育遲緩的情況下，很少將CDD患兒的語言溝通障礙歸類為自閉癥[25]。
目前關于非語言溝通輔助技術在CDD患者中應用的研究甚少。lson等人未發表的數據回顧了基于眼睛凝視技術的通信輔助設備的使用，他們發現，在那些沒有發生皮層性視損傷或輕度損傷的患者中，使用這種設備能夠幫助CDD患者進行語言溝通。
基于CDD患者語言溝通障礙表現，《共識》給出了臨床管理的建議：CDD患者應該進行語言發育的檢查和評估，以方便獲得增強和輔助溝通的設備，如開關、觸摸板或眼球注視輔助工具等。
2.5 骨科評估、物理治療和職業治療
CDD患者存在的骨科方面的問題主要是肌張力減退的一個潛在后果，68.5%人會出現脊柱側彎[6]。《共識》根據骨骼方面的評估給出了臨床管理的建議：① 如果出現肌張力減退的臨床表現時應該進行髖關節和脊柱X線的檢查；② 當無骨科相關臨床表現時，不建議CDD患者進行常規的骨科專科檢查；③ 當有臨床需要時（如生活能力下降或生酮飲食時）可以進行骨質減少的篩查，如手腕X線或雙能X線吸收法（Dual energy x-ray absorptiometry，DEXA掃描）；④ CDD患者被診斷存在骨科情況時，應該接受物理治療評估，而且應該建立檔案進行定期隨訪；⑤ 當CDD患者被診斷存在骨科情況時，應該接受職業治療評估，也應該建立檔案進行定期隨訪。
2.6 有關教育的評估
CDD患者面臨著語言溝通障礙和皮層性視損傷等實際困難，視覺注意追蹤器的使用能夠為CDD患者接受教育干預提供有益的服務[36]。因此《共識》鑒于CDD患者接受教育干預方面的研究給出了臨床管理的建議：① 應該為CDD患者進行教育相關的評估，并提供視力障礙的教育設施；② 根據教育評估情況對CDD患者制定教育計劃；③ 以上評估及計劃的制定應該每年進行一次。
3 全身各系統評估
3.1 生長發育評估
據報道，CDD患者在出生時頭圍正常，在隨后的2年里出現小頭畸形[34]。 同樣，在一項對20例CDD患者的研究中發現，有11例（55%）患者頭部生長減速[11]。Lin等[37]的研究顯示小頭畸形與功能損傷程度的增加有關。鑒于CDD患者生長發育的特點，《共識》給出了臨床管理的建議：當CDD患者診斷明確時應該進行身高、體重及頭圍的測量，而且每年進行一次評估。
3.2 胃腸道管理和評估
CDD患者可能會出現吞咽困難，需要進行胃造口術[25]。有研究表明，對存在神經功能障礙的兒童患者進行胃造瘺管喂養可能會降低死亡風險[38]。歐洲兒童胃腸病指南指出，當兒童存在神經功能障礙合并營養相關并發癥時，建議采用腸內管喂養，且胃造口術是提供長期營養支持的首選方法。胃造口管可改善護理人員的生活質量，協助輸液和/或生酮飲食，并通過藥物和/或生酮飲食的依從性來減輕癲癇發作負擔[39，40]。對CDKL5疾病數據庫患者的回顧發現，僅有20.7% 的患者通過胃造口術或鼻胃管進行喂養[6]，但美國的使用率高達43%[41]。另一項關于CDD患者生活質量領域的小規模研究中，有多達56%的患者進行了胃造口術[42]。
根據CDD患者胃腸道功能的評估，《共識》給出了臨床管理的建議：①CDD患者應在每年每次門診就診時評估胃腸道相關并發癥，如便秘、噯氣和反酸等；②CDD患者胃腸道功能的評估應該在胃腸道專科門診進行；③CDD患者營養學評估應該在營養學專科門診進行；④當CDD患者診斷明確時，應該進行吞咽功能的評估，且每年進行一次；⑤當CDD患者出現體重或BMI指數下降和（或）評估吞咽不安全時，應該考慮進行胃造口術。
3.3 呼吸系統評估
有研究報道，CDD的呼吸異常表現包括13.6%的過度換氣、26.4%的屏氣發作和22.6%的誤吸[6]。根據CDD患兒呼吸異常的表現，《共識》給出的臨床管理建議：① 當CDD患者出現呼吸異常的臨床表現時，應該就診于呼吸專科，由呼吸專科醫生進行呼吸專項檢查，包括睡眠監測；② 呼吸異常的評估應該每年進行一次，如評估是否存在過度換氣、屏氣發作或其他呼吸異常等。
3.4 心血管系統評估
CDD患兒的父母有發生心律失常的風險。據報道，對29例CDD患兒的父母進行心電圖檢查，其中有11例存在心律失常[43]，但目前缺乏對CDD患兒發生心律失常風險的相關數據。因此，《共識》給出了臨床管理的建議：① 當患兒明確診斷CDD時，應該常規進行心血管系統的檢查和評估，但不必每年進行；② 當患兒明確診斷CDD時，應該常規進行心電圖的檢查；③ 當患兒明確診斷CDD時，不用常規進行超聲心動圖的檢查。
3.5 皮膚科評估
《共識》根據CDD患者的臨床表現給出的有關皮膚管理的建議：① 當患者明確診斷CDD時，應該進行常規皮膚檢查，如是否存在壓瘡或皮膚皸裂；② CDD患者皮膚評估應該每年定期進行，當有壓瘡或皮膚皸裂時應該建立檔案定期隨訪。
3.6 泌尿系評估
《共識》根據CDD患者臨床表現給出的泌尿系統臨床管理建議：CDD患者應該定期進行泌尿系評估，了解是否存在尿潴留或泌尿系感染。
3.7 聽力評估
《共識》根據CDD患者臨床表現給出的聽力尿系統臨床管理建議：應該通過腦干誘發電位對CDD患者進行聽力評估。
3.8 牙科評估
《共識》根據CDD患者臨床表現給出的牙科臨床管理建議：患者在明確診斷CDD時應該進行牙科檢查和評估，而且應該定期進行隨訪。
4 經濟負擔評估
參與《共識》制定的專家一致認為當患者明確診斷CDD時，應該對患兒家庭經濟負擔進行評估，且每年應該進行一次綜合評估。
CDD是一種臨床罕見的遺傳代謝性疾病，可累及全身各系統，會給家庭造成嚴重的經濟負擔和精神負擔。本《共識》基于該病的臨床表現和現有研究給出了在診斷、治療和全身各系統的臨床管理建議。但該病作為一種遺傳代謝性疾病，關于遺傳方面的咨詢在本《共識》中沒有達成共識，需要全世界的兒科專家重點關注該領域的相關研究，制定出CDD患兒的遺傳咨詢方案，為優生優育工作的開展提供循證醫學依據。根據《共識》和目前研究，目前診斷CDD并不困難，但臨床用藥的選擇存在爭議，迫切需要開展大量的臨床研究來明確臨床藥物的選擇方案，以便為臨床醫生提供臨床管理的證據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
CDKL5缺乏癥（CDKL5 deficiency disorder，CDD）是由CDKL5基因功能缺失所導致的一種罕見的X-連鎖顯性遺傳病[1]，通常被稱為發育性癲癇性腦病（Developmental epileptic encephalopathy，DEE）。CDKL5 基因主要位于細胞核中，廣泛分布于大腦皮層、海馬體、小腦、丘腦和腦干，是細胞周期調控的重要因子，參與神經元的遷移、形成和生長，以及大腦成熟過程中突觸的發育和功能[2]，它的致病性變異會導致從嬰兒期開始的癲癇發作和嚴重的神經發育遲緩。全世界CDD患者至今估計超過2萬，女性發病更為常見，男女發病率約為4∶1～12∶1之間[3]，主要表現為嚴重的早發性癲癇[4]，男性患者的臨床癥狀更為嚴重。CDD患者癲癇發作的中位年齡為6周，大多數兒童發病年齡為3個月[1]。CDD患者臨床表現多樣，在嬰兒期和兒童期，主要的非癲癇臨床表現包括認知障礙、運動發育落后、視覺受損、睡眠障礙、胃腸道功能損害、自主神經功能障礙及孤獨癥樣表現等[5-6]。皮質性視覺損傷影響>75%的患者，常常伴有視覺接觸不良和視覺追蹤受損[7]。目前國內外對該病的研究主要集中在臨床表型和發病機制方面，鮮少有涉及各系統的規范的臨床管理相關研究。因此，《國際共識：CDKL5缺乏癥患者的評估和管理建議》（以下簡稱《共識》）在缺乏大型的、基于人群的研究來為治療提供決定性證據的情況下，邀請了美國、歐洲和英國的CDD專家組成了專家委員會，包含了兒科醫生、兒童神經學醫生、眼科醫生、發育行為醫生、遺傳學專家、骨科醫生、成人神經科醫生、康復科醫生、消化科專家和營養科專家等，進行了為期6個月（2020年8月—2021年1月）的調查，使用德爾菲研究方法，針對CDD的診斷、治療及全身各系統的臨床管理提出了診療建議，這將為規范臨床醫生對CDD的診療行為提供了循證依據。本文對該《共識》進行翻譯和總結，便于該病的長程管理。
1 神經系統評估
1.1 臨床管理
CDD是一種與DEE相關的疾病，癲癇發作通常以痙攣的形式出現，腦電圖提示有或沒有高幅失律、強直性癲癇發作、過度運動性（混合型）癲癇發作[7-10]。除此之外，有些個體還表現為肌張力減退[11]。有研究表明，攜帶CDKL5突變的男童的臨床表現更為嚴重，發生嬰兒痙攣和腦萎縮的頻率更高[12]。既往研究也曾報道，CDD患者會發生癲癇猝死癥（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP），發病率雖低于Dravet綜合征或SCN8A-DEE[13-15]，但具體的發病風險目前還沒有相關研究進行證實。
針對癲癇發作的臨床表型，《共識》給出了臨床管理的建議：① 當CDD患者出現癲癇發作時應該到兒童癲癇專科就診，并建立檔案進行定期隨訪；② 當CDD患者出現癲癇發作的臨床表現時，醫生應該告知患者有發生SUDEP的風險；③ 為了減少CDD相關共患病的風險，患者在明確診斷時應該進行血細胞計數、維生素D、尿素和肌酐的監測，同時應該評估胃腸道功能和發生骨折風險。
1.2 神經影像學
目前關于CDD患者神經影像學方面的研究甚少，根據 Buisson N等[16]對20例CDD女孩的頭顱MRI的回顧性研究發現，有13例存在皮質萎縮，與白質中T2信號增加的區域有關，且主要發生在顳葉。國內也有研究報道4例CDD患兒中頭顱MRI有1例提示腦外間隙增寬，其余3例均提示正常[17]。
針對神經影像學的相關表現，《共識》給出的臨床管理建議為：① 對于從未進行過頭顱MRI檢查的CDD患者，在出現臨床癥狀時應該進行頭顱MRI檢查；② 目前沒有相關證據證明是否需要患者在出現臨床癥狀時完善磁共振彌散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）檢查，但DTI是現在研究的一個熱點領域，需要兒科學或神經學專家開展單中心或多中心的臨床研究來進一步證實。
1.3 電臨床表現和腦電圖的檢查
CDD患者通常在出生后4個月內表現為癲癇性痙攣，隨后表現為癲癇性腦病[18]。出生后第一年的電臨床表現包括一種特殊的癲癇發作模式“持續的”全身性強直-陣攣，持續2～4 min，包括強直-震顫性收縮，隨后是一系列痙攣的陣攣期，最后逐漸過渡為重復性遠端肌陣攣性抽搐[19]。癲癇發作期間的腦電圖顯示雙側同步低平電位，隨后反復出現尖波和棘波。非典型輕度高幅失律常見于嬰兒期，在老年人中多為多灶性異常[11]。典型的腦電圖表現隨著時間的推移而發展，在幼兒中不明顯，這可能反映了嬰幼兒的皮層組織功能不成熟。皮層組織功能是傳播和維持放電所必需的物質基礎，同時由于聯絡區發育不成熟導致大腦半球間傳輸受限[20，21]。早期腦電圖表現可以從正常背景到中度緩慢，伴有重疊的局灶或多局灶間期放電，很少出現爆發抑制模式[19]。在對3歲以上兒童的隨訪中，大約一半的兒童服用抗癲癇藥物后癲癇發作得到緩解，另一半兒童則出現頑固性痙攣，但通常與多灶性和肌陣攣性癲癇發作有關[11，18]。
針對以上電臨床表現，《共識》給出的臨床管理建議為：① 無論CDD患者癲癇發作情況如何，在出現臨床癥狀時均要進行腦電圖的檢查；② 對于癲癇發作癥狀不典型的患者，應該重復進行腦電圖的檢查來幫助臨床診斷；③ 《共識》中對腦電圖監測的時間沒有達成一致意見，但多數建議僅需完成常規腦電圖即可，且監測時間在2 h以內。
1.4 癲癇發作的管理—抗癲癇發作藥物的使用和生酮飲食
與CDD相關的癲癇發作通常出現在嬰兒早期，具有廣泛的神經學特征，且通常難以治療[22]。CDD中最常見的發作類型是癲癇性痙攣（通常沒有高幅失律）和持續性的強直發作[7]。目前沒有相關研究能證明CDD患者發生癲癇痙攣的風險值，但有一項研究在73例癲癇痙攣的患者中發現了3例CDKL5病理變異的患者[23]。也有相關研究報道，CDD患者中也存在其他類型的癲癇發作，如失張力性發作、不典型失神發作、局灶性運動發作、肌陣攣、典型失神發作和強直陣攣[24]。目前也有研究被發現CDKL5出現病理性變異而無相關癲癇發作的情況，但是極為罕見[1]。
癲癇痙攣的治療需要綜合考慮以下幾個因素：癲癇發作控制、藥物使用的副作用和對遠期神經系統發育的影響。本《共識》并沒有對癲癇性痙攣的一線、二線、三線及四線藥物的選擇排序達成共識，但專家傾向性的選擇方案有以下幾點：① 一線治療：聯合使用類固醇激素和替可克肽的支持率為37.5%；單獨使用類固醇激素的支持率為35%；單獨使用替可克肽的支持率為27.5%；② 二線治療：近25%的參與者支持生酮飲食作為二線治療，且將其作為三線和四線治療的支持率更高，分別占到54.8%和41.7%；③ 加奈索酮的使用：加奈索酮是異孕烯醇酮的合成甲基衍生物，是一種神經類固醇激素，也是GABAA受體的高親和性變構調節劑，可用于癲癇痙攣、癲癇持續狀態和原鈣黏蛋白19相關癲癇的治療[25]，是美國食品藥品監督管理局（Food and drug administration，FDA）批準的治療CDD相關癲癇發作的一種新藥，可用于2歲及以上的CDD患兒，其耐受性好，嗜睡是主要的不良反應[26]。
因此，《共識》根據以上治療特點給出了臨床管理的建議：① 專家推薦的一線治療傾向于類固醇激素聯合替可克肽；② 一線治療癲癇痙攣失敗后，應該接受生酮飲食的治療；③ 除了一線藥物的選擇和生酮飲食外，專家強有力的推薦CDD患者使用大麻二酚（Cannabidiol，CBD）制劑進行抗癲癇治療，它可以降低混合因素所致的難治性癲癇的疾病發作負擔；④ 條件允許的情況下專家一致推薦使用加奈索酮治療CDD患兒的癲癇發作。
1.5 癲癇手術
目前有關研究已經得到證實迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）和胼胝體切開術可以用于治療難治性癲癇。其中一項有關CDKL5變異患者的研究中，17%的患者曾經或正在使用VNS治療，其中69%的癲癇發作得到控制，68%的發作頻率有所改善，72%的持續時間有所改善，60%的發作強度有所改善[27]。還有研究證明對于在大腦半球間出現泛化現象的難治性癲癇，可以考慮給予胼胝體切開術，它可以降低癲癇自由發作和完全強制發作的頻率[28]。
根據以上臨床研究，《共識》給出了有關CDD手術治療的臨床管理建議：① 當癲癇發作對藥物治療無效時，可以選擇進行VNS治療；② 當癲癇發作對藥物治療無效時，也可選擇進行胼胝體切開術。
1.6 刻板運動和運動障礙
據報道，CDD患者中有80%的個體存在手部刻板行為，并對59%的女性和12.5%的男性手部運動功能產生負面影響[1]。也有報道發現，在癲癇控制期間會出現未量化發作的、持續性的、嚴重的舞蹈手足徐動癥，靜坐障礙，肌張力障礙和帕金森氏綜合癥，這些癥狀也有可能在使用抗癲癇藥物治療期間出現[25]。
根據以上臨床表現，《共識》給出了臨床管理建議：① CDD患者在明確診斷時，應該進行運動障礙方面的篩查，并且每年定期篩查一次；② 當CDD患者出現運動障礙表現時，應該給予運動障礙的對癥藥物治療，可供選擇藥物的支持率如下：加巴噴丁（62.5%）、奎尼丁（54.2%）、苯二氮卓類（41.7%）。
1.7 有關睡眠及神經心理評估
有研究顯示超過85%的CDD患者存在睡眠障礙，夜間驚醒的發生率高達58.5%，男性表現更嚴重[6]。有關CDD的個體和小鼠模型的研究中都分別出現了睡眠呼吸暫停表現[29，30]，而且5～10歲組睡眠困難的發生率明顯高于5歲以下組[6]。
鑒于以上睡眠障礙表現，《共識》給出了以下臨床管理建議：① 當患者診斷CDD時，應該進行神經心理評估，且應該定期進行；② 當患者診斷CDD時，應該進行睡眠障礙評估，且應每年進行一次；③ 當患者出現睡眠障礙時，可以考慮給予藥物治療，推薦藥物為褪黑素（53.8%）和可樂定（24.6%）。
2 治療和干預措施評估
2.1 神經康復評估
神經康復評估是CDD患者康復評估的一個部分，有時又被稱為神經發育或神經缺陷評估。有研究發現，神經功能的評估和對治療反應的評估對指導CDD患者的治療起著至關重要的作用[31]。目前由Saldaris等[32]設計出的標準化評估方法—CDD臨床嚴重程度評估（CDD clinical severity assessment，CCSA）是基于證據的CDD管理選擇和當前患者需求的識別。該項目已經通過了FDA的認證，它共有53個項目，具體評估粗大運動、手部功能、溝通能力和行為發育，其中26項是臨床醫生對患者的運動、認知、行為、視覺、語言和自主功能領域的描述，另外27項是家長主導的評估，作為補充臨床醫生評估的設計和結構。
根據患者臨床表現，《共識》給出了有關神經康復方面的臨床管理建議：① 當CDD患者出現神經功能障礙或缺陷后應該轉診到神經康復科進行神經康復評估，去評估、診斷和改善手部運動功能，防止發生攣縮；② 神經康復科應該為患者建立檔案，并每年定期進行康復評估。
2.2 發育評估
CDD患者中的大多數包含了智力發育障礙在內的全身性發育遲緩。一項收集了國際CDKL5疾病數據庫登記的108例女性和16例男性的數據[1]顯示，超過1/2的女性只能坐在地上，近1/4的女性只可以走10步，大多數女性和少數男性能夠撿起一個大物體，那些具有晚期截斷變異的人比功能性蛋白質缺失的人表現出更好的能力水平。另外一項關于基因型-表型的擴展隊列研究[33]，數據同樣來自國際CDKL5疾病數據庫，這項研究確定了變異和表型之間的趨勢。它觀察了385名CDD患者的基因型-表型結果，然后評估了13個復發性CDKL5變異的基因型-表型關系，并將其與先前分析的歷史變異組進行了比較，其中攜帶錯義變異p.Arg178Trp的患者在CCSA評估中得到了最高適應分數和最低發育分數。除此之外，該研究還發現p.Arg559*和p.Arg178Gln產生了基因中斷的表型，而p.Arg134*， pArg550*和p.Glu55Argfs*產生更溫和的表型。還有研究顯示，如果出現發育遲緩，通常與癲癇發作控制的惡化和并發癲癇性腦病有關[34]，在女性中，22%會走路，49%在5年內會握緊鉗子，13%僅可抓握鉗子[35]。
根據發育評估方面的研究，《共識》給出的臨床管理建議如下：① 所有CDD患者均應進行發育評估；② CDD患者應該在關鍵的發育階段和過渡時期進行重復的發育評估，如嬰幼兒期（0～3歲）、學齡前期（3～6歲），學齡期（6～9歲）、青少年期（12～16歲）、成人早期（18～25歲）以及之后需要評估的年齡階段。
2.3 視覺評估
CDD患者常伴有皮層性視損傷，有研究顯示約有75%的CDD患者存在皮層性視損傷[7]。根據視覺評估，《共識》給出了臨床管理的建議：① CDD患者應該在明確診斷時進行視覺評估，且每年進行一次；② CDD患者的視覺評估應該由熟悉皮層性視損傷的眼科專家來完成，并對患者建立個人檔案，進行定期隨訪。
2.4 語言評估
CDD患者會出現語言溝通障礙表現[1]。有一項關于CDD患者的研究發現，有44%在6歲時會咿呀學語，16%在7歲時會說單個單詞，只有7.5%的人能說出完整的句子，其中男性使用高級溝通方法的可能性比女性低80%[1]。在評估和分類最高溝通能力時發現，有26%的人能夠使用口語、手語和抽象符號；39%的人能夠使用復雜的手勢、發聲和具體的符號；33%的人能夠進行簡單的交流，如肢體語言、早期聲音、面部表情和簡單的手勢。雖然語言溝通障礙是自閉癥的臨床表現之一，但在嚴重的全身發育遲緩的情況下，很少將CDD患兒的語言溝通障礙歸類為自閉癥[25]。
目前關于非語言溝通輔助技術在CDD患者中應用的研究甚少。lson等人未發表的數據回顧了基于眼睛凝視技術的通信輔助設備的使用，他們發現，在那些沒有發生皮層性視損傷或輕度損傷的患者中，使用這種設備能夠幫助CDD患者進行語言溝通。
基于CDD患者語言溝通障礙表現，《共識》給出了臨床管理的建議：CDD患者應該進行語言發育的檢查和評估，以方便獲得增強和輔助溝通的設備，如開關、觸摸板或眼球注視輔助工具等。
2.5 骨科評估、物理治療和職業治療
CDD患者存在的骨科方面的問題主要是肌張力減退的一個潛在后果，68.5%人會出現脊柱側彎[6]。《共識》根據骨骼方面的評估給出了臨床管理的建議：① 如果出現肌張力減退的臨床表現時應該進行髖關節和脊柱X線的檢查；② 當無骨科相關臨床表現時，不建議CDD患者進行常規的骨科專科檢查；③ 當有臨床需要時（如生活能力下降或生酮飲食時）可以進行骨質減少的篩查，如手腕X線或雙能X線吸收法（Dual energy x-ray absorptiometry，DEXA掃描）；④ CDD患者被診斷存在骨科情況時，應該接受物理治療評估，而且應該建立檔案進行定期隨訪；⑤ 當CDD患者被診斷存在骨科情況時，應該接受職業治療評估，也應該建立檔案進行定期隨訪。
2.6 有關教育的評估
CDD患者面臨著語言溝通障礙和皮層性視損傷等實際困難，視覺注意追蹤器的使用能夠為CDD患者接受教育干預提供有益的服務[36]。因此《共識》鑒于CDD患者接受教育干預方面的研究給出了臨床管理的建議：① 應該為CDD患者進行教育相關的評估，并提供視力障礙的教育設施；② 根據教育評估情況對CDD患者制定教育計劃；③ 以上評估及計劃的制定應該每年進行一次。
3 全身各系統評估
3.1 生長發育評估
據報道，CDD患者在出生時頭圍正常，在隨后的2年里出現小頭畸形[34]。 同樣，在一項對20例CDD患者的研究中發現，有11例（55%）患者頭部生長減速[11]。Lin等[37]的研究顯示小頭畸形與功能損傷程度的增加有關。鑒于CDD患者生長發育的特點，《共識》給出了臨床管理的建議：當CDD患者診斷明確時應該進行身高、體重及頭圍的測量，而且每年進行一次評估。
3.2 胃腸道管理和評估
CDD患者可能會出現吞咽困難，需要進行胃造口術[25]。有研究表明，對存在神經功能障礙的兒童患者進行胃造瘺管喂養可能會降低死亡風險[38]。歐洲兒童胃腸病指南指出，當兒童存在神經功能障礙合并營養相關并發癥時，建議采用腸內管喂養，且胃造口術是提供長期營養支持的首選方法。胃造口管可改善護理人員的生活質量，協助輸液和/或生酮飲食，并通過藥物和/或生酮飲食的依從性來減輕癲癇發作負擔[39，40]。對CDKL5疾病數據庫患者的回顧發現，僅有20.7% 的患者通過胃造口術或鼻胃管進行喂養[6]，但美國的使用率高達43%[41]。另一項關于CDD患者生活質量領域的小規模研究中，有多達56%的患者進行了胃造口術[42]。
根據CDD患者胃腸道功能的評估，《共識》給出了臨床管理的建議：①CDD患者應在每年每次門診就診時評估胃腸道相關并發癥，如便秘、噯氣和反酸等；②CDD患者胃腸道功能的評估應該在胃腸道專科門診進行；③CDD患者營養學評估應該在營養學專科門診進行；④當CDD患者診斷明確時，應該進行吞咽功能的評估，且每年進行一次；⑤當CDD患者出現體重或BMI指數下降和（或）評估吞咽不安全時，應該考慮進行胃造口術。
3.3 呼吸系統評估
有研究報道，CDD的呼吸異常表現包括13.6%的過度換氣、26.4%的屏氣發作和22.6%的誤吸[6]。根據CDD患兒呼吸異常的表現，《共識》給出的臨床管理建議：① 當CDD患者出現呼吸異常的臨床表現時，應該就診于呼吸專科，由呼吸專科醫生進行呼吸專項檢查，包括睡眠監測；② 呼吸異常的評估應該每年進行一次，如評估是否存在過度換氣、屏氣發作或其他呼吸異常等。
3.4 心血管系統評估
CDD患兒的父母有發生心律失常的風險。據報道，對29例CDD患兒的父母進行心電圖檢查，其中有11例存在心律失常[43]，但目前缺乏對CDD患兒發生心律失常風險的相關數據。因此，《共識》給出了臨床管理的建議：① 當患兒明確診斷CDD時，應該常規進行心血管系統的檢查和評估，但不必每年進行；② 當患兒明確診斷CDD時，應該常規進行心電圖的檢查；③ 當患兒明確診斷CDD時，不用常規進行超聲心動圖的檢查。
3.5 皮膚科評估
《共識》根據CDD患者的臨床表現給出的有關皮膚管理的建議：① 當患者明確診斷CDD時，應該進行常規皮膚檢查，如是否存在壓瘡或皮膚皸裂；② CDD患者皮膚評估應該每年定期進行，當有壓瘡或皮膚皸裂時應該建立檔案定期隨訪。
3.6 泌尿系評估
《共識》根據CDD患者臨床表現給出的泌尿系統臨床管理建議：CDD患者應該定期進行泌尿系評估，了解是否存在尿潴留或泌尿系感染。
3.7 聽力評估
《共識》根據CDD患者臨床表現給出的聽力尿系統臨床管理建議：應該通過腦干誘發電位對CDD患者進行聽力評估。
3.8 牙科評估
《共識》根據CDD患者臨床表現給出的牙科臨床管理建議：患者在明確診斷CDD時應該進行牙科檢查和評估，而且應該定期進行隨訪。
4 經濟負擔評估
參與《共識》制定的專家一致認為當患者明確診斷CDD時，應該對患兒家庭經濟負擔進行評估，且每年應該進行一次綜合評估。
CDD是一種臨床罕見的遺傳代謝性疾病，可累及全身各系統，會給家庭造成嚴重的經濟負擔和精神負擔。本《共識》基于該病的臨床表現和現有研究給出了在診斷、治療和全身各系統的臨床管理建議。但該病作為一種遺傳代謝性疾病，關于遺傳方面的咨詢在本《共識》中沒有達成共識，需要全世界的兒科專家重點關注該領域的相關研究，制定出CDD患兒的遺傳咨詢方案，為優生優育工作的開展提供循證醫學依據。根據《共識》和目前研究，目前診斷CDD并不困難，但臨床用藥的選擇存在爭議，迫切需要開展大量的臨床研究來明確臨床藥物的選擇方案，以便為臨床醫生提供臨床管理的證據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。