引用本文： 張洪偉, 耿貴富, 高在芬, 陳傳美, 孟堯, 胡萬冬, 張歡, 史建國, 劉勇. 兒童島葉癲癇的特點與立體定向腦電圖引導下射頻熱凝毀損的有效性及安全性分析. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 91-95. doi: 10.7507/2096-0247.202211009 復制
島葉癲癇由于其特殊的位置和解剖關系，其診斷和治療一直未被廣泛的認識。近年來立體定向腦電圖（Stereotactic-electroencephalogram，SEEG）技術的應用，對于致癇灶的定位也越來越精準，島葉癲癇的臨床電生理特點和微創治療逐漸引起臨床重視[1]。目前對島葉癲癇的研究多集中于成人，尚缺乏對于兒童島葉癲癇癥狀學和微創治療的系統性研究。本研究總結了7例經SEEG引導下射頻熱凝毀損（Radiofrequency thermocoagulation， RF-TC）治療的兒童島葉癲癇患兒臨床資料，總結其癥狀學、腦電圖特點，觀察臨床療效及術后并發癥，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
采用回顧性病例分析研究，收集2021年1月—2022年5月于山東大學附屬兒童醫院癲癇中心經SEEG藥物難治性癲癇患兒，入組標準：① 年齡≤18歲；② 局灶性癲癇，且藥物難治，符合2010年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）診斷標準[2]；③ 經SEEG證實為島葉起始；④ 術后至少隨訪半年。本研究經山東大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患兒監護人均簽署知情同意書。
1.2 Ⅰ期無創評估：
患者行長程視頻腦電圖（Video electroencephalogram，VEEG）監測，捕捉到3次及以上慣常發作。其他檢查包括3.0T頭顱核磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）掃描，正電子發射計算機斷層顯像術（Positron emission computed tomography，PET-CT）影像后處理、神經心理學測試等檢查。結合病史、癥狀學、腦電圖及高分辨MRI等評估結果，經多學科會診討論考慮致癇灶位于島葉，行立體定向顱內電極植入術。術前告知手術風險及預后，并簽署手術知情同意書。
1.3 SEEG電極植入
術前行增強薄層MRI（層厚1 mm，層間距0 mm）和薄層電子計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）（層厚1 mm，間隔0 mm）掃描，將影像數據導入SR1北京華科精準手術機器人（華科精準醫療科技有限公司）進行異源多模態融合，設計多通道插入路徑電極植入計劃。斜插電極可以增加在島葉中電極觸點的數量，同時適當增加垂直電極以擴大島葉毀損容積[3]。
1.4 RF-TC治療過程
顱內腦電記錄 3 次以上慣常發作，結合發作間期、發作期腦電圖和監測結果選擇毀損電極觸點，將位于發作起始區及鄰近區域的電極觸點作為準備RF-TC的區域。對所有患兒均行RF-TC治療。所用電極為華科精準顱內深部電極（華科精準醫療科技有限公司），手術機器人為SR1北京華科精準手術機器人（華科精準醫療科技有限公司）。根據癲癇發作癥狀學和SEEG的發作起源模式如發作起始呈低波幅快節律或棘慢波發放或電刺激誘發出慣常發作為致癇區。所有患兒均通過皮質電刺激進行功能區定位（刺激參數：頻率為50 Hz，脈寬為0.5 ms，刺激時長為3 s，電流強度為1～８mA）。RF-TC的部位：SEEG提示為致癇區和（或）快速傳播區，功能區定位結果提示并非重要的運動或語言功能區，且距離大血管>2 mm。熱凝參數：輸出功率為6.0～7.5 Ｗ，熱凝時間為30 s。RF-TC在SEEG監測后期進行，將需要熱凝的顱內電極連接射頻控溫熱凝儀，相鄰觸點（≤7 mm）均可以兩兩成對毀損，無需麻醉，熱凝后繼續行SEEG監測1～2 d。患者在熱凝后24 h內拔除電極，電極拔除后均復查顱腦CT，以明確有無出血以及熱凝后腦水腫范圍等情況。
1.5 術后隨訪和評估方法
分別在3、6、12、18個月時通過門診或電話隨訪治療效果和不良反應。癲癇發作結果評估基于Engel分級。其中Ⅰ級：發作完全消失或僅有先兆；Ⅱ級：發作次數極少≤3次/年；Ⅲ級：發作>3次/年，發作減少≥75%；Ⅳ級：發作減少<75%[4]。
2 結果
2.1 一般臨床資料
7例患兒中，男3例、女4例，發病年齡為1.9～8.0（3.5±1.9）歲，手術年齡為3.8～13.0（6.6±3.5）歲，病程：12.0～90.0（36.6±26.1）個月，癲癇發作頻率每日1次至每日數十次。7例均進行了基因檢測，6例陰性，1例NPRL2基因Exon2-11缺失。7例患兒均應用正規的抗癲癇發作藥物，術前用藥3.0～8.0（4.3±1.7）種；發育情況：4例正常、1例輕度發育遲緩、2例中度發育遲緩。癲癇發作形式：7例患兒中6例（86%）以夜間癲癇發作為主，4例表現為過度運動或復雜運動發作、3例表現為局灶性強直發作。僅1例患兒有先兆，自覺心前區不適、2例發作中伴有自主神經癥狀、1例伴構音不清、2例伴喉中發聲。頭皮腦電圖結果：7例患兒腦電圖間期均提示與手術側別一致：6例為圍外側裂區分布（額顳或中央頂中后顳）、1例局限于顳區。影像學結果：2例表現為顳島交界灰白質交界不清、1例為左側島葉皮質增厚，信號增高、余4例MRI陰性。PET-MRI融合結果：1例為島葉代謝減低、4例表現為同側顳島葉代謝減低、1例為同側額島葉代謝減低、1例表現為雙側顳葉島葉減低（圖1）。
圖1
例4患兒熱凝前后MRI與SEEG結果
a. SEEG植入術前的MRI（T1）；b. SEEG植入術前的MRI（T2FLAIR）；c. SEEG植入術前的PET-CT與磁共振融合；d. 術前制定的SEEG植入計劃；e. 熱凝后3天的MRI（T1）；f. 熱凝后3天的MRI（T2FLAIR）；g. 熱凝前SEEG發作起始；h. 熱凝后SEEG圖像
Figure1. MRI and SEEG before and after RF-TC in patient 4a. MRI before SEEG implantation (T1); b. MRI before SEEG implantation (T2Flair); c. The fusion of PET/CT and MRI before SEEG implantation；d. SEEG implantation plan before surgery; e. MRI (T1) at 3 days after RF-TC; f. MRI (T2Flair) 3 days after RF-TC; g. SEEG onset before RF-TC; h. SEEG after RF-TC
2.2 手術結果
7例患兒進行了SEEG植入，電極數8.0～11.0（9.0±1.4）根，其中直插電極4.0～7.0（5.0±1.4）根，斜查電極1.0～3.0（2.1±0.6）根；均為單側植入，單純左側5例；右側2例（圖1）。行SEEG監測10.0～17.0（12.6±2.4）天；監測到發作次數，5次至數十次：發作緩解方面：7例患兒隨訪時間6.0～22.0（12.3±5.3）個月，至最后一次隨訪，5例（5/7）無癲癇發作（Engel Ⅰa級），2例（2/7）術后發作改善（Engel Ⅲa級）。RF?TC相關不良事件：熱凝后出現一過性并發癥2例（2/7），包括一側上肢肌力減退1例、言語不清 1 例，均在術后半年內恢復，至末次隨訪無術后永久性并發癥。
3 討論
島葉癲癇的概念被Guillaume和Mazars教授在20世紀40年代首先提出，緊接著Penfield和Jasper教授也注意到了島葉癲癇，他們認為島葉癲癇可以模仿顳葉癲癇，兩種類型發作的混淆可以部分解釋顳葉癲癇手術失敗的原因。然而由于從未成功記錄到島葉皮層自發的發作，也沒有顳葉癲癇手術失敗后切除島葉皮層改善預后的證據，因此島葉癲癇研究被擱置[5]。隨著SEEG技術的發展，人們對于島葉癲癇有了新的認識。島葉癲癇由于其復雜的癥狀學和腦電圖（Electroencephalogram，EEG）特征，往往是癲癇手術失敗的原因，其復雜的解剖結構導致傳統的開顱手術切除充滿了風險[6]。近幾年隨著SEEG技術的發展，對島葉癲癇有了更深的認識，也出現了如SEEG引導下RF-TC等微創治療技術。目前對于島葉癲癇的研究多集中于成人，對于兒童島葉癲癇報道較少。
島葉癲癇的特征有夜間發作，大部分每日均有發作，發作開始時意識保留。島葉癲癇大部分患者有明顯的主觀癥狀，最常見的是非疼痛的軀體感覺和喉部感覺，其次為上腹部感覺、聽覺、味覺、情緒（恐懼、焦慮）和痛覺，這些主觀癥狀有助于識別島葉癲癇。一小部分病例中觀察到反射成分，可以由聲音、進食或體感刺激觸發，很少有局灶性進展為雙側強直陣攣性癲癇發作[1，7-8]。島葉癲癇癥狀學復雜，且有著明顯的序貫特征，其癥狀學的多樣化與其廣泛的纖維聯系和不同的致癲癇網絡有關[9-11]。然而對于兒童島葉癲癇患者，因為年齡小，對于先兆等主觀癥狀，通常表述不清。在本組7例患兒中僅有1例有先兆發作，提示先兆對于兒童島葉癲癇的提示價值較成人低。本組患兒發作形式多表現為過度運動和局灶性強直發作，伴有自主神經癥狀，與Dylgieri等[12]研究基本一致，提示兒童島葉癲癇運動癥狀較為突出。島葉癲癇的頭皮腦電圖發作間期呈偏側性，前島葉為額、顳分布，后島葉為顳葉分布，本組患兒中發作間期放電均呈現偏側化特征，6例為額顳分布或圍外側裂分布，1例為顳葉分布。
由于島葉特殊的位置關系，其手術難度和風險很大，直接切除手術治療可能導致功能損傷。Kerezoudis等[13]對島葉癲癇切除術后結果進行了薈萃分析，至最后一次隨訪時，43%的病例出現神經功能障礙，其中10%為永久性損傷，最常見的功能障礙為肢體輕癱，其次是面癱，左側手術患者語言障礙更為常見。外科技術的發展，使MRI成像引導的激光間質熱療法（Laser interstitial thermal therapy，LITT）、SEEG引導下RF-TC等技術逐漸被應用到臨床中。這些微創技術神經功能缺損的發生率低，而且絕大部分是一過性的。經過RF-TC治療的島葉癲癇患者的中，術后有53%達到了EngelⅠ級，總體有效率為89%，42%患者觀察到短暫的術后缺陷（輕度偏癱、構音障礙、感覺減退、味覺障礙），僅1例有持續的輕度構音障礙[14]。國內有學者利用改良的SEEG引導下立體交叉射頻熱凝毀損治療7例藥物難治性島葉癲癇，經過18個月隨訪，6例EngelⅠ級[15]。本組患兒經過至少6個月的隨訪，術后5例達到了EngelⅠa級，2例發作明顯改善，有2例出現了短暫的功能損傷，無長期功能損傷，提示SEEG引導下RF-TC對于兒童藥物難治性癲癇是一種安全、有效的治療辦法。
綜上，由于SEEG技術、影像學技術、外科微創手術的發展，在島葉癲癇的識別和手術治療方面取得了巨大進展。對島葉癥狀學和致癇網絡的理解有助于優化顱內電極的方案。SEEG引導下RF-TC、LITT等微創技術具有接近于切除性手術的有效性，同時具有更高的安全性。這種精準、微創的治療方法有可能會部分取代傳統的切除性外科手術，使更多的癲癇患者獲益，未來的研究將需要確定這些方法的影響因素，獲得更高的受益風險比。
利益沖突說明 所有作者無利益沖突。
島葉癲癇由于其特殊的位置和解剖關系，其診斷和治療一直未被廣泛的認識。近年來立體定向腦電圖（Stereotactic-electroencephalogram，SEEG）技術的應用，對于致癇灶的定位也越來越精準，島葉癲癇的臨床電生理特點和微創治療逐漸引起臨床重視[1]。目前對島葉癲癇的研究多集中于成人，尚缺乏對于兒童島葉癲癇癥狀學和微創治療的系統性研究。本研究總結了7例經SEEG引導下射頻熱凝毀損（Radiofrequency thermocoagulation， RF-TC）治療的兒童島葉癲癇患兒臨床資料，總結其癥狀學、腦電圖特點，觀察臨床療效及術后并發癥，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
采用回顧性病例分析研究，收集2021年1月—2022年5月于山東大學附屬兒童醫院癲癇中心經SEEG藥物難治性癲癇患兒，入組標準：① 年齡≤18歲；② 局灶性癲癇，且藥物難治，符合2010年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）診斷標準[2]；③ 經SEEG證實為島葉起始；④ 術后至少隨訪半年。本研究經山東大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患兒監護人均簽署知情同意書。
1.2 Ⅰ期無創評估：
患者行長程視頻腦電圖（Video electroencephalogram，VEEG）監測，捕捉到3次及以上慣常發作。其他檢查包括3.0T頭顱核磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）掃描，正電子發射計算機斷層顯像術（Positron emission computed tomography，PET-CT）影像后處理、神經心理學測試等檢查。結合病史、癥狀學、腦電圖及高分辨MRI等評估結果，經多學科會診討論考慮致癇灶位于島葉，行立體定向顱內電極植入術。術前告知手術風險及預后，并簽署手術知情同意書。
1.3 SEEG電極植入
術前行增強薄層MRI（層厚1 mm，層間距0 mm）和薄層電子計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）（層厚1 mm，間隔0 mm）掃描，將影像數據導入SR1北京華科精準手術機器人（華科精準醫療科技有限公司）進行異源多模態融合，設計多通道插入路徑電極植入計劃。斜插電極可以增加在島葉中電極觸點的數量，同時適當增加垂直電極以擴大島葉毀損容積[3]。
1.4 RF-TC治療過程
顱內腦電記錄 3 次以上慣常發作，結合發作間期、發作期腦電圖和監測結果選擇毀損電極觸點，將位于發作起始區及鄰近區域的電極觸點作為準備RF-TC的區域。對所有患兒均行RF-TC治療。所用電極為華科精準顱內深部電極（華科精準醫療科技有限公司），手術機器人為SR1北京華科精準手術機器人（華科精準醫療科技有限公司）。根據癲癇發作癥狀學和SEEG的發作起源模式如發作起始呈低波幅快節律或棘慢波發放或電刺激誘發出慣常發作為致癇區。所有患兒均通過皮質電刺激進行功能區定位（刺激參數：頻率為50 Hz，脈寬為0.5 ms，刺激時長為3 s，電流強度為1～８mA）。RF-TC的部位：SEEG提示為致癇區和（或）快速傳播區，功能區定位結果提示并非重要的運動或語言功能區，且距離大血管>2 mm。熱凝參數：輸出功率為6.0～7.5 Ｗ，熱凝時間為30 s。RF-TC在SEEG監測后期進行，將需要熱凝的顱內電極連接射頻控溫熱凝儀，相鄰觸點（≤7 mm）均可以兩兩成對毀損，無需麻醉，熱凝后繼續行SEEG監測1～2 d。患者在熱凝后24 h內拔除電極，電極拔除后均復查顱腦CT，以明確有無出血以及熱凝后腦水腫范圍等情況。
1.5 術后隨訪和評估方法
分別在3、6、12、18個月時通過門診或電話隨訪治療效果和不良反應。癲癇發作結果評估基于Engel分級。其中Ⅰ級：發作完全消失或僅有先兆；Ⅱ級：發作次數極少≤3次/年；Ⅲ級：發作>3次/年，發作減少≥75%；Ⅳ級：發作減少<75%[4]。
2 結果
2.1 一般臨床資料
7例患兒中，男3例、女4例，發病年齡為1.9～8.0（3.5±1.9）歲，手術年齡為3.8～13.0（6.6±3.5）歲，病程：12.0～90.0（36.6±26.1）個月，癲癇發作頻率每日1次至每日數十次。7例均進行了基因檢測，6例陰性，1例NPRL2基因Exon2-11缺失。7例患兒均應用正規的抗癲癇發作藥物，術前用藥3.0～8.0（4.3±1.7）種；發育情況：4例正常、1例輕度發育遲緩、2例中度發育遲緩。癲癇發作形式：7例患兒中6例（86%）以夜間癲癇發作為主，4例表現為過度運動或復雜運動發作、3例表現為局灶性強直發作。僅1例患兒有先兆，自覺心前區不適、2例發作中伴有自主神經癥狀、1例伴構音不清、2例伴喉中發聲。頭皮腦電圖結果：7例患兒腦電圖間期均提示與手術側別一致：6例為圍外側裂區分布（額顳或中央頂中后顳）、1例局限于顳區。影像學結果：2例表現為顳島交界灰白質交界不清、1例為左側島葉皮質增厚，信號增高、余4例MRI陰性。PET-MRI融合結果：1例為島葉代謝減低、4例表現為同側顳島葉代謝減低、1例為同側額島葉代謝減低、1例表現為雙側顳葉島葉減低（圖1）。
圖1
例4患兒熱凝前后MRI與SEEG結果
a. SEEG植入術前的MRI（T1）；b. SEEG植入術前的MRI（T2FLAIR）；c. SEEG植入術前的PET-CT與磁共振融合；d. 術前制定的SEEG植入計劃；e. 熱凝后3天的MRI（T1）；f. 熱凝后3天的MRI（T2FLAIR）；g. 熱凝前SEEG發作起始；h. 熱凝后SEEG圖像
Figure1. MRI and SEEG before and after RF-TC in patient 4a. MRI before SEEG implantation (T1); b. MRI before SEEG implantation (T2Flair); c. The fusion of PET/CT and MRI before SEEG implantation；d. SEEG implantation plan before surgery; e. MRI (T1) at 3 days after RF-TC; f. MRI (T2Flair) 3 days after RF-TC; g. SEEG onset before RF-TC; h. SEEG after RF-TC
2.2 手術結果
7例患兒進行了SEEG植入，電極數8.0～11.0（9.0±1.4）根，其中直插電極4.0～7.0（5.0±1.4）根，斜查電極1.0～3.0（2.1±0.6）根；均為單側植入，單純左側5例；右側2例（圖1）。行SEEG監測10.0～17.0（12.6±2.4）天；監測到發作次數，5次至數十次：發作緩解方面：7例患兒隨訪時間6.0～22.0（12.3±5.3）個月，至最后一次隨訪，5例（5/7）無癲癇發作（Engel Ⅰa級），2例（2/7）術后發作改善（Engel Ⅲa級）。RF?TC相關不良事件：熱凝后出現一過性并發癥2例（2/7），包括一側上肢肌力減退1例、言語不清 1 例，均在術后半年內恢復，至末次隨訪無術后永久性并發癥。
3 討論
島葉癲癇的概念被Guillaume和Mazars教授在20世紀40年代首先提出，緊接著Penfield和Jasper教授也注意到了島葉癲癇，他們認為島葉癲癇可以模仿顳葉癲癇，兩種類型發作的混淆可以部分解釋顳葉癲癇手術失敗的原因。然而由于從未成功記錄到島葉皮層自發的發作，也沒有顳葉癲癇手術失敗后切除島葉皮層改善預后的證據，因此島葉癲癇研究被擱置[5]。隨著SEEG技術的發展，人們對于島葉癲癇有了新的認識。島葉癲癇由于其復雜的癥狀學和腦電圖（Electroencephalogram，EEG）特征，往往是癲癇手術失敗的原因，其復雜的解剖結構導致傳統的開顱手術切除充滿了風險[6]。近幾年隨著SEEG技術的發展，對島葉癲癇有了更深的認識，也出現了如SEEG引導下RF-TC等微創治療技術。目前對于島葉癲癇的研究多集中于成人，對于兒童島葉癲癇報道較少。
島葉癲癇的特征有夜間發作，大部分每日均有發作，發作開始時意識保留。島葉癲癇大部分患者有明顯的主觀癥狀，最常見的是非疼痛的軀體感覺和喉部感覺，其次為上腹部感覺、聽覺、味覺、情緒（恐懼、焦慮）和痛覺，這些主觀癥狀有助于識別島葉癲癇。一小部分病例中觀察到反射成分，可以由聲音、進食或體感刺激觸發，很少有局灶性進展為雙側強直陣攣性癲癇發作[1，7-8]。島葉癲癇癥狀學復雜，且有著明顯的序貫特征，其癥狀學的多樣化與其廣泛的纖維聯系和不同的致癲癇網絡有關[9-11]。然而對于兒童島葉癲癇患者，因為年齡小，對于先兆等主觀癥狀，通常表述不清。在本組7例患兒中僅有1例有先兆發作，提示先兆對于兒童島葉癲癇的提示價值較成人低。本組患兒發作形式多表現為過度運動和局灶性強直發作，伴有自主神經癥狀，與Dylgieri等[12]研究基本一致，提示兒童島葉癲癇運動癥狀較為突出。島葉癲癇的頭皮腦電圖發作間期呈偏側性，前島葉為額、顳分布，后島葉為顳葉分布，本組患兒中發作間期放電均呈現偏側化特征，6例為額顳分布或圍外側裂分布，1例為顳葉分布。
由于島葉特殊的位置關系，其手術難度和風險很大，直接切除手術治療可能導致功能損傷。Kerezoudis等[13]對島葉癲癇切除術后結果進行了薈萃分析，至最后一次隨訪時，43%的病例出現神經功能障礙，其中10%為永久性損傷，最常見的功能障礙為肢體輕癱，其次是面癱，左側手術患者語言障礙更為常見。外科技術的發展，使MRI成像引導的激光間質熱療法（Laser interstitial thermal therapy，LITT）、SEEG引導下RF-TC等技術逐漸被應用到臨床中。這些微創技術神經功能缺損的發生率低，而且絕大部分是一過性的。經過RF-TC治療的島葉癲癇患者的中，術后有53%達到了EngelⅠ級，總體有效率為89%，42%患者觀察到短暫的術后缺陷（輕度偏癱、構音障礙、感覺減退、味覺障礙），僅1例有持續的輕度構音障礙[14]。國內有學者利用改良的SEEG引導下立體交叉射頻熱凝毀損治療7例藥物難治性島葉癲癇，經過18個月隨訪，6例EngelⅠ級[15]。本組患兒經過至少6個月的隨訪，術后5例達到了EngelⅠa級，2例發作明顯改善，有2例出現了短暫的功能損傷，無長期功能損傷，提示SEEG引導下RF-TC對于兒童藥物難治性癲癇是一種安全、有效的治療辦法。
綜上，由于SEEG技術、影像學技術、外科微創手術的發展，在島葉癲癇的識別和手術治療方面取得了巨大進展。對島葉癥狀學和致癇網絡的理解有助于優化顱內電極的方案。SEEG引導下RF-TC、LITT等微創技術具有接近于切除性手術的有效性，同時具有更高的安全性。這種精準、微創的治療方法有可能會部分取代傳統的切除性外科手術，使更多的癲癇患者獲益，未來的研究將需要確定這些方法的影響因素，獲得更高的受益風險比。
利益沖突說明 所有作者無利益沖突。
