引用本文： 劉文, 張勇, 胡湘蜀, 肖丹夏, 段婧, 張文強. NBEA基因變異致發育性癲癇性腦病一例. 癲癇雜志, 2023, 9(2): 168-172. doi: 10.7507/2096-0247.202210004 復制
NBEA基因與囊泡運輸、突觸結構功能有關，它的變異已證實與自閉癥相關[1-5]。最新研究發現NBEA是一種罕見神經發育障礙，是早期出現癲癇的神經發育疾病病因[1-3]。癲癇發作類型可以是全面發作或局灶發作，其中肌陣攣或肌陣攣無張力性癲癇最常見[3-5]。本文報道一例男性患兒表現為多種形式的全部性（強直發作、痙攣發作、肌陣攣）和局灶性運動發作，多種抗發作藥物聯用，效果欠佳，家系全基因組測序發現患者NBEA基因存在1個新發致病雜合變異，具體診療過程報道如下，以期為相關疾病的臨床診療提供一定參考。
病例資料 患兒 男，2歲4月齡。因“發作性肢體抽搐、點頭2個月余”于2022-1-5入住我院神經外科。患兒33+3周早產出生，生后有缺氧史，住院保溫箱10余天。6月齡時會坐，1歲2月齡會走路，一直無言語發育。哥哥及父母無類似家族史。2021-10-16患者感冒、咳嗽后，出現首次癲癇發作，表現為：睡眠中醒來出現呼吸困難，雙手握拳僵硬，雙下肢屈曲，持續3 min緩解。于醫院就診，當天共發作3次，住院7天，給予鎮靜藥物治療后好轉出院；2021-10-25患者無誘因再次出現右側肢體/左側肢體抽搐，持續3～5 min緩解，發作頻率：1～2次/月。2021年11月開始出現多種發作形式：① 點頭，偶伴有跌倒，此種發作病初少，每天數次發作；②肢體/全身快速抖動，1～2 s，每天均有發作；③發呆，呼之不應，動作停止，持續數秒鐘發作，3～4次/周。結合神經發育障礙，難治性癲癇及基因結果，目前診斷為發育性癲癇腦病，多種發作類型，共患病神經發育障礙。
治療經過 起病后服用丙戊酸治療，后調整藥奧卡西平、唑尼沙胺、氯硝西泮，癥狀未緩解。發作頻率仍頻繁，來我院就診，予以維生素B6治療，發作無明顯改善。在行顱腦磁共振成像檢查前予以水合氯醛7 mL，此后兩天發作頻率明顯減少。患兒住院期間使用丙戊酸4 mL，每日兩次；氯硝西泮0.75 mg/d（0.5 mg/片），每日兩次（Weight=14 kg），發作仍頻繁。生酮飲食治療，局灶性運動發作明顯減少，但因無法耐受，1個月后停用。同時使用左乙拉西坦糖漿［最大量33.33 mg/（kg·d）］，隨訪2個月，局灶性運動發作最長無發作間隔10天，失神、痙攣、肌陣攣每日發作次數減少50%以上。患兒獨立行走能力進步，但語言表達仍無改善。隨訪第5個月，失神、痙攣、肌陣攣每日發作次數減少90%以上，語言、獨立行走較前均進步；隨訪第7個月患兒肌陣攣發作仍有，以晨醒前為主，表現為：① 雙眼左視，左側肢體反復抖動；② 雙眼右視，右側口角抽搐。最多頻率7次/d，無失神發作。2022-8-16再次反院復查調整藥物：丙戊酸口服液 4 mL，每日兩次；氯硝安定0.75 mg，每日兩次；左乙拉西坦早2.5 mL、晚 2.0 mL。2022-8-17啟動中鏈甘油三酯（Medium chain triglycerides，MCT）粉生酮治療，MCT粉無不適，逐漸加至25 g/d，發作頻率較復查前稍減少。
輔助檢查 頭皮腦電圖（Electroencephalography，EEG）結果：2022-1 24 h視頻腦電圖（Video-EEG，VEEG）示：① 背景活動：清醒期：后頭部節律缺失，調節、調幅不佳；睡眠期：睡眠分期不能分辨，雙側導聯頂尖波、紡錘波形成缺失；② 發作：臨床下腦電圖發作：睡眠期可見1次陣發性廣泛性2 Hz棘慢波節律。臨床發作，頻繁：① 肌陣攣發作（睡眠、清醒均有）：游走性肌陣攣（左側/右側/雙側上肢/頭部短陣抖動），發作期腦電圖EEG示：鎖時廣泛性多棘慢波；② 痙攣發作（清醒）：痙攣（中軸肌、左側/右側/雙側上肢近端），EEG示：廣泛性高波幅棘波、慢波節律；③ 強直發作（睡眠、清醒均有）：雙上肢頸肩部強直，EEG示：廣泛性電壓壓低；④ 局灶性發作：1）運動發作：雙側非對稱強直（左上肢著）→左側偏斜→左上肢強直陣攣→左側面肌強直（口角、眼瞼）→左側面肌強直陣攣→發作后左上肢癱瘓；2）不動發作。2022-8-16 24 h VEEG示：① 背景活動：以左半球為主的棘慢波；② 發作：未記錄到痙攣發作，仍記錄到多次肌陣攣發作，1次局灶運動性發作（起源于左側半球可能性大，與第一次起源半球不同）。詳見圖1、2。
圖1
患者局灶運動發作時頭皮腦電圖
紅色箭頭為腦電發作起始，雙側前額可見2～3 Hz delta活動，節律逐漸增快由中線向外側裂逐漸擴散，致全導棘慢波節律。第2箭頭為臨床發作起始。臨床發作表現：雙側非對稱性強直（左上肢著）→左側偏斜（c）→左上肢強直陣攣（c）→左側面肌強直（口角，眼瞼，d）→左側面肌強直陣攣（d）→發作后左上肢癱瘓（e）
圖2
患者全面發作頭皮腦電圖
a. 肌陣攣發作，腦電圖可見廣泛性棘慢波，伴短暫肌電爆發箭頭所示；b. 痙攣發作，腦電圖可見廣泛性不規則高波幅棘慢波，伴短暫的菱形肌電活動爆發，左側著，箭頭所示；c. 強直發作，腦電圖可見快節律，雙側額區著，同時肌電出現逐漸增強的肌電爆發，維持 1 s左右，右側著，箭頭所示
其他檢查 基因檢查示：NBEA基因表型雜合變異，NM_015678. 4:c.1685C>G （p.Ser562Te r），Exon12|58（圖3）。2022-1-7顱腦磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）示：右枕葉、頂葉白質變性T2 flair信號增高，T1無異常（圖4、5）。2022-1-11認知評估：大運動發育滯后、精細運動發育滯后、語言發育滯后并顯著落后于其他方面、社交行為發育滯后。2022-8-18認知評估：大運動發育滯后、精細運動發育滯后、語言發育滯后、社交行為發育滯后（圖6）。
圖3
全基因組遺傳疾病檢測一代驗證結果（2022-3-24）
患兒
圖4
患兒頭顱 MRI
右枕葉白質變性 T2 flair 信號增高，T1 無異常
圖5
患兒頭顱 MRI
右頂葉白質變性 T2 flair 信號增高，T1 無異常
圖6
心理發育評估結果（2022-1-11 2022-8-18）
得分越低提示發育障礙越嚴重，2 次神經發育評估對比，發育仍差
討論 NBEA基因突變出現語言延遲是普遍現象，其中有一半伴或不伴癲癇發作。患者多在1歲時出現癲癇發作[3-5]。NBEA基因與突出前和突觸后蛋白、細胞器運輸相關[1-5]，導致棘突的發育和功能受損，異位積累肌動蛋白。記憶力障礙與肌動蛋白調節障礙相關。精神及神經病患者有棘突的改變[1]。但是不同部位的突變與完全剔除功能喪失是否完全相同，以及不同部位改變影響不同功能，需進一步探討。本例患者是第1 685位核苷酸C被替換為G（c.1685C>G），導致第562號氨基酸由絲氨酸變成終止密碼子（p.Ser562Ter）。該變異為終止密碼子提前終止。患兒臨床表現出現了語言發育障礙，以構音障礙為主。同時包含了精細運動、大運動發育致后，社交行為發育致后。患者頻繁癲癇發作，形式多樣，2022年1月以肌陣攣、痙攣發作為主，2022年8月復診以肌陣攣發作為主，7個月，發作頻率較前減少，復查EEG癇樣放電較2022年1月范圍更為局限，可記錄到頂尖波/紡錘波睡眠期生理活動。NBEA基因突變相關癲癇須與NBEA基因相關的家族性陣發性運動障礙（Familial paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）相鑒別。PKD臨床標準是：① 確定發作性運動誘發因素；② 發作持續時間短（<1 min）；③ 發作期間無意識或疼痛；④ 排除其他器質性疾病和正常的神經系統檢查；⑤ 若嘗試使用苯妥英鈉或卡馬西平控制發作；⑥ 若無PKD家族史，發病年齡在1～20歲之間[6]。患兒發作無明顯誘因，且部分發作形式超過1min，無家族史。且其與脯氨酸豐富跨膜蛋白2（Proline-rich transmenmbrane protein 2，PRRT2）基因突變相關，該患者基因檢測無PRRT2突變，可以排除。另外需與TBC1域家族蛋白成員24 （TBC1 domain family，TBC1D24）基因相關癲癇相鑒別，其臨床癥狀特點：肌陣攣發作，感染時發作易加重，使用鎮靜劑或睡眠可終止發作，智力、運動發育可正常或落后；與NBEA基因變異相關癲癇類似，但其有腦電臨床分離特點，肌痙攣為局灶放電，且影像學可表現為大腦皮層或小腦萎縮及小腦異常信號，左乙拉西坦治療效果較好[7]。還需與線粒體突變導致的母系遺傳Leigh綜合征相鑒別，同樣有腦病、癲癇發作、神經發育障礙[8]，患兒的線粒體基因檢測為陰性，可排除。患兒有NBEA基因變異與自閉癥相關，根據《中國精神障礙分類及診斷標準》中的自閉癥診斷標準，兒科醫師評估患兒目前無自閉癥，患兒在社會性活動時無本質缺陷，且無重復刻板的有限的興趣、行為等。語言、行走有發育，但未達到其相關年齡發展速度，故心理發育評估仍低。患兒最初啟動生酮治療，加大左乙拉西坦劑量，全面性發作幾乎消失，因無法堅持停用生酮飲食，肌陣攣發作仍頻繁，返院啟動MCT粉生酮飲食治療，目前可耐受，發作有所減少，需進一步隨訪。目前關于該致病基因所致癲癇的治療和預后文獻報告較少，該例患者值得長期隨訪。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
NBEA基因與囊泡運輸、突觸結構功能有關，它的變異已證實與自閉癥相關[1-5]。最新研究發現NBEA是一種罕見神經發育障礙，是早期出現癲癇的神經發育疾病病因[1-3]。癲癇發作類型可以是全面發作或局灶發作，其中肌陣攣或肌陣攣無張力性癲癇最常見[3-5]。本文報道一例男性患兒表現為多種形式的全部性（強直發作、痙攣發作、肌陣攣）和局灶性運動發作，多種抗發作藥物聯用，效果欠佳，家系全基因組測序發現患者NBEA基因存在1個新發致病雜合變異，具體診療過程報道如下，以期為相關疾病的臨床診療提供一定參考。
病例資料 患兒 男，2歲4月齡。因“發作性肢體抽搐、點頭2個月余”于2022-1-5入住我院神經外科。患兒33+3周早產出生，生后有缺氧史，住院保溫箱10余天。6月齡時會坐，1歲2月齡會走路，一直無言語發育。哥哥及父母無類似家族史。2021-10-16患者感冒、咳嗽后，出現首次癲癇發作，表現為：睡眠中醒來出現呼吸困難，雙手握拳僵硬，雙下肢屈曲，持續3 min緩解。于醫院就診，當天共發作3次，住院7天，給予鎮靜藥物治療后好轉出院；2021-10-25患者無誘因再次出現右側肢體/左側肢體抽搐，持續3～5 min緩解，發作頻率：1～2次/月。2021年11月開始出現多種發作形式：① 點頭，偶伴有跌倒，此種發作病初少，每天數次發作；②肢體/全身快速抖動，1～2 s，每天均有發作；③發呆，呼之不應，動作停止，持續數秒鐘發作，3～4次/周。結合神經發育障礙，難治性癲癇及基因結果，目前診斷為發育性癲癇腦病，多種發作類型，共患病神經發育障礙。
治療經過 起病后服用丙戊酸治療，后調整藥奧卡西平、唑尼沙胺、氯硝西泮，癥狀未緩解。發作頻率仍頻繁，來我院就診，予以維生素B6治療，發作無明顯改善。在行顱腦磁共振成像檢查前予以水合氯醛7 mL，此后兩天發作頻率明顯減少。患兒住院期間使用丙戊酸4 mL，每日兩次；氯硝西泮0.75 mg/d（0.5 mg/片），每日兩次（Weight=14 kg），發作仍頻繁。生酮飲食治療，局灶性運動發作明顯減少，但因無法耐受，1個月后停用。同時使用左乙拉西坦糖漿［最大量33.33 mg/（kg·d）］，隨訪2個月，局灶性運動發作最長無發作間隔10天，失神、痙攣、肌陣攣每日發作次數減少50%以上。患兒獨立行走能力進步，但語言表達仍無改善。隨訪第5個月，失神、痙攣、肌陣攣每日發作次數減少90%以上，語言、獨立行走較前均進步；隨訪第7個月患兒肌陣攣發作仍有，以晨醒前為主，表現為：① 雙眼左視，左側肢體反復抖動；② 雙眼右視，右側口角抽搐。最多頻率7次/d，無失神發作。2022-8-16再次反院復查調整藥物：丙戊酸口服液 4 mL，每日兩次；氯硝安定0.75 mg，每日兩次；左乙拉西坦早2.5 mL、晚 2.0 mL。2022-8-17啟動中鏈甘油三酯（Medium chain triglycerides，MCT）粉生酮治療，MCT粉無不適，逐漸加至25 g/d，發作頻率較復查前稍減少。
輔助檢查 頭皮腦電圖（Electroencephalography，EEG）結果：2022-1 24 h視頻腦電圖（Video-EEG，VEEG）示：① 背景活動：清醒期：后頭部節律缺失，調節、調幅不佳；睡眠期：睡眠分期不能分辨，雙側導聯頂尖波、紡錘波形成缺失；② 發作：臨床下腦電圖發作：睡眠期可見1次陣發性廣泛性2 Hz棘慢波節律。臨床發作，頻繁：① 肌陣攣發作（睡眠、清醒均有）：游走性肌陣攣（左側/右側/雙側上肢/頭部短陣抖動），發作期腦電圖EEG示：鎖時廣泛性多棘慢波；② 痙攣發作（清醒）：痙攣（中軸肌、左側/右側/雙側上肢近端），EEG示：廣泛性高波幅棘波、慢波節律；③ 強直發作（睡眠、清醒均有）：雙上肢頸肩部強直，EEG示：廣泛性電壓壓低；④ 局灶性發作：1）運動發作：雙側非對稱強直（左上肢著）→左側偏斜→左上肢強直陣攣→左側面肌強直（口角、眼瞼）→左側面肌強直陣攣→發作后左上肢癱瘓；2）不動發作。2022-8-16 24 h VEEG示：① 背景活動：以左半球為主的棘慢波；② 發作：未記錄到痙攣發作，仍記錄到多次肌陣攣發作，1次局灶運動性發作（起源于左側半球可能性大，與第一次起源半球不同）。詳見圖1、2。
圖1
患者局灶運動發作時頭皮腦電圖
紅色箭頭為腦電發作起始，雙側前額可見2～3 Hz delta活動，節律逐漸增快由中線向外側裂逐漸擴散，致全導棘慢波節律。第2箭頭為臨床發作起始。臨床發作表現：雙側非對稱性強直（左上肢著）→左側偏斜（c）→左上肢強直陣攣（c）→左側面肌強直（口角，眼瞼，d）→左側面肌強直陣攣（d）→發作后左上肢癱瘓（e）
圖2
患者全面發作頭皮腦電圖
a. 肌陣攣發作，腦電圖可見廣泛性棘慢波，伴短暫肌電爆發箭頭所示；b. 痙攣發作，腦電圖可見廣泛性不規則高波幅棘慢波，伴短暫的菱形肌電活動爆發，左側著，箭頭所示；c. 強直發作，腦電圖可見快節律，雙側額區著，同時肌電出現逐漸增強的肌電爆發，維持 1 s左右，右側著，箭頭所示
其他檢查 基因檢查示：NBEA基因表型雜合變異，NM_015678. 4:c.1685C>G （p.Ser562Te r），Exon12|58（圖3）。2022-1-7顱腦磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）示：右枕葉、頂葉白質變性T2 flair信號增高，T1無異常（圖4、5）。2022-1-11認知評估：大運動發育滯后、精細運動發育滯后、語言發育滯后并顯著落后于其他方面、社交行為發育滯后。2022-8-18認知評估：大運動發育滯后、精細運動發育滯后、語言發育滯后、社交行為發育滯后（圖6）。
圖3
全基因組遺傳疾病檢測一代驗證結果（2022-3-24）
患兒
圖4
患兒頭顱 MRI
右枕葉白質變性 T2 flair 信號增高，T1 無異常
圖5
患兒頭顱 MRI
右頂葉白質變性 T2 flair 信號增高，T1 無異常
圖6
心理發育評估結果（2022-1-11 2022-8-18）
得分越低提示發育障礙越嚴重，2 次神經發育評估對比，發育仍差
討論 NBEA基因突變出現語言延遲是普遍現象，其中有一半伴或不伴癲癇發作。患者多在1歲時出現癲癇發作[3-5]。NBEA基因與突出前和突觸后蛋白、細胞器運輸相關[1-5]，導致棘突的發育和功能受損，異位積累肌動蛋白。記憶力障礙與肌動蛋白調節障礙相關。精神及神經病患者有棘突的改變[1]。但是不同部位的突變與完全剔除功能喪失是否完全相同，以及不同部位改變影響不同功能，需進一步探討。本例患者是第1 685位核苷酸C被替換為G（c.1685C>G），導致第562號氨基酸由絲氨酸變成終止密碼子（p.Ser562Ter）。該變異為終止密碼子提前終止。患兒臨床表現出現了語言發育障礙，以構音障礙為主。同時包含了精細運動、大運動發育致后，社交行為發育致后。患者頻繁癲癇發作，形式多樣，2022年1月以肌陣攣、痙攣發作為主，2022年8月復診以肌陣攣發作為主，7個月，發作頻率較前減少，復查EEG癇樣放電較2022年1月范圍更為局限，可記錄到頂尖波/紡錘波睡眠期生理活動。NBEA基因突變相關癲癇須與NBEA基因相關的家族性陣發性運動障礙（Familial paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）相鑒別。PKD臨床標準是：① 確定發作性運動誘發因素；② 發作持續時間短（<1 min）；③ 發作期間無意識或疼痛；④ 排除其他器質性疾病和正常的神經系統檢查；⑤ 若嘗試使用苯妥英鈉或卡馬西平控制發作；⑥ 若無PKD家族史，發病年齡在1～20歲之間[6]。患兒發作無明顯誘因，且部分發作形式超過1min，無家族史。且其與脯氨酸豐富跨膜蛋白2（Proline-rich transmenmbrane protein 2，PRRT2）基因突變相關，該患者基因檢測無PRRT2突變，可以排除。另外需與TBC1域家族蛋白成員24 （TBC1 domain family，TBC1D24）基因相關癲癇相鑒別，其臨床癥狀特點：肌陣攣發作，感染時發作易加重，使用鎮靜劑或睡眠可終止發作，智力、運動發育可正常或落后；與NBEA基因變異相關癲癇類似，但其有腦電臨床分離特點，肌痙攣為局灶放電，且影像學可表現為大腦皮層或小腦萎縮及小腦異常信號，左乙拉西坦治療效果較好[7]。還需與線粒體突變導致的母系遺傳Leigh綜合征相鑒別，同樣有腦病、癲癇發作、神經發育障礙[8]，患兒的線粒體基因檢測為陰性，可排除。患兒有NBEA基因變異與自閉癥相關，根據《中國精神障礙分類及診斷標準》中的自閉癥診斷標準，兒科醫師評估患兒目前無自閉癥，患兒在社會性活動時無本質缺陷，且無重復刻板的有限的興趣、行為等。語言、行走有發育，但未達到其相關年齡發展速度，故心理發育評估仍低。患兒最初啟動生酮治療，加大左乙拉西坦劑量，全面性發作幾乎消失，因無法堅持停用生酮飲食，肌陣攣發作仍頻繁，返院啟動MCT粉生酮飲食治療，目前可耐受，發作有所減少，需進一步隨訪。目前關于該致病基因所致癲癇的治療和預后文獻報告較少，該例患者值得長期隨訪。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
