癲癇是常見的神經系統慢性疾病之一，癲癇共患病越來越引起重視，其中癲癇患者（People with epilepsy，PWE）共患精神疾病非常普遍，抑郁癥是PWE最常見共患的精神疾病，其進一步惡化了癲癇的結局，加劇了不良社會后果。目前，癲癇共患抑郁存在著高發病率、低診斷率、低治療率的現狀，癲癇共患抑郁的篩查、評估和管理應成為癲癇臨床不可或缺的組成部分。現對目前癲癇共患抑郁癥研究進展進行綜述，包括流行病學、危險因素、潛在機制、臨床表現、診斷、治療等方面。
引用本文： 曹瑋, 張鴻. 癲癇共患抑郁癥的研究進展. 癲癇雜志, 2023, 9(1): 38-42. doi: 10.7507/2096-0247.202210003 復制
抑郁癥是癲癇患者（People with epilepsy，PWE）最常見共患的精神疾病，癲癇與抑郁之間存在雙向聯系，二者互為危險因素。目前，對癲癇共患抑郁患者存在治療效果不樂觀［包括抗癲癇發作藥物（Anti seizure medications，ASMs）的耐受性低、服藥依從性低、不良反應、使用或停止使用特定ASMs、生活質量下降、認知功能出現障礙、自傷、自殺以及其他慢性疾病出現風險增加等］。現對癲癇共患抑郁研究進展作一綜述，旨在指導臨床醫師對癲癇共患抑郁患者及時發現、正確診斷和適當處理，以便最大限度地提高患者生活質量。
1 流行病學
癲癇是腦部神經元異常同步化放電引起的反復發作的神經系統慢性疾病，影響全球超7000萬人。PWE常見共患疾病包括神經系統疾病、精神系統疾病及軀體化疾病。癲癇精神系統共患病包括抑郁、焦慮、注意缺陷多動障礙、自閉癥、精神發育遲滯、精神性厭食癥、雙相障礙等[1]，其中，最常見的精神系統共患病即為抑郁癥[2, 3]。據文獻報道，PWE同時合并抑郁癥占20%～55%[4-6]，區間范圍的差異在于研究類型不同（人口研究、實踐研究、調查研究等）、對抑郁的觀察期不同（點患病率、期患病率、終生患病率）、調查對象（住院患者、術前患者、門診患者）不同、樣本量不同、輕重程度不同以及采用的診斷評分標準不同等均影響了發病率的統計。在所有的癲癇類型中，顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）的抑郁發病率最高[7] ，值得注意的是，抑郁癥狀常被認為比疾病變量（如癲癇發作類型、頻率或控制水平）更能解釋健康相關生活質量的差異。因此，有必要了解、檢測和管理癲癇共患抑郁患者。
2 危險因素
癲癇共患抑郁癥危險因素包含多方面因素的影響，心理社會因素、神經生物學因素、治療因素、疾病因素、遺傳因素等構成主要方面。心理社會因素關注的方面包括女性、教育程度低、失業、經濟壓力、社會孤立和內心自卑、恥辱等[7-9]。神經生物學因素注重患者腦區的成像異常，顯示了幾個大腦區域的結構和/或功能異常，包括海馬、杏仁核、眶額皮質和前扣帶回皮質等。治療方面，抑郁癥病史與ASMs治療和/或癲癇手術導致癲癇控制不良的風險較高有關，這可能是這種雙向關系的另一種表現形式[10]。最常見的相關因素是癲癇發作頻率，所有研究都表明癲癇發作頻率與抑郁癥呈顯著正相關，每個月增加一次癲癇發作即增加38%的抑郁發作可能性[11]。遺傳方面，有研究發現遺傳因素的潛在作用，但尚不清楚癲癇共患抑郁與“家族史”之間的聯系，還需進一步研究[12]。
3 潛在機制
近年癲癇共患抑郁癥相關研究取得一定進展，但目前研究表明未有確切機制解釋癲癇共患抑郁癥，各種機制縱橫交錯、相互影響，可能共同支持共病的發生發展過程，包括神經生物學機制、免疫和炎癥機制、神經網絡機制、遺傳機制等。
3.1 神經生物學機制
研究發現多種神經遞質參與共病過程，其中5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）、谷氨酸（Glutamic acid，Glu）及γ氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）在癲癇及抑郁癥的發病中起重要作用。多項臨床與基礎研究表明，5-HT 系統效能低下與共病機制最密切相關，包括5-HT在突觸間傳遞異常、5-HT活性降低和5-HT受體親和力下降等導致5-HT含量異常。下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）過度興奮在癲癇共病抑郁癥中起到了重要的作用，癲癇發病激活白細胞介素-1β（Interleukin-1 beta，IL-1β）信號通路，使HPA 軸過度活躍，導致血液中皮質醇的升高,是抑郁發作的機制之一；與抑郁癥的嚴重程度呈正相關[13]。共患抑郁癥發生也與Glu的代謝水平相關，Glu活性增加、Glu轉運體蛋白功能障礙、皮質Glu濃度異常等可能導致抑郁的發生，由于Glu分解酶和谷氨酰胺合成酶在PWE的星形膠質細胞中減少，使腦內Glu含量增多，代謝水平下降，增加共患抑郁的風險，且與抑郁的嚴重程度相關。GABA是中樞神經系統抑制性神經遞質，GABA合成減少、抑制 5-HT 的分泌等對抑郁的發作起到一定的作用，現有研究結果表明共病抑郁癥的TLE患者腦脊液和血漿中GABA含量下降[14, 15]。
此外，近年來對水通道蛋白-4（Aquaporin-4，AQP-4）的研究發現， AQP-4下降可導致離子調節功能障礙而誘發癲癇，AQP-4表達缺失同時伴有星形膠質細胞減少及海馬神經細胞再生障礙，可加重抑郁癥狀[16]。對兒童以及青少年PWE的研究表明，部分患者癲癇發作后，生長激素水平下降可影響生長發育，而生長激素的減少，可導致患者癲癇后抑郁的發作[17]。
3.2 免疫和炎癥機制
炎癥在癲癇中的重要作用已廣泛證實，包括血腦屏障的通透性增加、促炎性細胞因子產生、炎性介質激活、趨化因子的釋放都起到重要作用[18]。臨床試驗證實，促炎性細胞因子，如IL- 1β、IL-2、IL-6、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β)、干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）等是引起抑郁癥發病機制重要組成部分，重度抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）患者中這些炎癥因子血清濃度較高[19]。抗抑郁藥物治療可以逆轉這一過程。在最新的研究中提倡抗炎療法和ASMs治療作為安全有效的方法治療癲癇共患抑郁癥[20]。
3.3 神經網絡機制
癲癇是一種以神經元活動顯著變化為特征的神經網絡障礙。越來越多新出現的研究證據表明，神經網絡水平的變化與PWE的精神疾病有關。大多數研究都集中在臨床表現發作期活動的產生上。HPA軸功能障礙可能涉及癲癇的腦網絡中斷和負面結果[21]。此外，有動物模型研究闡明了前額葉皮層、腹側紋狀體、杏仁核、腹側被蓋區和腹側海馬之間的網絡交流模式，這些模式表明可能抑郁癥等精神疾病和不良生活事件之間的相互作用有關。此外，聯合腦電圖和功能性磁共振成像（functional Magnetic resonance imaging，fMRI）研究表明，這些網絡的異常與PWE的癲癇發作有關。涉及精神疾病和癲癇的大腦區域之間網絡鏈接的共性表明，這些網絡中的損傷可能會增加對PWE精神疾病的易感性，并可能導致共患病[22, 23]。
3.4 遺傳機制
有研究表明癲癇及抑郁兩者均有遺傳因素參與，而共同遺傳易感性的假設尚未得到明確證明，因為它可能是一種復雜的多基因多因素遺傳，并且基因-環境相互作用起著至關重要的作用。在癲癇-偏頭痛與精神疾病研究發現ATP1A2、SCN1A和CACNA1A基因的突變為共患病提供可能依據[24]，以及在神經疾病及精神疾病關聯基因研究中發現VRK2基因是兩者發病共同的重要因素。目前遺傳方向研究有限，因此必須做進一步研究，最終目標是獲得針對癲癇共患抑郁的靶向藥物[25]。
4 臨床表現
癲癇共患抑郁癥患者的臨床表現根據與時間關系分為發作間期、發作前期、發作期和發作后期。發作前期表現出現煩躁、易激惹等前驅焦慮抑郁情緒改變，并隨著發作而消退。發作間期是PWE最常見的抑郁形式，表現形式多樣，與癲癇發作無明確時間相關性，包括嚴重抑郁、心境惡劣或情感情緒障礙等[26]，臨床醫師應重點關注此期。發作期的抑郁表現作為癲癇發作本身的一部分發生，伴隨癲癇發作而突發，表現為情緒低落、活力缺失、悲傷、失眠、自卑等不同程度的抑郁癥表現。發作期抑郁癥已被普遍描述，文獻報道該患者群體的發病率約為10%，通常歸因于導致癲癇活動停止的抑制機制[26-28]。發作后期抑郁表現是第二常見的表現形式，見于單側額葉或顳葉病灶，在TLE患者中，抑郁癥狀持續時間短暫，可自行緩解。
5 診斷
5.1 診斷標準
癲癇共患抑郁癥的診斷應同時符合癲癇和抑郁的診斷標準。癲癇按照 2014年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）的定義[29]：① 至少兩次間隔>24 h 的非誘發性（或反射性）發作；② 一次非誘發性（或反射性）發作，并且在未來10年內，再次發作風險與兩次非誘發性發作后的再發風險相當時（≥60%）；③ 診斷某種癲癇綜合征。
抑郁癥診斷標準：符合世界衛生組織國際精神與行為障礙分類（ICD-10）或美國抑郁癥的診斷標準（DSM-V）。ICD-10需要至少三個核心癥狀（情緒低落、快感缺乏和能量損失）中的兩個及七個其他常見癥狀（集中注意能力降低、自我評價和自信降低、自罪觀念和無價值感、認為前途暗淡悲觀、自傷或自殺的觀念或行為、睡眠障礙、食欲下降）中的兩個確診。DSM-V需要至少存在三個核心癥狀（心境低落、喪失興趣及喪失愉快感）之一及九個其他常見癥狀（心境抑郁、興趣或樂趣明顯減少、體重明顯變化、睡眠障礙、精神運動性遲滯或激越、疲勞或精力不足、過分內疚及無價值感、思考或注意能力減退、反復出現關于死亡及自殺的想法或行動）確診。同時ICD-10及 DSM-V均要求患者病程≥2周。
5.2 常用量表
量表是目前針對PWE共患抑郁癥最方便有效的篩查方法。許多專門為PWE設計的量表提供了PWE共患抑郁癥完整視角，現研究公認最常應用有效的篩查量表為神經系統疾病伴抑郁量表-供癲癇患者（Neurological disorders depression inventory for epilepsy，NDDI-E），因為其簡短易于使用，便于臨床管理，已經多種語言驗證，中文版癲癇抑郁量表（Chinese neurological disorders depression inventory for epilepsy，C-NDDI-E）用于PWE共患抑郁的篩查，以總分>12分為界值，具有高度的特異度和敏感度。簡明國際神經精神訪談（Mini international neuropsychiatric interview，MINI）是最常用的參考標準[30]。多個篩查量表可協助共患抑郁癥的臨床快速篩查診斷，量表側重不同，中文版患者健康問卷（Patient health questionnaire，PHQ）中抑郁癥狀量表（PHQ-9）可用于抑郁癥的診斷以及嚴重程度、抗抑郁藥物治療效果的評定；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）、貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）可用于抑郁的臨床診斷和調查研究[31]；中心流行病學研究抑郁量表（Center for epidemiological studies depression Scale，CES-D）廣泛用于抑郁癥狀的初步篩查，針對老年患者可選擇老年抑郁量（the Geriatric depression scale，GDS）篩查。臨床應重視篩查，臨床醫師需要規范化使用量表對PWE進行篩查，以便盡早診斷和治療癲癇共患抑郁患者。
6 預防及治療
6.1 預防
PWE抑郁癥的治療目標是實現控制癲癇發作及完全緩解抑郁癥狀。治療策略包括藥物治療及非藥物治療。由于PWE經常出現醫源性抑郁發作，在治療時要考慮藥物、手術等方面來預防病情進展。對于有精神疾病家族和/或個人病史的患者，避免使用具有負性精神藥物特性的ASMs（苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物、唑尼沙胺、托吡酯、左乙拉西坦）。監測有精神疾病個人和/或家族史的患者停用具有情緒穩定特性的ASMs（丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪）。通過引入酶誘導ASMs（卡馬西平、苯妥英）來調整抗抑郁藥的劑量。監測接受癲癇手術且有情感障礙病史的患者[32]。
6.2 藥物治療
6.2.1 抗癲癇發作藥物
目前研究關于ASMs在共患抑郁患者中研究非常有限，主要集中在患者生活質量而非抑郁癥的藥物治療。目前部分ASMs不僅獲準用于治療癲癇，還用于治療情緒障礙、焦慮和抑郁 ，如拉莫三嗪、普瑞巴林等[33- 34]。我國專家共識提出對癲癇共患抑郁患者，特發性全面性發作的首選用藥為丙戊酸與拉莫三嗪，繼發性部分性發作的首選用藥為拉莫三嗪、奧卡西平與卡馬西平。
6.2.2 抗抑郁藥物
迄今為止，關于PWE共患抑郁癥的抑郁藥物治療的可用數據有限，證據水平低。6大類抗抑郁藥物中，主要涉及三環類抗抑郁藥（Tricyclic antidepressant，TCA）、選擇性5-HT再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）、5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）。所有研究表明SSRI和 SNRI是癲癇共患抑郁治療的一線藥物，因其引起癲癇發作可能性低、副作用少、耐受性良好，特別是舍曲林和西酞普蘭，具有良好的療效和安全性[35-36]。Gilliam等[37]研究顯示52.8% 接受舍曲林單藥治療的PWE抑郁癥得到緩解。Hovorka等[38]評估了西酞普蘭在43例患有抑郁癥的PWE中的療效，他們發現HAMD評分在 4 周時從 21.5 顯著降低至 14.5（P<0.001），在八周時為9.9（P<0.001）。
6.2.3 藥物相互作用
ASMs 具有不同的藥代動力學相互作用潛力。在第一代ASMs中，卡馬西平、苯妥英鈉和巴比妥酸鹽是CYP 酶（Cytochrome P450，CYP酶）系統誘導劑，而丙戊酸鹽是CYP酶的抑制劑[39]。在第二代ASMs中，奧卡西平是一種弱酶誘導劑，而托吡酯在每天超過 200 毫克的劑量下具有誘導性。第三代ASMs具有更好的藥代動力學特征，藥代動力學相互作用的傾向較低。相反，大多數抗抑郁藥具有復雜的代謝，其中一些可以抑制某些代謝途徑。一般而言，具有酶誘導特性的ASMs增強抗抑郁藥的清除，所以ASMs可使SSRI、米氮平和文拉法辛的血液水平降低約25%[40]。SSRI類尤其是氟西汀和氟伏沙明，是 CYP2C9 抑制劑，可能與苯妥英鈉和丙戊酸鹽相互作用，而其他較新的抗抑郁藥似乎具有較低的藥代動力學相互作用[41]。
6.3 手術治療
PWE中耐藥性癲癇（Drug-resistant epilepsy，DRE）患者共患抑郁癥的發病率高達62%，其中MDD的發病率約30%～50%[42]。手術治療是DRE患者共患抑郁癥最適合的選擇，早期手術可以提高患者的整體生活質量、改善預后，降低共患抑郁的風險。通過手術獲得無癲癇發作的機會明顯高于藥物治療。在一項對 615 例接受癲癇手術的患者進行的長期研究中，50% 的患者在 10 年后仍然沒有癲癇發作[43]，改善了患者手術前的抑郁癥狀。此外，立體定向顱內多靶點聯合毀損手術治療對DRE共患抑郁癥是一種安全、有效、微創的治療方法,能夠有效改善PWE共病癥狀。
6.4 心理治療
心理治療對癲癇共患抑郁患者的干預層面包括心理干預、自我/家庭管理和依從性干預、依從性干預、教育干預。認知行為療法、家庭治療、心理教育（團體或個人形式）等方法較多被應用，心理治療對共病患者生活質量有顯著改善。ILAE心理學工作組的一份報告證實，即使證據水平仍屬中等，需要進一步研究，但建議對癲癇共患輕度至中度抑郁癥患者進行心理治療干預[44]。對自殺風險增加的抑郁發作、出現精神癥狀、雙相情感障礙的抑郁發作以及經兩次最佳劑量的不同類別的抗抑郁藥物治療后癥狀未能完全緩解的患者，應將患者轉診至經驗豐富的精神科醫生。
6.5 神經刺激療法
對于標準的藥物治療無效、精神科輔助治療效果不佳等常規療法失敗時，可以考慮神經刺激療法，包括電休克療法（Electro-convulsive therapy，ECT）、迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）和重復經顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。其中ECT是治療急性重度難治性抑郁癥的首選方法，并已被證明在PWE中是安全有效的[16]。研究證實VNS在治療DRE共患抑郁癥患者中的有益作用[45]。rTMS具有非侵入技術優勢，但目前無明確療效證據。
6.6 飲食療法
目前飲食療法中生酮飲食（Ketogenic diet，KD）在減少癲癇發作方面的功效已得到充分證明，而且可能對全面性發作更有效[46]。KD對精神疾病的情緒調節有多種機制，與ADEs機制相符，并有多種潛在機制，盡管相關機制還需進一步研究，但其支持了作為治療癲癇共患抑郁患者的可行性[47]。
7 展望及前景
綜上，現對PWE共患抑郁癥的關注度越來越高，但研究進展有限，其具體的病因和機制仍不清楚，這一直是神經科醫師所面臨的巨大挑戰。未來研究應更加關注炎癥相關機制，有助于開發治療干預措施以及降低PWE共患抑郁癥發病率和過早死亡率等不良結果風險。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
抑郁癥是癲癇患者（People with epilepsy，PWE）最常見共患的精神疾病，癲癇與抑郁之間存在雙向聯系，二者互為危險因素。目前，對癲癇共患抑郁患者存在治療效果不樂觀［包括抗癲癇發作藥物（Anti seizure medications，ASMs）的耐受性低、服藥依從性低、不良反應、使用或停止使用特定ASMs、生活質量下降、認知功能出現障礙、自傷、自殺以及其他慢性疾病出現風險增加等］。現對癲癇共患抑郁研究進展作一綜述，旨在指導臨床醫師對癲癇共患抑郁患者及時發現、正確診斷和適當處理，以便最大限度地提高患者生活質量。
1 流行病學
癲癇是腦部神經元異常同步化放電引起的反復發作的神經系統慢性疾病，影響全球超7000萬人。PWE常見共患疾病包括神經系統疾病、精神系統疾病及軀體化疾病。癲癇精神系統共患病包括抑郁、焦慮、注意缺陷多動障礙、自閉癥、精神發育遲滯、精神性厭食癥、雙相障礙等[1]，其中，最常見的精神系統共患病即為抑郁癥[2, 3]。據文獻報道，PWE同時合并抑郁癥占20%～55%[4-6]，區間范圍的差異在于研究類型不同（人口研究、實踐研究、調查研究等）、對抑郁的觀察期不同（點患病率、期患病率、終生患病率）、調查對象（住院患者、術前患者、門診患者）不同、樣本量不同、輕重程度不同以及采用的診斷評分標準不同等均影響了發病率的統計。在所有的癲癇類型中，顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）的抑郁發病率最高[7] ，值得注意的是，抑郁癥狀常被認為比疾病變量（如癲癇發作類型、頻率或控制水平）更能解釋健康相關生活質量的差異。因此，有必要了解、檢測和管理癲癇共患抑郁患者。
2 危險因素
癲癇共患抑郁癥危險因素包含多方面因素的影響，心理社會因素、神經生物學因素、治療因素、疾病因素、遺傳因素等構成主要方面。心理社會因素關注的方面包括女性、教育程度低、失業、經濟壓力、社會孤立和內心自卑、恥辱等[7-9]。神經生物學因素注重患者腦區的成像異常，顯示了幾個大腦區域的結構和/或功能異常，包括海馬、杏仁核、眶額皮質和前扣帶回皮質等。治療方面，抑郁癥病史與ASMs治療和/或癲癇手術導致癲癇控制不良的風險較高有關，這可能是這種雙向關系的另一種表現形式[10]。最常見的相關因素是癲癇發作頻率，所有研究都表明癲癇發作頻率與抑郁癥呈顯著正相關，每個月增加一次癲癇發作即增加38%的抑郁發作可能性[11]。遺傳方面，有研究發現遺傳因素的潛在作用，但尚不清楚癲癇共患抑郁與“家族史”之間的聯系，還需進一步研究[12]。
3 潛在機制
近年癲癇共患抑郁癥相關研究取得一定進展，但目前研究表明未有確切機制解釋癲癇共患抑郁癥，各種機制縱橫交錯、相互影響，可能共同支持共病的發生發展過程，包括神經生物學機制、免疫和炎癥機制、神經網絡機制、遺傳機制等。
3.1 神經生物學機制
研究發現多種神經遞質參與共病過程，其中5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）、谷氨酸（Glutamic acid，Glu）及γ氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）在癲癇及抑郁癥的發病中起重要作用。多項臨床與基礎研究表明，5-HT 系統效能低下與共病機制最密切相關，包括5-HT在突觸間傳遞異常、5-HT活性降低和5-HT受體親和力下降等導致5-HT含量異常。下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）過度興奮在癲癇共病抑郁癥中起到了重要的作用，癲癇發病激活白細胞介素-1β（Interleukin-1 beta，IL-1β）信號通路，使HPA 軸過度活躍，導致血液中皮質醇的升高,是抑郁發作的機制之一；與抑郁癥的嚴重程度呈正相關[13]。共患抑郁癥發生也與Glu的代謝水平相關，Glu活性增加、Glu轉運體蛋白功能障礙、皮質Glu濃度異常等可能導致抑郁的發生，由于Glu分解酶和谷氨酰胺合成酶在PWE的星形膠質細胞中減少，使腦內Glu含量增多，代謝水平下降，增加共患抑郁的風險，且與抑郁的嚴重程度相關。GABA是中樞神經系統抑制性神經遞質，GABA合成減少、抑制 5-HT 的分泌等對抑郁的發作起到一定的作用，現有研究結果表明共病抑郁癥的TLE患者腦脊液和血漿中GABA含量下降[14, 15]。
此外，近年來對水通道蛋白-4（Aquaporin-4，AQP-4）的研究發現， AQP-4下降可導致離子調節功能障礙而誘發癲癇，AQP-4表達缺失同時伴有星形膠質細胞減少及海馬神經細胞再生障礙，可加重抑郁癥狀[16]。對兒童以及青少年PWE的研究表明，部分患者癲癇發作后，生長激素水平下降可影響生長發育，而生長激素的減少，可導致患者癲癇后抑郁的發作[17]。
3.2 免疫和炎癥機制
炎癥在癲癇中的重要作用已廣泛證實，包括血腦屏障的通透性增加、促炎性細胞因子產生、炎性介質激活、趨化因子的釋放都起到重要作用[18]。臨床試驗證實，促炎性細胞因子，如IL- 1β、IL-2、IL-6、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β)、干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）等是引起抑郁癥發病機制重要組成部分，重度抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）患者中這些炎癥因子血清濃度較高[19]。抗抑郁藥物治療可以逆轉這一過程。在最新的研究中提倡抗炎療法和ASMs治療作為安全有效的方法治療癲癇共患抑郁癥[20]。
3.3 神經網絡機制
癲癇是一種以神經元活動顯著變化為特征的神經網絡障礙。越來越多新出現的研究證據表明，神經網絡水平的變化與PWE的精神疾病有關。大多數研究都集中在臨床表現發作期活動的產生上。HPA軸功能障礙可能涉及癲癇的腦網絡中斷和負面結果[21]。此外，有動物模型研究闡明了前額葉皮層、腹側紋狀體、杏仁核、腹側被蓋區和腹側海馬之間的網絡交流模式，這些模式表明可能抑郁癥等精神疾病和不良生活事件之間的相互作用有關。此外，聯合腦電圖和功能性磁共振成像（functional Magnetic resonance imaging，fMRI）研究表明，這些網絡的異常與PWE的癲癇發作有關。涉及精神疾病和癲癇的大腦區域之間網絡鏈接的共性表明，這些網絡中的損傷可能會增加對PWE精神疾病的易感性，并可能導致共患病[22, 23]。
3.4 遺傳機制
有研究表明癲癇及抑郁兩者均有遺傳因素參與，而共同遺傳易感性的假設尚未得到明確證明，因為它可能是一種復雜的多基因多因素遺傳，并且基因-環境相互作用起著至關重要的作用。在癲癇-偏頭痛與精神疾病研究發現ATP1A2、SCN1A和CACNA1A基因的突變為共患病提供可能依據[24]，以及在神經疾病及精神疾病關聯基因研究中發現VRK2基因是兩者發病共同的重要因素。目前遺傳方向研究有限，因此必須做進一步研究，最終目標是獲得針對癲癇共患抑郁的靶向藥物[25]。
4 臨床表現
癲癇共患抑郁癥患者的臨床表現根據與時間關系分為發作間期、發作前期、發作期和發作后期。發作前期表現出現煩躁、易激惹等前驅焦慮抑郁情緒改變，并隨著發作而消退。發作間期是PWE最常見的抑郁形式，表現形式多樣，與癲癇發作無明確時間相關性，包括嚴重抑郁、心境惡劣或情感情緒障礙等[26]，臨床醫師應重點關注此期。發作期的抑郁表現作為癲癇發作本身的一部分發生，伴隨癲癇發作而突發，表現為情緒低落、活力缺失、悲傷、失眠、自卑等不同程度的抑郁癥表現。發作期抑郁癥已被普遍描述，文獻報道該患者群體的發病率約為10%，通常歸因于導致癲癇活動停止的抑制機制[26-28]。發作后期抑郁表現是第二常見的表現形式，見于單側額葉或顳葉病灶，在TLE患者中，抑郁癥狀持續時間短暫，可自行緩解。
5 診斷
5.1 診斷標準
癲癇共患抑郁癥的診斷應同時符合癲癇和抑郁的診斷標準。癲癇按照 2014年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）的定義[29]：① 至少兩次間隔>24 h 的非誘發性（或反射性）發作；② 一次非誘發性（或反射性）發作，并且在未來10年內，再次發作風險與兩次非誘發性發作后的再發風險相當時（≥60%）；③ 診斷某種癲癇綜合征。
抑郁癥診斷標準：符合世界衛生組織國際精神與行為障礙分類（ICD-10）或美國抑郁癥的診斷標準（DSM-V）。ICD-10需要至少三個核心癥狀（情緒低落、快感缺乏和能量損失）中的兩個及七個其他常見癥狀（集中注意能力降低、自我評價和自信降低、自罪觀念和無價值感、認為前途暗淡悲觀、自傷或自殺的觀念或行為、睡眠障礙、食欲下降）中的兩個確診。DSM-V需要至少存在三個核心癥狀（心境低落、喪失興趣及喪失愉快感）之一及九個其他常見癥狀（心境抑郁、興趣或樂趣明顯減少、體重明顯變化、睡眠障礙、精神運動性遲滯或激越、疲勞或精力不足、過分內疚及無價值感、思考或注意能力減退、反復出現關于死亡及自殺的想法或行動）確診。同時ICD-10及 DSM-V均要求患者病程≥2周。
5.2 常用量表
量表是目前針對PWE共患抑郁癥最方便有效的篩查方法。許多專門為PWE設計的量表提供了PWE共患抑郁癥完整視角，現研究公認最常應用有效的篩查量表為神經系統疾病伴抑郁量表-供癲癇患者（Neurological disorders depression inventory for epilepsy，NDDI-E），因為其簡短易于使用，便于臨床管理，已經多種語言驗證，中文版癲癇抑郁量表（Chinese neurological disorders depression inventory for epilepsy，C-NDDI-E）用于PWE共患抑郁的篩查，以總分>12分為界值，具有高度的特異度和敏感度。簡明國際神經精神訪談（Mini international neuropsychiatric interview，MINI）是最常用的參考標準[30]。多個篩查量表可協助共患抑郁癥的臨床快速篩查診斷，量表側重不同，中文版患者健康問卷（Patient health questionnaire，PHQ）中抑郁癥狀量表（PHQ-9）可用于抑郁癥的診斷以及嚴重程度、抗抑郁藥物治療效果的評定；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）、貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）可用于抑郁的臨床診斷和調查研究[31]；中心流行病學研究抑郁量表（Center for epidemiological studies depression Scale，CES-D）廣泛用于抑郁癥狀的初步篩查，針對老年患者可選擇老年抑郁量（the Geriatric depression scale，GDS）篩查。臨床應重視篩查，臨床醫師需要規范化使用量表對PWE進行篩查，以便盡早診斷和治療癲癇共患抑郁患者。
6 預防及治療
6.1 預防
PWE抑郁癥的治療目標是實現控制癲癇發作及完全緩解抑郁癥狀。治療策略包括藥物治療及非藥物治療。由于PWE經常出現醫源性抑郁發作，在治療時要考慮藥物、手術等方面來預防病情進展。對于有精神疾病家族和/或個人病史的患者，避免使用具有負性精神藥物特性的ASMs（苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物、唑尼沙胺、托吡酯、左乙拉西坦）。監測有精神疾病個人和/或家族史的患者停用具有情緒穩定特性的ASMs（丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪）。通過引入酶誘導ASMs（卡馬西平、苯妥英）來調整抗抑郁藥的劑量。監測接受癲癇手術且有情感障礙病史的患者[32]。
6.2 藥物治療
6.2.1 抗癲癇發作藥物
目前研究關于ASMs在共患抑郁患者中研究非常有限，主要集中在患者生活質量而非抑郁癥的藥物治療。目前部分ASMs不僅獲準用于治療癲癇，還用于治療情緒障礙、焦慮和抑郁 ，如拉莫三嗪、普瑞巴林等[33- 34]。我國專家共識提出對癲癇共患抑郁患者，特發性全面性發作的首選用藥為丙戊酸與拉莫三嗪，繼發性部分性發作的首選用藥為拉莫三嗪、奧卡西平與卡馬西平。
6.2.2 抗抑郁藥物
迄今為止，關于PWE共患抑郁癥的抑郁藥物治療的可用數據有限，證據水平低。6大類抗抑郁藥物中，主要涉及三環類抗抑郁藥（Tricyclic antidepressant，TCA）、選擇性5-HT再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）、5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）。所有研究表明SSRI和 SNRI是癲癇共患抑郁治療的一線藥物，因其引起癲癇發作可能性低、副作用少、耐受性良好，特別是舍曲林和西酞普蘭，具有良好的療效和安全性[35-36]。Gilliam等[37]研究顯示52.8% 接受舍曲林單藥治療的PWE抑郁癥得到緩解。Hovorka等[38]評估了西酞普蘭在43例患有抑郁癥的PWE中的療效，他們發現HAMD評分在 4 周時從 21.5 顯著降低至 14.5（P<0.001），在八周時為9.9（P<0.001）。
6.2.3 藥物相互作用
ASMs 具有不同的藥代動力學相互作用潛力。在第一代ASMs中，卡馬西平、苯妥英鈉和巴比妥酸鹽是CYP 酶（Cytochrome P450，CYP酶）系統誘導劑，而丙戊酸鹽是CYP酶的抑制劑[39]。在第二代ASMs中，奧卡西平是一種弱酶誘導劑，而托吡酯在每天超過 200 毫克的劑量下具有誘導性。第三代ASMs具有更好的藥代動力學特征，藥代動力學相互作用的傾向較低。相反，大多數抗抑郁藥具有復雜的代謝，其中一些可以抑制某些代謝途徑。一般而言，具有酶誘導特性的ASMs增強抗抑郁藥的清除，所以ASMs可使SSRI、米氮平和文拉法辛的血液水平降低約25%[40]。SSRI類尤其是氟西汀和氟伏沙明，是 CYP2C9 抑制劑，可能與苯妥英鈉和丙戊酸鹽相互作用，而其他較新的抗抑郁藥似乎具有較低的藥代動力學相互作用[41]。
6.3 手術治療
PWE中耐藥性癲癇（Drug-resistant epilepsy，DRE）患者共患抑郁癥的發病率高達62%，其中MDD的發病率約30%～50%[42]。手術治療是DRE患者共患抑郁癥最適合的選擇，早期手術可以提高患者的整體生活質量、改善預后，降低共患抑郁的風險。通過手術獲得無癲癇發作的機會明顯高于藥物治療。在一項對 615 例接受癲癇手術的患者進行的長期研究中，50% 的患者在 10 年后仍然沒有癲癇發作[43]，改善了患者手術前的抑郁癥狀。此外，立體定向顱內多靶點聯合毀損手術治療對DRE共患抑郁癥是一種安全、有效、微創的治療方法,能夠有效改善PWE共病癥狀。
6.4 心理治療
心理治療對癲癇共患抑郁患者的干預層面包括心理干預、自我/家庭管理和依從性干預、依從性干預、教育干預。認知行為療法、家庭治療、心理教育（團體或個人形式）等方法較多被應用，心理治療對共病患者生活質量有顯著改善。ILAE心理學工作組的一份報告證實，即使證據水平仍屬中等，需要進一步研究，但建議對癲癇共患輕度至中度抑郁癥患者進行心理治療干預[44]。對自殺風險增加的抑郁發作、出現精神癥狀、雙相情感障礙的抑郁發作以及經兩次最佳劑量的不同類別的抗抑郁藥物治療后癥狀未能完全緩解的患者，應將患者轉診至經驗豐富的精神科醫生。
6.5 神經刺激療法
對于標準的藥物治療無效、精神科輔助治療效果不佳等常規療法失敗時，可以考慮神經刺激療法，包括電休克療法（Electro-convulsive therapy，ECT）、迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）和重復經顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。其中ECT是治療急性重度難治性抑郁癥的首選方法，并已被證明在PWE中是安全有效的[16]。研究證實VNS在治療DRE共患抑郁癥患者中的有益作用[45]。rTMS具有非侵入技術優勢，但目前無明確療效證據。
6.6 飲食療法
目前飲食療法中生酮飲食（Ketogenic diet，KD）在減少癲癇發作方面的功效已得到充分證明，而且可能對全面性發作更有效[46]。KD對精神疾病的情緒調節有多種機制，與ADEs機制相符，并有多種潛在機制，盡管相關機制還需進一步研究，但其支持了作為治療癲癇共患抑郁患者的可行性[47]。
7 展望及前景
綜上，現對PWE共患抑郁癥的關注度越來越高，但研究進展有限，其具體的病因和機制仍不清楚，這一直是神經科醫師所面臨的巨大挑戰。未來研究應更加關注炎癥相關機制，有助于開發治療干預措施以及降低PWE共患抑郁癥發病率和過早死亡率等不良結果風險。
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