癲癇是一種最常見的神經系統疾病，特點為多數發作無誘因且難以預測。發作可導致合并癥，包括外傷及癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP），并致生活質量下降。過去20年廣泛研究了發作的預警和報警，開發很多方法及設備，如頭皮腦電圖、顱內腦電圖、肌電圖、皮膚電變化、心率和心率變異性（Heart rate variability，HRV）。其中HRV是最有前景的方法。發作發放通過網絡導致交感神經和副交感神經間不平衡并且改變了自主神經發放合并心率異常。過去20年用計算機方法開發了HRV的譜分析。HRV的變化早于腦電圖發作和臨床發作的開始。HRV可能是癲癇發作的預警和報警的指標。現在雖有很多關于癲癇的HRV算法，但是缺少標準的對于癲癇患者的方案，并且沒有固定的監測模式，使之難以轉化為臨床實用，解決這個問題是十分重要的。總結出一個HRV評估的最低方案可用于所有癲癇患者的研究十分必要，可使HRV成為預警癲癇發作的有用工具。
引用本文： 王薇薇, 吳遜. 癲癇發作的報警與預警. 癲癇雜志, 2022, 8(4): 320-325. doi: 10.7507/2096-0247.202203010 復制
癲癇是常見的神經系統疾病，20%～30%為藥物難治性發作，常為無明顯誘因無預期的發作，可導致生活質量下降，嚴重外傷并增加癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的風險[1-4]。約半數的發作未被本人或家屬發現：全面性發作為31%～100%，復雜部分性發作為48%～73%，單純部分性發作為26%，入睡中發作86%及清醒時發作的32%未被發現[5]。長期視頻腦電圖（Video electroencephalogram，VEEG）監測也有55.5%的發作未被發現，患者常低估其發作頻率[6]。如能及時發現甚至預知發作可以減少合并癥，改善患者生活質量[1,2,6-8]。過去20多年開展了很多發現或預測發作的算法或設備的研究[8-9]，但多為小樣本非前瞻性研究，甚至基于有創性腦電圖（Electroencephalogram，EEG），因此不適于所有患者[8]，也缺乏臨床有效性的標準[5]。有些患者在發作前期就有生理變化[10]，其中最明顯的是自主神經系統的變化[11。發作發放通過皮質、邊緣系統和下丘腦介導影響自主神經系統，發作間發放也可導致自主神經平衡失調，其中杏仁核、扣帶回、島葉皮質、前額葉皮質通過丘腦、下丘腦及延髓導致副交感及交感系統調節心臟功能的失調，主要表現為心率變化及心率變異性（Heart rate variability，HRV）異常，這是目前研究最多，已用于臨床的報警或預警[11-17]。
1 癲癇發作報警和預警方法
任何方法及算法均應確定其敏感性、特異性、失敗率/每小時、平均預測時間、接收器工作特點（Receiver operating characteristic，ROC）及ROC下面積（Area under curve，AUC）[8]。應具有高敏感性（≥90%）低失敗率（<0.2/日）[18]。大多數患者及看護人接受100%的正確率及1次/周的失敗率，醫生可以接受90%正確率及2次/周或1次/月的失敗率（視發作頻率而定）[1]。包括三方面：發作的預測（seizure-forecasting）、發作的預報（seizure-prediction）即預警及發現發作（seizure-detection）即報警。
1.1 發作的預測
過去10多年有很大進步。2005年成立第一個國際預測協作組，2009年前瞻性臨床試驗使用植入裝置（Neuro vista device）預測敏感性達65%～100%。2014年改進了算法使儀器可以學習，理論上可以了解發作前大腦動態變化。其基礎為個體的生理及激素變化的周期假說如睡眠周期、月經、生殖周期、糖皮質激素及褪黑素周期。發作有些觸發因素如溫度、應激、外環境變化、酒精、違禁藥品、剝奪睡眠以及雌激素、孕酮及催乳素釋放因子的變化。據報道33.3%～60%癲癇患者的發作有誘發因素。80%～90%的發作與生理節奏有關[8]。
患者長期記錄發作日記，包括發作的時間及危險因素，并測定多種生理信號，利用可配帶的裝置及移動APP算法，可能做出預測，但對皮質醇濃度和血氧濃度及節律性生理變化尚未深入研究［8］。
如能預測對患者、醫生、看護人、藥理學家均有幫助，可以在高發作的可能時間給藥，在低發作可能時間減藥或停藥，達到提高療效和減少不良反應的效果。目前的一些算法的精確性和臨床有效性尚有限，其前瞻性預測尚未確認，是今后進一步研究的課題。
1.2 發作的預報和報警
1.2.1 腦電圖
各專家一致同意長程VEEG可用于發現發作，其平均重復敏感性92%，失敗率0.117/h，主要有三種算法：自動發現發作系統（automatic seizure detection system）：可以定量的發現發作，在10-20系統21個電極敏感性為84%，8個額顳電極為79%，7個顳頂枕電極為68%。患者特異性算法（patient-specific algorithms）包括子波分析、自回歸、非線性指數等，敏感性90%～100%，失敗報警率（False alarm rate, FAR）0.02/h～0.0275/h。個別報告可在發作前51 s（中位值）發現發作。非患者特異性算法（non-patient-specific algorithms）有多種算法，敏感性73.2%，FAR 0.08/h～5.38/h，10～44 s（中位值）后發現發作[6]。
基于長程VEEG監測必須長期在頭皮上安置電極，報告發作均有數十秒延遲，因此臨床應用價值有限[1,6]。
1.2.2 心功能監測
包括心率（Heart rate，HR）、HRV、QRS形態變化（校正QT間隔）等[3]。ECG的敏感性低僅70%，FAR達50.64/24h。增加噪聲過濾技術可以減少失敗率[5]。HRV為非線性、不穩定的隨機信號，用線性加非線性分析更為有利[19]。但HRV易受運動、應激呼吸、睡眠周期的影響，使其區分發作類型及區分非癲癇性發作的能力受到影響[3]。
多模態計算：如HR校正QT間隔，血氧飽和度及皮膚電活動（Electrical dermal activity，EDA）[6]，使限局發作及全面強直陣攣發作的敏感性達81%～94%，FAR 0.015/h；HR加速器（Acc）并改進計法在強直陣攣發作可使敏感性達97.1%[3]。HRV改進算法達100%，特異性99.91%，發現潛伏期2.6s（Mutching Pursuit算法及Wigne-Ville Distribution算法）[9]。
1.2.3 肌電圖
表面肌電圖用過度荷載指示器（accelermotors）[18]或加速器（accelarometes）置于腕部[5]。或將運動傳感器置于褥墊下[5]均不足以發現非驚厥發作[18]。對驚厥發作敏感性94%～100%，FAR 0.67/24 h～2.53/24 h，發現潛伏期38～73 s（平均55 s）可用于報警[5]。
1.2.4 皮膚電活動
多與其他監測項目合用，不足以發現非驚厥發作[18]。
1.2.5 報警狗
Dalziel等[20]調研63例癲癇患者，29例有寵物狗，其中9例的寵物狗對其發作有反應，3例可以報警。寵物狗經訓練后可于數分鐘前報警，但機制不明[10]。
目前雖有眾多項目及算法，較為成熟并已用于臨床的是HR及HRV[9]。
2 心率
心率變化可用于發現癲癇網絡源于或擴布至中樞自主神經網絡結構，其優點：① 高信噪比；② 記錄容易；③ 心率分析復雜性低。但有很多因素影響心率變化如年齡、性別、發作類型、病因、致癇區側別，這些因素對心率變化發現發作的影響程度尚不清楚[21]。正常心率上線與年齡有關：>15歲，100次/min，6～11月齡為>169次/min。發作性心率過速（Ictal tachycardia，IT）的定義：>100次/min或>120次/min或與基礎期比增加10次/min[15]，可達150～210次/min[22]。發作性心動過緩（Ictal bradycardia，IB）定義為RR間期>2.0 s，IB可達20～40次/min[22]。發作性心臟停跳（Ictal arrhthmia，IA）的定義為RR間期>3.0 s[22]。
癲癇患者發作間期心率在正常范圍內[11]癲癇IT的發生率為80%～100%，HR超過基礎值50%即報警（敏感性92%，FAR1.88/h），不同的閾值有差異：超過基礎值20%敏感性59.3%，FAR 7.2/h；超過60%分別為18.8%及0.5/h[3]。IB發生率<5%，IA發生率為0.3%～0.4%[17]。Rugg-Gunn等[23]對19例癲癇患者植入環狀檢測器>22萬患者小時，發現IB為36.7%（一般住院患者為5%），IA為16%（一般住院患者為0.3%～0.4%）。
為了評價發作性HR的動態變化可用非線性分析方法如李氏指數（Lyapunar exponent）或Lorenz測定，比較2個連續RR間期橫向（SD1）縱向（SD2）標準差及SD1/SD2，此比例高表示交感神經張力增高[3,11]。測定連續5個QRS，將R峰組成矩陣可以發現發作開始（全面性發作敏感性為86%，部分性發作為89.5%～100%）[3]。
IT可發生于發作開始前10～35 s，在EEG發作開始前8～19 s；IB常始于發作開始后10～30 s并可發展為IA[15]。顳葉內側發作比顳葉外側發作更常見IT，顳葉內側發作98%IT早于發作開始，顳葉外發作為23%～75.9%[15]。線性回歸分析發現IT最常見于3種抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）治療失敗者（P<0.001）及部分發作全面化（P=0.001）[24-25]。
Toth等[26]分析31例各類型癲癇患者病例發現，于發作開始后即刻心率增加，發作后5～6 h恢復至基礎水平。Kosal等[4]將60例18歲以下兒童分為三組：組一難治性癲癇，組二已控制發作，組三健康兒童，每組各20例，組一中10例，組二中5例QTc（QTc=QT/RR1/2）分散>50 ms。
Zijmans等[27]在81例難治性全面性及部分性發作患者中發現，281次中93%發作前1min及發作后3min心率增加10次/min，發作的23%（患者的49%）IT先于臨床及EEG發作。Schernthane等[28]報道30例患者頭皮EEG 92次發作，11例硬膜下電極35次發作，IT見于82.5%的發作，其中76.1%早于頭皮EEG，45.7%早于有創EEG。Hirsch等[16]發現13例患者78次發作于iEEG（顱內電極）發作開始后繼之IT開始，平均潛伏期：發作為21.6s，患者為23.7 s。因此IT為發作的早期現象，早于頭皮EEG及臨床但不早于iEEG，可作為無創性標記物。
在癲癇發作前及發作開始時HR變化雖很明顯，但受很多因素的影響作為發作預報尚待觀察[21]。
3 心率變異性
3.1 定義
HRV為連續心跳時間間隔（RR間期）的變化，反映自主神經交感系統和副交感系統功能的平衡，為自主神經對心臟調控的指標，是對心臟起博影響的鏡子[7,18,22]。HRV的變化早于癲癇發作開始及EEG發作開始前數秒至數分鐘，因此可預測或發現發作[28]。近25年來，研究發現癲癇患者有HRV的變化[29]。正常HRV有賴于副交感和交感兩者的平衡[4,30]。HRV增加反映副交感神經系統活動增加，HRV減低為交感神經系統活動增加[31-32]。
3.2 心率變異性的多樣性
HRV有很多不同的度量，含義也各不相同[33]。
3.2.1 時間領域的度量
① RR間隔的標準差（Standard deviation of all R-R，SDNN），反映在記錄時內所有心動周期對變化的反應[33-34]；② 5 min記錄中全部RR間隔的平均標準差（Standard deviation of mean N-N intervals in 5-minute recording，SDANN）[33]；③ 連續差別總和的平方根（Rood mean squares of successive differences，RMSSD）[33]，代表心率的短時間內變異[29]；④ 5 min記錄中全部RR間隔標準差的均值指數（Standard deviation of all R-R interval index，Index of SDNN）[33]；⑤ 相鄰RR間隔間的標準差（Standard deviation of differences between adjacent NN intervals，SDSD）[33]；⑥ >50 ms連續RR間隔的差異（Nambers of pairs of adjacent NN intervals deffering by more than 50ms in the entire reording，NN50）[29,33]；⑦ >50 ms連續RR間隔差的百分比（Percent of nambers of pairs of adjacent NN intervals deffering by more than 50ms in the entire reording，NN50%）[29,33]；⑧ 三角指數（Triangle index），全部RR間隔的完整性及密度[33]。
3.2.2 頻率領域的度量
① 超低頻的能量（Power in very low frequercy range，VLF），單位ms2，0.003～0.04 Hz[11,33-34]，生理機制不明[5]；② 低頻能量（Power in low frequency range，LF），單位ms2，0.04～0.15 Hz，受副交感及交感神經兩者的影響[33-34]；③ 高頻能量（Power in high frequency range，HF），單位ms2，0.15～0.4 Hz，反應副交感神經活動[33-34]；④ LF/HF比值[32]，代表交感及迷走神經間的平衡[34]，LF/HF值下降代表交感神經張力下降[30]；⑤ LFnu ［LF/（總功率-VLF）］×100[34]；⑥ HFnu ［HF/（總功率-VLF）］×100[34]；⑦ SD1，Poincare plot分析中垂直于線性的標準差，為短時變異[31]；⑧ SD2，Poincare plot分析中沿線性的標準差，為長時間變異[31]；⑨ SD1/SD2 代表交感與副交感兩者的關系[31]；⑩ 心臟交感指數（Cardia sympathetic index，CSI），用不同移動窗（30、50、100個RR間隔）以Lorenz plot計算發作時最大值比非發作時最大值[2]。
3.3 癲癇患者心率變異性度量的最低方案
① 5 min清醒RMSSD；② 5 min睡眠RMSSD；③ 睡眠/清醒RMSSD比值；④ 在強直陣攣發作后至少8 h測定5 min；⑤ 在非強直陣攣發作、電發作后至少1 h測定5 min；⑥ 在估計下一次發作前1 h測定5 min。本方案的優點為可以在長程EEG監測時進行，可以簡化分析方法[32]。
3.4 癲癇發作與HRV
3.4.1 發作間期
自主神經功能正常[31]。
3.4.2 發作前
Eggleston等[15在3例癲癇患者6次發作中發現，HRV譜分析均在發作前10 s至發作后24 s副交感受抑制。Behbahani等[35]發現12例患者133次發作于發作前5 min HRV已出現LF/HF增加（與發作前240 min比P=0.03），SD1/SD2增加（與發作前240 min比P=0.0431）。Novak等[36]報道7例成人TIE均在發作開始前30 s及發作開始時HF功率增高。HRV時間領域結合頻率領域分析敏感性可達91%，并出現于發作前[7]。HRV可以作為發作的預警[4,36]。Jeppesen等[18]報道一項多中心的100例病例發現，206次發作中，HRV敏感性93.1%，FAR 100/日，可以發現2/3的發作。失敗原因：突然體力活動如坐起（n=26），情緒應激（n=8），如廁（n=7），從抽搐發作后狀態醒來（n=3）。
3.4.3 發作時及發作后
Toth等[26]發現31例各類型癲癇發作即刻HR增高，發作后5～6 h恢復至基礎期；時間領域發作后下降可持續5～6 h；HF發作早期下降，LF發作后下降。
3.4.4 癲癇患者與健康人對比
Yildiz等[34]對37例癲癇全面性發作研究時發現，32例健康對照組比HRV 4個時間領域（SDNN、SDANN、RMSSD、HRV三角指數）均降低，副交感張力（HFnu降低）明顯下降，交感張力上升（LFnu及LF/HF增加）。Baysal-Kirac等[37]報道47例難治性癲癇與75例健康對照比24hHRV中SDNN、SDNN指數、SDANN指數均降低（P<0.05）。Goit等[30]發現65例未用藥癲癇患者與匹配的65例對照組相比：時間領域RMSSD、PNN50明顯降低，SDNN增高，頻率領域HF、HFnu及LF降低，LFnu、LF/HF增高，SD1、SD2降低SD1/SD2增高。但Persson等[38發現22例未經治療的癲癇患者與匹配對照組比HRV無差別。Persson等[14]將60例18歲以下兒童分為三組：組1難治性癲癇、組2已控制發作、組3對照組，每組各20例。HRV時間領域：組1 PNN50低于組3（P<0.05）。組2、組3無差別；RMSSD和SDNN低于組3（P<0.05），組2、組3無差別；三角指數組1低于組3（P<0.05），組2、組3無差別。頻率領域：LF組1比組3明顯下降（P<0.05），HF組3明顯高于組1（P<0.05），雖高于組2但無統計學差異。發作前標準化LF及LF/HF明顯增加，表明交感占優勢，其他參數無變化。
3.5 不同癲癇類型與HRV
3.5.1 臨床下發作
臨床下發作的定義“腦電圖為發作波型，但無運動、感覺和意識的異常表現，患者意識清楚睡眠中無任何運動亦未清醒”[39]。Brotherstone等[39]報道11例患者（2例19次全面性發作及9例TLE 9次臨床下發作）的臨床下發作時用壓力反射（baroreflex）測定迷走神經張力下降，HRV SDNN50下降。表明全面性臨床下發作副交感活動增加RR周期變異性下降，TLE臨床下發作副交感活動下降，RR周期變異性增加。
3.5.2 全面性癲癇
全面強直陣攣發作（Generalzed tonic clonic seizure，GTCS）在發作前8～13 s HR增加[40]，及心臟副交感活動指數（Cardiac index of parasympathetic activity，CIPA）上升[1]。
3.5.3 部分性發作
Mukherjee等[32]報道部分性發作難治組（n=31）發作控制組（n=30），前者LF（P=0.07）及LFnu（P=0.048）明顯高于后者。HF（P=0.013）明顯低于后者，表明副交感活動下降，而交感活動無變化。但Sathyaprabha等[41]報道難治性部分性發作患者與匹配對照組比交感及副交感活動均降低，應用HRV線性加非線性算法發現發作的敏感性96.4%，FAR 0.49/h[9]。Jeppesen等[10]報道6例顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）均在發作開始前及開始時HF呈雙峰值，均大于無發作時，表明發作開始前副交感活動受到抑制。Novak等[36]報道發作前HF及LF均上升，HF在發作前30 s最高繼之突然明顯下降，LF最大值在發作開始時，有預警作用。Suorsa等[42]報道18例難治性TLE[平均隨訪（6.1±1.4）年]HRV的時間和頻率領域均值低于發作控制組（n=18）。Harnod等[43]報道25例額葉癲癇（Frontal lobe epilepsy，FLE）發作間HF低。發作時HF增高，交感活動增加[29]。
3.5.4 癲癇綜合征
① Dravet綜合征：HRV下降，副交感受抑制[32]；② Lennox-Gastaut綜合征：HRV顯著下降[32]；③ 熱水性癲癇：LF、LF/HF增加，RMSSD下降[32]。
3.5.5 嬰兒癲癇
HRV發現發作的敏感性85.7%，特異性84.6%[44]。為交感活動占優勢[32]。
3.5.6 與精神性發作鑒別
癲癇發作自主神經變化明顯大于精神性發作，發作間期兩者無差別[45-46]。
3.6 癲癇外科與心率變異性
3.6.1 外科手術治療
Persson等[14]報道11例外科治療預后好與10例預后不好者比較，后者SDNN、VLF、LF及總功率明顯低于前者。HRV可用于預測外科治療的預后[32]。
3.6.2 迷走神經電刺激
HRV可預測迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）的適應證[32]，線性HRV表明副交感調控損害較少或迷走神經張力較低者VNS可能有效[13]。
3.7 癲癇猝死與心率變異性
SUDEP發生率：成人1.2/1 000/年（范圍0,64～2.32），兒童0.22/1 000/年（范圍0.16～0.31），總人口0.5/1 000/年（范圍0.31～1.08）[47]，在準備外科治療者中為1/100/年[14]。HRV下降SUDEP風險增加[37]。Eppinger等[48]報道9例癲癇患者HRV顯著低于一般癲癇患者及對照組，隨訪中均出現SUDEP，認為HRV為SUDEP風險的標志物。
4 小結與展望
癲癇患者的發作難以預測，如能預警和預報可以減少外傷和SUDEP并提高生活質量。近十多年來受到廣泛關注，有很多研究且設計了多種設備，其中最有前途的是心率變化尤其是HRV，可作為發作的標志物，也很可能作為發作的預警和報警的根據。但尚待深入研究，希望HRV的研究向臨床實踐跨越，應開展多中心、大樣本前瞻性研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是常見的神經系統疾病，20%～30%為藥物難治性發作，常為無明顯誘因無預期的發作，可導致生活質量下降，嚴重外傷并增加癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的風險[1-4]。約半數的發作未被本人或家屬發現：全面性發作為31%～100%，復雜部分性發作為48%～73%，單純部分性發作為26%，入睡中發作86%及清醒時發作的32%未被發現[5]。長期視頻腦電圖（Video electroencephalogram，VEEG）監測也有55.5%的發作未被發現，患者常低估其發作頻率[6]。如能及時發現甚至預知發作可以減少合并癥，改善患者生活質量[1,2,6-8]。過去20多年開展了很多發現或預測發作的算法或設備的研究[8-9]，但多為小樣本非前瞻性研究，甚至基于有創性腦電圖（Electroencephalogram，EEG），因此不適于所有患者[8]，也缺乏臨床有效性的標準[5]。有些患者在發作前期就有生理變化[10]，其中最明顯的是自主神經系統的變化[11。發作發放通過皮質、邊緣系統和下丘腦介導影響自主神經系統，發作間發放也可導致自主神經平衡失調，其中杏仁核、扣帶回、島葉皮質、前額葉皮質通過丘腦、下丘腦及延髓導致副交感及交感系統調節心臟功能的失調，主要表現為心率變化及心率變異性（Heart rate variability，HRV）異常，這是目前研究最多，已用于臨床的報警或預警[11-17]。
1 癲癇發作報警和預警方法
任何方法及算法均應確定其敏感性、特異性、失敗率/每小時、平均預測時間、接收器工作特點（Receiver operating characteristic，ROC）及ROC下面積（Area under curve，AUC）[8]。應具有高敏感性（≥90%）低失敗率（<0.2/日）[18]。大多數患者及看護人接受100%的正確率及1次/周的失敗率，醫生可以接受90%正確率及2次/周或1次/月的失敗率（視發作頻率而定）[1]。包括三方面：發作的預測（seizure-forecasting）、發作的預報（seizure-prediction）即預警及發現發作（seizure-detection）即報警。
1.1 發作的預測
過去10多年有很大進步。2005年成立第一個國際預測協作組，2009年前瞻性臨床試驗使用植入裝置（Neuro vista device）預測敏感性達65%～100%。2014年改進了算法使儀器可以學習，理論上可以了解發作前大腦動態變化。其基礎為個體的生理及激素變化的周期假說如睡眠周期、月經、生殖周期、糖皮質激素及褪黑素周期。發作有些觸發因素如溫度、應激、外環境變化、酒精、違禁藥品、剝奪睡眠以及雌激素、孕酮及催乳素釋放因子的變化。據報道33.3%～60%癲癇患者的發作有誘發因素。80%～90%的發作與生理節奏有關[8]。
患者長期記錄發作日記，包括發作的時間及危險因素，并測定多種生理信號，利用可配帶的裝置及移動APP算法，可能做出預測，但對皮質醇濃度和血氧濃度及節律性生理變化尚未深入研究［8］。
如能預測對患者、醫生、看護人、藥理學家均有幫助，可以在高發作的可能時間給藥，在低發作可能時間減藥或停藥，達到提高療效和減少不良反應的效果。目前的一些算法的精確性和臨床有效性尚有限，其前瞻性預測尚未確認，是今后進一步研究的課題。
1.2 發作的預報和報警
1.2.1 腦電圖
各專家一致同意長程VEEG可用于發現發作，其平均重復敏感性92%，失敗率0.117/h，主要有三種算法：自動發現發作系統（automatic seizure detection system）：可以定量的發現發作，在10-20系統21個電極敏感性為84%，8個額顳電極為79%，7個顳頂枕電極為68%。患者特異性算法（patient-specific algorithms）包括子波分析、自回歸、非線性指數等，敏感性90%～100%，失敗報警率（False alarm rate, FAR）0.02/h～0.0275/h。個別報告可在發作前51 s（中位值）發現發作。非患者特異性算法（non-patient-specific algorithms）有多種算法，敏感性73.2%，FAR 0.08/h～5.38/h，10～44 s（中位值）后發現發作[6]。
基于長程VEEG監測必須長期在頭皮上安置電極，報告發作均有數十秒延遲，因此臨床應用價值有限[1,6]。
1.2.2 心功能監測
包括心率（Heart rate，HR）、HRV、QRS形態變化（校正QT間隔）等[3]。ECG的敏感性低僅70%，FAR達50.64/24h。增加噪聲過濾技術可以減少失敗率[5]。HRV為非線性、不穩定的隨機信號，用線性加非線性分析更為有利[19]。但HRV易受運動、應激呼吸、睡眠周期的影響，使其區分發作類型及區分非癲癇性發作的能力受到影響[3]。
多模態計算：如HR校正QT間隔，血氧飽和度及皮膚電活動（Electrical dermal activity，EDA）[6]，使限局發作及全面強直陣攣發作的敏感性達81%～94%，FAR 0.015/h；HR加速器（Acc）并改進計法在強直陣攣發作可使敏感性達97.1%[3]。HRV改進算法達100%，特異性99.91%，發現潛伏期2.6s（Mutching Pursuit算法及Wigne-Ville Distribution算法）[9]。
1.2.3 肌電圖
表面肌電圖用過度荷載指示器（accelermotors）[18]或加速器（accelarometes）置于腕部[5]。或將運動傳感器置于褥墊下[5]均不足以發現非驚厥發作[18]。對驚厥發作敏感性94%～100%，FAR 0.67/24 h～2.53/24 h，發現潛伏期38～73 s（平均55 s）可用于報警[5]。
1.2.4 皮膚電活動
多與其他監測項目合用，不足以發現非驚厥發作[18]。
1.2.5 報警狗
Dalziel等[20]調研63例癲癇患者，29例有寵物狗，其中9例的寵物狗對其發作有反應，3例可以報警。寵物狗經訓練后可于數分鐘前報警，但機制不明[10]。
目前雖有眾多項目及算法，較為成熟并已用于臨床的是HR及HRV[9]。
2 心率
心率變化可用于發現癲癇網絡源于或擴布至中樞自主神經網絡結構，其優點：① 高信噪比；② 記錄容易；③ 心率分析復雜性低。但有很多因素影響心率變化如年齡、性別、發作類型、病因、致癇區側別，這些因素對心率變化發現發作的影響程度尚不清楚[21]。正常心率上線與年齡有關：>15歲，100次/min，6～11月齡為>169次/min。發作性心率過速（Ictal tachycardia，IT）的定義：>100次/min或>120次/min或與基礎期比增加10次/min[15]，可達150～210次/min[22]。發作性心動過緩（Ictal bradycardia，IB）定義為RR間期>2.0 s，IB可達20～40次/min[22]。發作性心臟停跳（Ictal arrhthmia，IA）的定義為RR間期>3.0 s[22]。
癲癇患者發作間期心率在正常范圍內[11]癲癇IT的發生率為80%～100%，HR超過基礎值50%即報警（敏感性92%，FAR1.88/h），不同的閾值有差異：超過基礎值20%敏感性59.3%，FAR 7.2/h；超過60%分別為18.8%及0.5/h[3]。IB發生率<5%，IA發生率為0.3%～0.4%[17]。Rugg-Gunn等[23]對19例癲癇患者植入環狀檢測器>22萬患者小時，發現IB為36.7%（一般住院患者為5%），IA為16%（一般住院患者為0.3%～0.4%）。
為了評價發作性HR的動態變化可用非線性分析方法如李氏指數（Lyapunar exponent）或Lorenz測定，比較2個連續RR間期橫向（SD1）縱向（SD2）標準差及SD1/SD2，此比例高表示交感神經張力增高[3,11]。測定連續5個QRS，將R峰組成矩陣可以發現發作開始（全面性發作敏感性為86%，部分性發作為89.5%～100%）[3]。
IT可發生于發作開始前10～35 s，在EEG發作開始前8～19 s；IB常始于發作開始后10～30 s并可發展為IA[15]。顳葉內側發作比顳葉外側發作更常見IT，顳葉內側發作98%IT早于發作開始，顳葉外發作為23%～75.9%[15]。線性回歸分析發現IT最常見于3種抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）治療失敗者（P<0.001）及部分發作全面化（P=0.001）[24-25]。
Toth等[26]分析31例各類型癲癇患者病例發現，于發作開始后即刻心率增加，發作后5～6 h恢復至基礎水平。Kosal等[4]將60例18歲以下兒童分為三組：組一難治性癲癇，組二已控制發作，組三健康兒童，每組各20例，組一中10例，組二中5例QTc（QTc=QT/RR1/2）分散>50 ms。
Zijmans等[27]在81例難治性全面性及部分性發作患者中發現，281次中93%發作前1min及發作后3min心率增加10次/min，發作的23%（患者的49%）IT先于臨床及EEG發作。Schernthane等[28]報道30例患者頭皮EEG 92次發作，11例硬膜下電極35次發作，IT見于82.5%的發作，其中76.1%早于頭皮EEG，45.7%早于有創EEG。Hirsch等[16]發現13例患者78次發作于iEEG（顱內電極）發作開始后繼之IT開始，平均潛伏期：發作為21.6s，患者為23.7 s。因此IT為發作的早期現象，早于頭皮EEG及臨床但不早于iEEG，可作為無創性標記物。
在癲癇發作前及發作開始時HR變化雖很明顯，但受很多因素的影響作為發作預報尚待觀察[21]。
3 心率變異性
3.1 定義
HRV為連續心跳時間間隔（RR間期）的變化，反映自主神經交感系統和副交感系統功能的平衡，為自主神經對心臟調控的指標，是對心臟起博影響的鏡子[7,18,22]。HRV的變化早于癲癇發作開始及EEG發作開始前數秒至數分鐘，因此可預測或發現發作[28]。近25年來，研究發現癲癇患者有HRV的變化[29]。正常HRV有賴于副交感和交感兩者的平衡[4,30]。HRV增加反映副交感神經系統活動增加，HRV減低為交感神經系統活動增加[31-32]。
3.2 心率變異性的多樣性
HRV有很多不同的度量，含義也各不相同[33]。
3.2.1 時間領域的度量
① RR間隔的標準差（Standard deviation of all R-R，SDNN），反映在記錄時內所有心動周期對變化的反應[33-34]；② 5 min記錄中全部RR間隔的平均標準差（Standard deviation of mean N-N intervals in 5-minute recording，SDANN）[33]；③ 連續差別總和的平方根（Rood mean squares of successive differences，RMSSD）[33]，代表心率的短時間內變異[29]；④ 5 min記錄中全部RR間隔標準差的均值指數（Standard deviation of all R-R interval index，Index of SDNN）[33]；⑤ 相鄰RR間隔間的標準差（Standard deviation of differences between adjacent NN intervals，SDSD）[33]；⑥ >50 ms連續RR間隔的差異（Nambers of pairs of adjacent NN intervals deffering by more than 50ms in the entire reording，NN50）[29,33]；⑦ >50 ms連續RR間隔差的百分比（Percent of nambers of pairs of adjacent NN intervals deffering by more than 50ms in the entire reording，NN50%）[29,33]；⑧ 三角指數（Triangle index），全部RR間隔的完整性及密度[33]。
3.2.2 頻率領域的度量
① 超低頻的能量（Power in very low frequercy range，VLF），單位ms2，0.003～0.04 Hz[11,33-34]，生理機制不明[5]；② 低頻能量（Power in low frequency range，LF），單位ms2，0.04～0.15 Hz，受副交感及交感神經兩者的影響[33-34]；③ 高頻能量（Power in high frequency range，HF），單位ms2，0.15～0.4 Hz，反應副交感神經活動[33-34]；④ LF/HF比值[32]，代表交感及迷走神經間的平衡[34]，LF/HF值下降代表交感神經張力下降[30]；⑤ LFnu ［LF/（總功率-VLF）］×100[34]；⑥ HFnu ［HF/（總功率-VLF）］×100[34]；⑦ SD1，Poincare plot分析中垂直于線性的標準差，為短時變異[31]；⑧ SD2，Poincare plot分析中沿線性的標準差，為長時間變異[31]；⑨ SD1/SD2 代表交感與副交感兩者的關系[31]；⑩ 心臟交感指數（Cardia sympathetic index，CSI），用不同移動窗（30、50、100個RR間隔）以Lorenz plot計算發作時最大值比非發作時最大值[2]。
3.3 癲癇患者心率變異性度量的最低方案
① 5 min清醒RMSSD；② 5 min睡眠RMSSD；③ 睡眠/清醒RMSSD比值；④ 在強直陣攣發作后至少8 h測定5 min；⑤ 在非強直陣攣發作、電發作后至少1 h測定5 min；⑥ 在估計下一次發作前1 h測定5 min。本方案的優點為可以在長程EEG監測時進行，可以簡化分析方法[32]。
3.4 癲癇發作與HRV
3.4.1 發作間期
自主神經功能正常[31]。
3.4.2 發作前
Eggleston等[15在3例癲癇患者6次發作中發現，HRV譜分析均在發作前10 s至發作后24 s副交感受抑制。Behbahani等[35]發現12例患者133次發作于發作前5 min HRV已出現LF/HF增加（與發作前240 min比P=0.03），SD1/SD2增加（與發作前240 min比P=0.0431）。Novak等[36]報道7例成人TIE均在發作開始前30 s及發作開始時HF功率增高。HRV時間領域結合頻率領域分析敏感性可達91%，并出現于發作前[7]。HRV可以作為發作的預警[4,36]。Jeppesen等[18]報道一項多中心的100例病例發現，206次發作中，HRV敏感性93.1%，FAR 100/日，可以發現2/3的發作。失敗原因：突然體力活動如坐起（n=26），情緒應激（n=8），如廁（n=7），從抽搐發作后狀態醒來（n=3）。
3.4.3 發作時及發作后
Toth等[26]發現31例各類型癲癇發作即刻HR增高，發作后5～6 h恢復至基礎期；時間領域發作后下降可持續5～6 h；HF發作早期下降，LF發作后下降。
3.4.4 癲癇患者與健康人對比
Yildiz等[34]對37例癲癇全面性發作研究時發現，32例健康對照組比HRV 4個時間領域（SDNN、SDANN、RMSSD、HRV三角指數）均降低，副交感張力（HFnu降低）明顯下降，交感張力上升（LFnu及LF/HF增加）。Baysal-Kirac等[37]報道47例難治性癲癇與75例健康對照比24hHRV中SDNN、SDNN指數、SDANN指數均降低（P<0.05）。Goit等[30]發現65例未用藥癲癇患者與匹配的65例對照組相比：時間領域RMSSD、PNN50明顯降低，SDNN增高，頻率領域HF、HFnu及LF降低，LFnu、LF/HF增高，SD1、SD2降低SD1/SD2增高。但Persson等[38發現22例未經治療的癲癇患者與匹配對照組比HRV無差別。Persson等[14]將60例18歲以下兒童分為三組：組1難治性癲癇、組2已控制發作、組3對照組，每組各20例。HRV時間領域：組1 PNN50低于組3（P<0.05）。組2、組3無差別；RMSSD和SDNN低于組3（P<0.05），組2、組3無差別；三角指數組1低于組3（P<0.05），組2、組3無差別。頻率領域：LF組1比組3明顯下降（P<0.05），HF組3明顯高于組1（P<0.05），雖高于組2但無統計學差異。發作前標準化LF及LF/HF明顯增加，表明交感占優勢，其他參數無變化。
3.5 不同癲癇類型與HRV
3.5.1 臨床下發作
臨床下發作的定義“腦電圖為發作波型，但無運動、感覺和意識的異常表現，患者意識清楚睡眠中無任何運動亦未清醒”[39]。Brotherstone等[39]報道11例患者（2例19次全面性發作及9例TLE 9次臨床下發作）的臨床下發作時用壓力反射（baroreflex）測定迷走神經張力下降，HRV SDNN50下降。表明全面性臨床下發作副交感活動增加RR周期變異性下降，TLE臨床下發作副交感活動下降，RR周期變異性增加。
3.5.2 全面性癲癇
全面強直陣攣發作（Generalzed tonic clonic seizure，GTCS）在發作前8～13 s HR增加[40]，及心臟副交感活動指數（Cardiac index of parasympathetic activity，CIPA）上升[1]。
3.5.3 部分性發作
Mukherjee等[32]報道部分性發作難治組（n=31）發作控制組（n=30），前者LF（P=0.07）及LFnu（P=0.048）明顯高于后者。HF（P=0.013）明顯低于后者，表明副交感活動下降，而交感活動無變化。但Sathyaprabha等[41]報道難治性部分性發作患者與匹配對照組比交感及副交感活動均降低，應用HRV線性加非線性算法發現發作的敏感性96.4%，FAR 0.49/h[9]。Jeppesen等[10]報道6例顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）均在發作開始前及開始時HF呈雙峰值，均大于無發作時，表明發作開始前副交感活動受到抑制。Novak等[36]報道發作前HF及LF均上升，HF在發作前30 s最高繼之突然明顯下降，LF最大值在發作開始時，有預警作用。Suorsa等[42]報道18例難治性TLE[平均隨訪（6.1±1.4）年]HRV的時間和頻率領域均值低于發作控制組（n=18）。Harnod等[43]報道25例額葉癲癇（Frontal lobe epilepsy，FLE）發作間HF低。發作時HF增高，交感活動增加[29]。
3.5.4 癲癇綜合征
① Dravet綜合征：HRV下降，副交感受抑制[32]；② Lennox-Gastaut綜合征：HRV顯著下降[32]；③ 熱水性癲癇：LF、LF/HF增加，RMSSD下降[32]。
3.5.5 嬰兒癲癇
HRV發現發作的敏感性85.7%，特異性84.6%[44]。為交感活動占優勢[32]。
3.5.6 與精神性發作鑒別
癲癇發作自主神經變化明顯大于精神性發作，發作間期兩者無差別[45-46]。
3.6 癲癇外科與心率變異性
3.6.1 外科手術治療
Persson等[14]報道11例外科治療預后好與10例預后不好者比較，后者SDNN、VLF、LF及總功率明顯低于前者。HRV可用于預測外科治療的預后[32]。
3.6.2 迷走神經電刺激
HRV可預測迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）的適應證[32]，線性HRV表明副交感調控損害較少或迷走神經張力較低者VNS可能有效[13]。
3.7 癲癇猝死與心率變異性
SUDEP發生率：成人1.2/1 000/年（范圍0,64～2.32），兒童0.22/1 000/年（范圍0.16～0.31），總人口0.5/1 000/年（范圍0.31～1.08）[47]，在準備外科治療者中為1/100/年[14]。HRV下降SUDEP風險增加[37]。Eppinger等[48]報道9例癲癇患者HRV顯著低于一般癲癇患者及對照組，隨訪中均出現SUDEP，認為HRV為SUDEP風險的標志物。
4 小結與展望
癲癇患者的發作難以預測，如能預警和預報可以減少外傷和SUDEP并提高生活質量。近十多年來受到廣泛關注，有很多研究且設計了多種設備，其中最有前途的是心率變化尤其是HRV，可作為發作的標志物，也很可能作為發作的預警和報警的根據。但尚待深入研究，希望HRV的研究向臨床實踐跨越，應開展多中心、大樣本前瞻性研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。