引用本文： 翟菲菲, 盧強. 氯巴占在癲癇治療中的研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(2): 133-137. doi: 10.7507/2096-0247.202201007 復制
癲癇是常見的神經系統疾病之一，影響著全世界約0.7%的人口[1]，按傷殘調整生命年測量也是造成患者疾病負擔的重要神經系統疾病之一[2]。藥物治療是癲癇的基本治療，控制癲癇發作是關鍵，但即使經過正規的藥物治療，仍有約1/3的癲癇患者發作不能完全控制，稱為藥物難治性癲癇[3]。由于癲癇有多種不同的類型，因此需要更多的藥物可供選擇，以控制不同類型的癲癇，對于藥物難治性癲癇，往往需要多種藥物聯合使用。
氯巴占（Clobazam）早在1966年即合成，二十世紀七十年代作為抗焦慮藥和抗癲癇發作藥物在全球范圍內開始應用[4]。2005年加拿大將氯巴占用于癲癇全面性強直陣攣發作、肌陣攣發作及局灶起源知覺障礙發作的添加用藥[5]。2011年美國食品與藥物管理局（Food and drug administration，FDA）批準氯巴占用于≥2歲的Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）患者癲癇發作的輔助治療[6]。40多年來，多個國家已經將氯巴占用于癲癇輔助治療或單藥治療。雖然截止目前氯巴占在我國尚未上市，國內氯巴占相關報道較少[7]，但目前國內有相當數量的癲癇患者正在使用氯巴占。本文就氯巴占用于治療癲癇的藥理作用、藥代動力學、臨床應用、不良反應及藥物相互作用等進行綜述，以增加臨床醫生對氯巴占的認識，為氯巴占用于癲癇治療時提供參考。
1 氯巴占的分子結構及作用機制
氯巴占的化學式是C16H13ClN2O2，在第1和第5位上有氮原子，屬于1,5-苯二氮?類（Benzodiazepine，BZD）藥物，其分子結構不同于地西泮、氯硝西泮等1,4-BZD藥物（圖1）。
圖1
地西泮和氯巴占的分子結構以及氯巴占的代謝
氯巴占與γ-氨基丁酸A型（γ-aminobutyric acid A，GABAA）受體上的BZD位點結合，增強GABA能神經元的抑制作用，發揮其抗癲癇和抗焦慮的作用。GABAA受體是一個氯離子通道型受體，由5個亞基組成，最常見的組合是2個α亞基，2個β亞基和1個γ亞基。GABA 結合位點位于 α 亞基和 β 亞基之間，而 BZD 結合位點位于 α 和?γ亞基之間。α亞基有不同的亞型，其中α1介導鎮靜作用，α2介導抗焦慮作用，這兩種亞型均有抗癲癇的作用。1,4-BZD藥物主要與GABAA受體的α1亞基結合，因此在發揮其抗癲癇作用的同時較強的鎮靜副作用；而氯巴占對α2亞基具有高度選擇性從而降低了其鎮靜的副作用[8]。與受體親和力的差異可能是氯巴占較1,4-BZD藥物中樞不良反應小且耐受性好的原因。詳見圖2。
圖2
GABAA受體結構以及苯二氮?類藥物的作用位點
GABA，γ-氨基丁酸；BZD，苯二氮?類
2 氯巴占的藥物代謝動力學
氯巴占口服給藥，吸收快速且完全，口服0.5～4 h后血藥濃度達峰。在5～160 mg/d 劑量范圍內單劑量或多劑量給藥，氯巴占的血漿峰濃度與劑量呈線性關系。氯巴占為脂溶性藥物，吸收后很快分布至全身[4]。
氯巴占經過肝臟細胞內細胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）系統代謝，主要在CYP3A4的作用下先發生去甲基化，生成N-去甲基氯巴占（N-desmethylclobazam/norclobazam，N-CLB）。N-CLB 是一種活性代謝產物，是體內的主要存在形式。在治療劑量下，N-CLB的血漿濃度是氯巴占的3～5倍，動物實驗及體外實驗表明N-CLB效能大約是氯巴占的 1/5～1倍。N-CLB在CYP2C19 作用下再發生羥化反應，最終代謝產物經過尿液和糞排出體外。還有一小部分氯巴占在CYP2A18和CYP2C19作用下發生羥基化，生成無活性的4-羥基氯巴占（圖1）。N-CLB代謝速度受CYP2C19多態性影響，在CYP2C19弱代謝型患者中，N-CLB血漿濃度比中-強代謝型患者分別高出2～5倍[9-10]。約85%的氯巴占、70%的N-CLB與血液中的蛋白結合，藥物游離濃度可能受到肝臟疾病或其他對血漿蛋白結合位點具有高親和力的物質的影響。氯巴占和N-CLB的半衰期分別是36～42 h和 71～82 h。
3 氯巴占的臨床應用
3.1 氯巴占在Lennox-Gastaut綜合征的療效
氯巴占于2011年被美國FAD批準用于≥2歲LGS患者癲癇發作的輔助治療，該項決策主要基于以下兩項臨床試驗。2005-2006年，一項多中心Ⅱ期臨床試驗（OV-1002）納入了69例年齡2～26歲的LGS患者，隨機分配到氯巴占低劑量組［0.25 mg/（kg·d），每日劑量不超過10 mg］和高劑量組［1 mg/（kg·d），每日劑量不超過 40 mg］。研究發現，接受氯巴占治療的患者每周跌倒發作的次數均比基線時減少，并且高劑量治療組的效果更好[11]。2011年發表了Ⅲ期臨床試驗的結果（OV-1012），該研究共納入238例LGS患者，年齡2～54歲，隨機分到安慰劑組和氯巴占低劑量［0.25 mg/（kg·d）］、中劑量［0.5 mg/（kg·d）］和高劑量組［1 mg/（kg·d）］。研究發現，氯巴占所有劑量組每周跌倒發作的次數均明顯少于安慰劑組，并且氯巴占治療作用呈劑量依賴性[12]。隨后，研究團隊對納入上述兩項臨床試驗的患者進行了長程隨訪，最長隨訪達6年。隨訪結果顯示，氯巴占作為添加治療LGS患者癲癇有效且安全，80%患者用藥3年癲癇發作明顯改善，大部分患者長期藥物反應好，無明顯耐藥性，用藥第5年氯巴占用量未增加[13-14]。
一項薈萃分析間接比較了氯巴占和其他4種抗癲癇發作藥物對LGS患者跌倒發作的治療效果，研究結果發現高劑量［1.0 mg/（kg·d）］和中等劑量［0.5 mg/（kg·d）］氯巴占在減少跌倒發作上優于拉莫三嗪、托吡酯、盧菲酰胺和非氨脂[15]。近年來，4項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗發現，大麻二酚（Cannabidiol）聯合氯巴占治療LGS和Dravet綜合征有效[16-17]。 綜上所述，氯巴占用于LGS患者輔助治療是有效且安全的，其治療作用有劑量依賴性。
3.2 氯巴占在其他難治性癲癇中的療效
目前，美國FDA批準的氯巴占唯一適應癥是LGS，但氯巴占已經在多個國家用于其他類型的癲癇，尤其是難治性癲癇的治療。加拿大氯巴占協作組開展了最大樣本量的回顧性研究，共納入877例成人及兒童難治性癲癇患者，添加氯巴占治療后，約半數患者癲癇發作頻率減少>50%，且氯巴占對所有類型的癲癇發作均有效[18]。美國一項單中心、回顧性研究（2010-2018年）納入了417例成人難治性癲癇患者，加用氯巴占后約半數患者癲癇發作頻率減少>50%，17%的患者隨訪1年以上未再出現癲癇發作；此外，該研究還發現氯巴占對局灶性癲癇、全面性癲癇、LGS均有效[19]。印度一項研究納入88例難治性癲癇患兒，結果顯示氯巴占作為添加治療對所有類型的癲癇均有效，60.2%的患兒癲癇發作完全控制[20]。一篇Cochrane綜述匯總分析了4項臨床研究，納入的人群大部分是局灶性難治性癲癇患者，分析發現氯巴占作為添加治療可能對藥物難治性局灶性癲癇有效[21]。此外，還有多項小樣本臨床研究表明，氯巴占對成人及兒童難治性癲癇作為添加治療是有效的[22–25]。近年來，氯巴占也用于難治性癲癇持續狀態，將氯巴占作為添加治療后76.5%（13/17）患者的癲癇持續狀態得到控制[26]。
氯巴占對于難治性癲癇作為添加治療可能是有效的，但目前尚缺乏大規模、高質量的隨機對照臨床試驗證據來支持。
3.3 氯巴占單藥治療
加拿大一項大型臨床研究顯示，對于部分性癲癇或全面性強直-陣攣發作的兒童患者，氯巴占單藥治療是有效的，氯巴占的治療效果與苯妥英和卡馬西平相當，而苯妥英和卡馬西平的副作用（如皮疹等）較氯巴占多[27]。因此，加拿大兒童癲癇研究小組建議將氯巴占作為兒童局灶性癲癇和全面強直陣攣發作發作的一線治療[27]。目前氯巴占單藥治療的高質量隨機對照臨床試驗較少，2018年一項Cochrane綜述匯總分析了3項臨床研究，結果發現對于新發的局灶性或全面性癲癇，氯巴占單藥治療的效果可能與卡馬西平和苯妥英相當[28]。Dulac等[29]對25例兒童癲癇患者用氯巴占單藥治療26個月，75%患者癲癇發作頻率下降。氯巴占單藥治療成人癲癇的研究較少，但是小樣本研究結果表明氯巴占對于成人癲癇也是有效的。Mehndiratta等[30]納入26例首次治療的成人癲癇患者，氯巴占單藥治療24周后64%患者癲癇無發作，84%癲癇發作下降>50%。此外，還有近期完成的氯巴占臨床研究，希望對氯巴占在癲癇治療方面的治療提供更多臨床證據[31-32]。
4 氯巴占的用法及用量
氯巴占口服給藥，不受進食影響，在不同性別和種族之間無差別。對于體重≤30 kg的患者，起始劑量為5 mg/d，根據耐受情況進行加量，逐漸增加至20 mg/d。對于體重>30 kg的患者，起始劑量為10 mg/d，根據耐受情況逐漸增加至40 mg/d（表1）[33]。每日總劑量超過5 mg 時分成兩次口服。由于血清中氯巴占及其活性代謝產物需要5～9天才能達到穩態，藥物加量時間間隔不應短于1周。停用氯巴占時每周減少5～10 mg/d逐漸減停，不能驟然停藥。
表1
氯巴占每日用藥劑量
特殊人群的用藥注意事項：① 老年人：藥動學結果顯示老年患者（65歲以上）氯巴占清除率降低，老年人應從5 mg/d開始，用藥量為表1中的一半；② 肝功能損害：輕中度肝功能損害患者（Child-Pugh 評分 5～9分）從5 mg/d開始逐漸加量，劑量為表1中的一半，嚴重肝損患者的用藥劑量目前尚無經驗；③ 腎功能損害：輕-中度腎功能損害不需要調整用藥劑量，在終末期腎病和透析患者中尚無相關研究數據；④ CYP2C19弱代謝性患者，N-CLB活性代謝產物濃度高，從5 mg/d開始用藥，根據體重逐漸加量，總劑量為表1中藥物用量的一半；⑤ 妊娠及哺乳：一項初步研究發現氯巴占可能有致畸風險[34]，動物研究提示氯巴占可能有生殖毒性，目前屬于C級藥物；此外，氯巴占能夠分泌到乳汁中，但對嬰兒的影響尚不明確；⑥ <2歲兒童用藥安全性和有效性尚不明確[33]。
5 氯巴占的不良反應
在臨床試驗中，患者服用有效劑量的氯巴占可能出現嗜睡、鎮靜等不良反應，大多出現在用藥第1個月，繼續用藥癥狀可以減輕，服藥期間應避免從事危險活動（操作機械、開車等）。氯巴占的其他不良反應包括昏睡（10%）、流涎 （9%）、攻擊（8%）和易怒（7%）、共濟失調 （5%）、失眠（5%）、疲勞（5%）等[11]。在藥物上市后，在兒童和成人身上均有嚴重的皮膚反應的報道，包括Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥，大部分出現嚴重皮疹的患者常同時合并其他抗癲癇發作藥物。在氯巴占用藥前8周或是再次用藥時應該密切關注患者皮膚癥狀，出現皮疹立即停藥[35]。與其他BZD抗癲癇發作藥物相比，氯巴占副作用比較輕微，通常認為是比較安全的。此外，與任何BZD藥物一樣，可能也存在藥物依賴風險。
6 氯巴占與其他藥物相互作用
氯巴占對其他藥物代謝的影響：① 氯巴占對CYP2D6有抑制作用，因此，氯巴占與通過CYP2D6代謝的藥物（如右美沙芬）同服，需要降低用藥劑量；② 氯巴占對CYP3A4有輕微的誘導作用，一些激素類避孕藥通過CYP3A4代謝，氯巴占可能會降低它們的作用，因此服用氯巴占期間建議選用非激素類避孕藥。氯巴占對丙戊酸和拉莫三嗪代謝無影響。
其他藥物對氯巴占代謝的影響： ① CYP2C19強抑制劑（如氟康唑、氟伏沙明、噻氯匹定）和CYP2C19中等抑制劑（如奧美拉唑）能使明顯增加代謝產物N-CLB濃度，因此當氯巴占與 CYP2C19強或中等抑制劑合用時需要降低給藥劑量；② 常用抗癲癇發作藥物對氯巴占代謝沒有明顯影響，包括CYP3A4誘導劑苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平，CYP2C9誘導劑丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平，CYP2C9抑制劑非氨酯和奧卡西平。
7 小結與展望
綜上，盡管目前氯巴占僅被美國FDA批準用于LGS的輔助治療，但其是一種廣譜的抗癲癇發作藥物，對多種癲癇發作類型均有效。而且，與其他BZD藥物相比，氯巴占引起的鎮靜副作用更少，而其抗焦慮的作用可能讓癲癇患者額外獲益[36]。目前，氯巴占用于其他類型癲癇單藥治療的高質量臨床試驗證據較少，需要更多循證醫學證據支持。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是常見的神經系統疾病之一，影響著全世界約0.7%的人口[1]，按傷殘調整生命年測量也是造成患者疾病負擔的重要神經系統疾病之一[2]。藥物治療是癲癇的基本治療，控制癲癇發作是關鍵，但即使經過正規的藥物治療，仍有約1/3的癲癇患者發作不能完全控制，稱為藥物難治性癲癇[3]。由于癲癇有多種不同的類型，因此需要更多的藥物可供選擇，以控制不同類型的癲癇，對于藥物難治性癲癇，往往需要多種藥物聯合使用。
氯巴占（Clobazam）早在1966年即合成，二十世紀七十年代作為抗焦慮藥和抗癲癇發作藥物在全球范圍內開始應用[4]。2005年加拿大將氯巴占用于癲癇全面性強直陣攣發作、肌陣攣發作及局灶起源知覺障礙發作的添加用藥[5]。2011年美國食品與藥物管理局（Food and drug administration，FDA）批準氯巴占用于≥2歲的Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）患者癲癇發作的輔助治療[6]。40多年來，多個國家已經將氯巴占用于癲癇輔助治療或單藥治療。雖然截止目前氯巴占在我國尚未上市，國內氯巴占相關報道較少[7]，但目前國內有相當數量的癲癇患者正在使用氯巴占。本文就氯巴占用于治療癲癇的藥理作用、藥代動力學、臨床應用、不良反應及藥物相互作用等進行綜述，以增加臨床醫生對氯巴占的認識，為氯巴占用于癲癇治療時提供參考。
1 氯巴占的分子結構及作用機制
氯巴占的化學式是C16H13ClN2O2，在第1和第5位上有氮原子，屬于1,5-苯二氮?類（Benzodiazepine，BZD）藥物，其分子結構不同于地西泮、氯硝西泮等1,4-BZD藥物（圖1）。
圖1
地西泮和氯巴占的分子結構以及氯巴占的代謝
氯巴占與γ-氨基丁酸A型（γ-aminobutyric acid A，GABAA）受體上的BZD位點結合，增強GABA能神經元的抑制作用，發揮其抗癲癇和抗焦慮的作用。GABAA受體是一個氯離子通道型受體，由5個亞基組成，最常見的組合是2個α亞基，2個β亞基和1個γ亞基。GABA 結合位點位于 α 亞基和 β 亞基之間，而 BZD 結合位點位于 α 和?γ亞基之間。α亞基有不同的亞型，其中α1介導鎮靜作用，α2介導抗焦慮作用，這兩種亞型均有抗癲癇的作用。1,4-BZD藥物主要與GABAA受體的α1亞基結合，因此在發揮其抗癲癇作用的同時較強的鎮靜副作用；而氯巴占對α2亞基具有高度選擇性從而降低了其鎮靜的副作用[8]。與受體親和力的差異可能是氯巴占較1,4-BZD藥物中樞不良反應小且耐受性好的原因。詳見圖2。
圖2
GABAA受體結構以及苯二氮?類藥物的作用位點
GABA，γ-氨基丁酸；BZD，苯二氮?類
2 氯巴占的藥物代謝動力學
氯巴占口服給藥，吸收快速且完全，口服0.5～4 h后血藥濃度達峰。在5～160 mg/d 劑量范圍內單劑量或多劑量給藥，氯巴占的血漿峰濃度與劑量呈線性關系。氯巴占為脂溶性藥物，吸收后很快分布至全身[4]。
氯巴占經過肝臟細胞內細胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）系統代謝，主要在CYP3A4的作用下先發生去甲基化，生成N-去甲基氯巴占（N-desmethylclobazam/norclobazam，N-CLB）。N-CLB 是一種活性代謝產物，是體內的主要存在形式。在治療劑量下，N-CLB的血漿濃度是氯巴占的3～5倍，動物實驗及體外實驗表明N-CLB效能大約是氯巴占的 1/5～1倍。N-CLB在CYP2C19 作用下再發生羥化反應，最終代謝產物經過尿液和糞排出體外。還有一小部分氯巴占在CYP2A18和CYP2C19作用下發生羥基化，生成無活性的4-羥基氯巴占（圖1）。N-CLB代謝速度受CYP2C19多態性影響，在CYP2C19弱代謝型患者中，N-CLB血漿濃度比中-強代謝型患者分別高出2～5倍[9-10]。約85%的氯巴占、70%的N-CLB與血液中的蛋白結合，藥物游離濃度可能受到肝臟疾病或其他對血漿蛋白結合位點具有高親和力的物質的影響。氯巴占和N-CLB的半衰期分別是36～42 h和 71～82 h。
3 氯巴占的臨床應用
3.1 氯巴占在Lennox-Gastaut綜合征的療效
氯巴占于2011年被美國FAD批準用于≥2歲LGS患者癲癇發作的輔助治療，該項決策主要基于以下兩項臨床試驗。2005-2006年，一項多中心Ⅱ期臨床試驗（OV-1002）納入了69例年齡2～26歲的LGS患者，隨機分配到氯巴占低劑量組［0.25 mg/（kg·d），每日劑量不超過10 mg］和高劑量組［1 mg/（kg·d），每日劑量不超過 40 mg］。研究發現，接受氯巴占治療的患者每周跌倒發作的次數均比基線時減少，并且高劑量治療組的效果更好[11]。2011年發表了Ⅲ期臨床試驗的結果（OV-1012），該研究共納入238例LGS患者，年齡2～54歲，隨機分到安慰劑組和氯巴占低劑量［0.25 mg/（kg·d）］、中劑量［0.5 mg/（kg·d）］和高劑量組［1 mg/（kg·d）］。研究發現，氯巴占所有劑量組每周跌倒發作的次數均明顯少于安慰劑組，并且氯巴占治療作用呈劑量依賴性[12]。隨后，研究團隊對納入上述兩項臨床試驗的患者進行了長程隨訪，最長隨訪達6年。隨訪結果顯示，氯巴占作為添加治療LGS患者癲癇有效且安全，80%患者用藥3年癲癇發作明顯改善，大部分患者長期藥物反應好，無明顯耐藥性，用藥第5年氯巴占用量未增加[13-14]。
一項薈萃分析間接比較了氯巴占和其他4種抗癲癇發作藥物對LGS患者跌倒發作的治療效果，研究結果發現高劑量［1.0 mg/（kg·d）］和中等劑量［0.5 mg/（kg·d）］氯巴占在減少跌倒發作上優于拉莫三嗪、托吡酯、盧菲酰胺和非氨脂[15]。近年來，4項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗發現，大麻二酚（Cannabidiol）聯合氯巴占治療LGS和Dravet綜合征有效[16-17]。 綜上所述，氯巴占用于LGS患者輔助治療是有效且安全的，其治療作用有劑量依賴性。
3.2 氯巴占在其他難治性癲癇中的療效
目前，美國FDA批準的氯巴占唯一適應癥是LGS，但氯巴占已經在多個國家用于其他類型的癲癇，尤其是難治性癲癇的治療。加拿大氯巴占協作組開展了最大樣本量的回顧性研究，共納入877例成人及兒童難治性癲癇患者，添加氯巴占治療后，約半數患者癲癇發作頻率減少>50%，且氯巴占對所有類型的癲癇發作均有效[18]。美國一項單中心、回顧性研究（2010-2018年）納入了417例成人難治性癲癇患者，加用氯巴占后約半數患者癲癇發作頻率減少>50%，17%的患者隨訪1年以上未再出現癲癇發作；此外，該研究還發現氯巴占對局灶性癲癇、全面性癲癇、LGS均有效[19]。印度一項研究納入88例難治性癲癇患兒，結果顯示氯巴占作為添加治療對所有類型的癲癇均有效，60.2%的患兒癲癇發作完全控制[20]。一篇Cochrane綜述匯總分析了4項臨床研究，納入的人群大部分是局灶性難治性癲癇患者，分析發現氯巴占作為添加治療可能對藥物難治性局灶性癲癇有效[21]。此外，還有多項小樣本臨床研究表明，氯巴占對成人及兒童難治性癲癇作為添加治療是有效的[22–25]。近年來，氯巴占也用于難治性癲癇持續狀態，將氯巴占作為添加治療后76.5%（13/17）患者的癲癇持續狀態得到控制[26]。
氯巴占對于難治性癲癇作為添加治療可能是有效的，但目前尚缺乏大規模、高質量的隨機對照臨床試驗證據來支持。
3.3 氯巴占單藥治療
加拿大一項大型臨床研究顯示，對于部分性癲癇或全面性強直-陣攣發作的兒童患者，氯巴占單藥治療是有效的，氯巴占的治療效果與苯妥英和卡馬西平相當，而苯妥英和卡馬西平的副作用（如皮疹等）較氯巴占多[27]。因此，加拿大兒童癲癇研究小組建議將氯巴占作為兒童局灶性癲癇和全面強直陣攣發作發作的一線治療[27]。目前氯巴占單藥治療的高質量隨機對照臨床試驗較少，2018年一項Cochrane綜述匯總分析了3項臨床研究，結果發現對于新發的局灶性或全面性癲癇，氯巴占單藥治療的效果可能與卡馬西平和苯妥英相當[28]。Dulac等[29]對25例兒童癲癇患者用氯巴占單藥治療26個月，75%患者癲癇發作頻率下降。氯巴占單藥治療成人癲癇的研究較少，但是小樣本研究結果表明氯巴占對于成人癲癇也是有效的。Mehndiratta等[30]納入26例首次治療的成人癲癇患者，氯巴占單藥治療24周后64%患者癲癇無發作，84%癲癇發作下降>50%。此外，還有近期完成的氯巴占臨床研究，希望對氯巴占在癲癇治療方面的治療提供更多臨床證據[31-32]。
4 氯巴占的用法及用量
氯巴占口服給藥，不受進食影響，在不同性別和種族之間無差別。對于體重≤30 kg的患者，起始劑量為5 mg/d，根據耐受情況進行加量，逐漸增加至20 mg/d。對于體重>30 kg的患者，起始劑量為10 mg/d，根據耐受情況逐漸增加至40 mg/d（表1）[33]。每日總劑量超過5 mg 時分成兩次口服。由于血清中氯巴占及其活性代謝產物需要5～9天才能達到穩態，藥物加量時間間隔不應短于1周。停用氯巴占時每周減少5～10 mg/d逐漸減停，不能驟然停藥。
表1
氯巴占每日用藥劑量
特殊人群的用藥注意事項：① 老年人：藥動學結果顯示老年患者（65歲以上）氯巴占清除率降低，老年人應從5 mg/d開始，用藥量為表1中的一半；② 肝功能損害：輕中度肝功能損害患者（Child-Pugh 評分 5～9分）從5 mg/d開始逐漸加量，劑量為表1中的一半，嚴重肝損患者的用藥劑量目前尚無經驗；③ 腎功能損害：輕-中度腎功能損害不需要調整用藥劑量，在終末期腎病和透析患者中尚無相關研究數據；④ CYP2C19弱代謝性患者，N-CLB活性代謝產物濃度高，從5 mg/d開始用藥，根據體重逐漸加量，總劑量為表1中藥物用量的一半；⑤ 妊娠及哺乳：一項初步研究發現氯巴占可能有致畸風險[34]，動物研究提示氯巴占可能有生殖毒性，目前屬于C級藥物；此外，氯巴占能夠分泌到乳汁中，但對嬰兒的影響尚不明確；⑥ <2歲兒童用藥安全性和有效性尚不明確[33]。
5 氯巴占的不良反應
在臨床試驗中，患者服用有效劑量的氯巴占可能出現嗜睡、鎮靜等不良反應，大多出現在用藥第1個月，繼續用藥癥狀可以減輕，服藥期間應避免從事危險活動（操作機械、開車等）。氯巴占的其他不良反應包括昏睡（10%）、流涎 （9%）、攻擊（8%）和易怒（7%）、共濟失調 （5%）、失眠（5%）、疲勞（5%）等[11]。在藥物上市后，在兒童和成人身上均有嚴重的皮膚反應的報道，包括Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥，大部分出現嚴重皮疹的患者常同時合并其他抗癲癇發作藥物。在氯巴占用藥前8周或是再次用藥時應該密切關注患者皮膚癥狀，出現皮疹立即停藥[35]。與其他BZD抗癲癇發作藥物相比，氯巴占副作用比較輕微，通常認為是比較安全的。此外，與任何BZD藥物一樣，可能也存在藥物依賴風險。
6 氯巴占與其他藥物相互作用
氯巴占對其他藥物代謝的影響：① 氯巴占對CYP2D6有抑制作用，因此，氯巴占與通過CYP2D6代謝的藥物（如右美沙芬）同服，需要降低用藥劑量；② 氯巴占對CYP3A4有輕微的誘導作用，一些激素類避孕藥通過CYP3A4代謝，氯巴占可能會降低它們的作用，因此服用氯巴占期間建議選用非激素類避孕藥。氯巴占對丙戊酸和拉莫三嗪代謝無影響。
其他藥物對氯巴占代謝的影響： ① CYP2C19強抑制劑（如氟康唑、氟伏沙明、噻氯匹定）和CYP2C19中等抑制劑（如奧美拉唑）能使明顯增加代謝產物N-CLB濃度，因此當氯巴占與 CYP2C19強或中等抑制劑合用時需要降低給藥劑量；② 常用抗癲癇發作藥物對氯巴占代謝沒有明顯影響，包括CYP3A4誘導劑苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平，CYP2C9誘導劑丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平，CYP2C9抑制劑非氨酯和奧卡西平。
7 小結與展望
綜上，盡管目前氯巴占僅被美國FDA批準用于LGS的輔助治療，但其是一種廣譜的抗癲癇發作藥物，對多種癲癇發作類型均有效。而且，與其他BZD藥物相比，氯巴占引起的鎮靜副作用更少，而其抗焦慮的作用可能讓癲癇患者額外獲益[36]。目前，氯巴占用于其他類型癲癇單藥治療的高質量臨床試驗證據較少，需要更多循證醫學證據支持。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
