嬰兒痙攣是嬰兒最常見的癲癇性腦病之一，早期診斷和治療可以改善患兒神經發育的預后。促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）及氨己烯酸是目前臨床首選的一線治療方案。此外還有一些具有動物實驗或臨床研究價值但尚未大范圍用于臨床治療的新型藥物，如雷帕霉素、氟桂利嗪、非氨酯、褪黑素及大麻二酚等，為這一難治性癲癇提供了新的治療見解。本綜述闡述了嬰兒痙攣新型藥物治療的最新進展及實際應用。
引用本文： 劉力, 譚李紅. 嬰兒痙攣新型藥物治療的研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(5): 436-441. doi: 10.7507/2096-0247.202201005 復制
嬰兒痙攣（Infantile spasms，IS），又稱West綜合征，是一種以鞠躬樣、點頭樣或閃電樣痙攣發作為特征，合并腦電圖高度失常和神經發育遲緩的難治性癲癇綜合征[1]。發病率為2～5/10 000名活產兒，男性多發，發病高峰期為4～7月齡[2]。臨床特點主要包括成簇點頭樣驚厥發作、四肢肌肉的短暫性僵硬、屈曲或伸展，以及短暫的共軛凝視[3]，常伴有心律失常。其病因多種多樣，已知超過200種，研究報道，最常見的是缺血缺氧性腦病（10%）、染色體畸變（8%）、發育畸形（8%）、卒中（8%）、結節性硬化癥（7%）、腦室周圍白質軟化或出血（5%）等[4]。目前已被證實與該病相關的基因包括ARX、CDKL5、FOXG、GRIN1、GRIN 2A、MAGI、MEF2C、SLC25A22、SPTANI、STXBP1和15q11q13等[5]。同時該病有明顯的特異性，對常規抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）的敏感性有限。有證據表明，早期識別和治療IS可能改善神經發育和認知結果[6]。目前國際公認治療IS的一線藥物是促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）和氨己烯酸[7-8]。其他治療方式如糖皮質激素、托吡酯、吡哆醇及生酮飲食等常用于一線治療耐藥或在初次治療有效而后復發的患兒[9]，但療效仍欠佳。對于經上述藥物治療后無效的難治性IS患兒，在最新的IS動物模型實驗和臨床研究指導下，一些新型藥物的應用獲得了相應的療效。本綜述重點介紹了有關IS的新型藥物治療的最新進展。
1 臨床一線藥物
1.1 促腎上腺皮質激素
自上世紀50年代首次被報道對IS治療有效后，如今已成為該病公認的臨床一線用藥。據報道根據不同患兒的ACTH使用情況及機體耐受性，痙攣控制率在42%～87%[10-12]。相關作用機制的研究表明，產前不良應激與IS有關。壓力可能作用于發育中的大腦，并導致下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）軸的分泌失調和高水平的促腎上腺皮質激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）[13]，從而引起痙攣。ACTH具有雙重作用途徑，可通過短負反饋調節途徑作用于下丘腦CRH神經元，抑制CRH分泌和釋放，又可通過血液循環到達腎上腺皮質，刺激腎上腺皮質分泌，釋放皮質類固醇，進而負反饋調節下丘腦CRH神經元，抑制CRH分泌和釋放，從而發揮控制痙攣的作用[14]。ACTH治療IS的常用劑量為小劑量10～40 IU/d、大劑量150～180 IU/d[15-16]，其常見不良反應有醫源性庫興綜合征、水鈉潴留、低鉀、胃腸道反應、骨質疏松、皮膚色素沉積、感染等[17]。
1.2 氨已烯酸
氨已烯酸（Vigabatrin）是一種抑制性的神經遞質γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）的結構類似物，它可以通過不可逆地結合GABA轉氨酶，減少GABA與GABA轉氨酶的結合，從而提高腦內GABA水平，從而起到抗驚厥的作用。在藥物劑量的選擇上，研究表明大劑量氨已烯酸［100～150 mg/（kg·d）］比小劑量［18～36 mg/（kg·d）］的效果更好[18]。同時該藥已被國內外諸多指南及專家共識認可對IS合并結節硬化型患兒療效顯著[19-21]。臨床采用氨已烯酸治療結節性硬化癥能夠顯著減小病變結節大小，改善皮膚癥狀，臨床治療效果顯著[22]。一項多中心研究顯示，氨已烯酸與ACTH聯合治療IS的效果高于ACTH單藥治療[12]。但氨已烯酸的不良反應也較顯著，包括外周視野缺損和大腦核磁共振結構異常等[23-25]。
2 新型治療藥物
2.1 雷帕霉素
雷帕霉素（Rapamycin）又稱西羅莫司（sirolimus），是一種TORC1復合體的抑制劑，可以抑制mTOR通路活化進而阻止癲癇的發生[26]。mTOR是一種重要的蛋白激酶，其功能是整合多種細胞內外信號，通過基因表達和蛋白翻譯的改變等復雜途徑調節細胞存活。正常狀態下mTOR信號通路處于抑制狀態，而在IS合并結節硬化癥中TSC1、TSC2基因發生突變[27, 28]，其下游表達蛋白mTORC1可解除mTOR信號通路的抑制狀態，導致mTOR過度激活，從而導致痙攣的發生。因此，使用雷帕霉素治療結節性硬化癥的一個可能機制是通過下調mTORC1的表達來完成[29]。此外，雷帕霉素能夠通過電壓門控鈉通道阻滯、谷氨酸受體拮抗作用以及與突觸小泡蛋白結合減少中樞神經系統興奮傳遞，阻止GABA再攝取，并抑制分解GABA的酶活性，從而降低神經細胞興奮性，控制結節性硬化癥發生、發展[30]。Raffo等[31]對模擬IS的應激大鼠模型進行連續3天不同劑量［1～6 mg/（kg·d）］的雷帕霉素腹腔注射，通過監測痙攣發作、異常行為和硬膜外腦電圖反應，觀察到劑量依賴性的抑制痙攣作用及認知功能改善。Akman等[32]在對ACTH治療無效的新生雄性應激大鼠模型上使用雷帕霉素脈沖治療3天后發現，大鼠痙攣發作頻率較前減少了20%，但同時合并了減少大鼠慢波睡眠時間的不良反應。在所開展的臨床試驗中，Samueli等[33]的前瞻性研究顯示，將雷帕霉素作為對氨已烯酸耐藥的患兒的替代治療，顯示出良好的耐受性，3/4的IS發作和認知有所改善。綜上所述，雷帕霉素作為一種靶向治療藥物在將來有望為IS提供一種耐受性良好并能改善認知發育的新治療方法。
2.2 氟桂利嗪
氟桂利嗪（Flunarizine）是一種鈣通道阻滯劑，被認為可以通過阻斷谷氨酸受體和L型電壓門控通道來預防或減輕神經毒性效應，臨床常用于偏頭痛的預防性治療。一項隨機多中心研究顯示，IS患兒在氨已烯酸聯合氟桂利嗪治療對比氨已烯酸聯合安慰劑治療2年后，聯合氟桂利嗪的療效更好[34]。另一項研究顯示10例隱源性IS患兒在接受氟桂利嗪治療前及治療24個月后分別進行Vineland適應行為量表，結果提示治療后患兒的量表分級有所改善[35]。同時暫無其他證據表明任何其他鈣通道阻滯劑，如硝苯地平或尼莫地平，在治療任何癲癇上是有效的[36]。其使用劑量從［0.1～0.3 mg/（kg·d）］開始遞增給藥，直至起效或達到50～60 ng/mL的穩態血藥濃度。其相關的藥物不良反應包括食欲加大、體重增加、嗜睡、精神系統障礙、便秘等。就目前的研究來看，氟桂利嗪對神經系統作用較為廣泛，尤其是對腦血管擴張作用較好，可以解除血管痙攣，增加血流量，改善腦部供養，然而，氟桂利嗪對心肌血管擴張作用較差，可以作為IS的一種輔助治療藥物幫助改善認知功能[37]。此外，氟桂利嗪能夠阻滯各種病理刺激下過量鈣離子跨膜進入細胞而造成細胞損傷和死亡，對內皮細胞、膠質細胞等細胞膜水平具有直接保護作用[38]。
2.3 非氨酯
非氨酯（Felbamate）又名非爾氨酯、氨苯甲胺，是一種新型的ASMs，其作用機制是通過阻斷NR1A和NR2B亞基以及非N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）谷氨酸受體亞型來干擾NMDA受體。非氨酯還可以增強c-氨基丁酸受體電流，阻斷電壓門控鈉通道，抑制電壓門控鈣電流來影響癲癇發作[39-40]，已被常用于治療Lennox-Gastaut綜合征，其應答率在40%～69%之間[41-43]。Hurst-Rolan等[44]首次報道了在4例接受非氨酯治療的IS患者中，3例患者在服用15 mg/（kg·d）后痙攣消失，1例在服用30 mg/（kg·d）后好轉。Puyravel等[45]對2008～2019年期間接受非氨酯治療的29例耐藥性患者進行了大規模的回顧性研究，結果顯示有8例痙攣緩解，為今后耐藥性IS提供了新的治療思路。非氨酯起始劑量為5～15 mg/（kg·d）［平均8.3 mg/（kg·d）］，每日給藥2～3次，最大劑量可至45 mg/（kg·d）。常見的不良反應是失眠、食欲不振和中性粒細胞減少，其嚴重毒性有不可逆貧血和肝損失，鑒于其毒副作用較大，不推薦使用[44, 46]。
2.4 唑尼沙胺
唑尼沙胺（Zonisamide）是一種是磺胺類ASMs，活性成分是1,2-苯異唑3-甲基磺酰胺，具有生物利用度高和線性藥代動力學特征。作用機制包括阻斷電壓依賴型鈉離子通道和T型鈣離子通道，減少神經元同步放電，抑制癲癇發作[47]。自1989年以來一直在日本用于治療局灶性癲癇和難治性IS。常用劑量從3～4 mg/（kg·d）開始，最大耐受量可達10～13 mg/（kg·d）。Suzuki等[48]評估了唑尼沙胺單一療法對54例對吡哆醇耐藥患兒的短期療效，結果示20.3%的患兒（11/54）在兩周內控制了癥狀，繼續隨訪至2～3年后64%（7/11）的患兒痙攣發作控制無復發。一系列樣本數較小的研究共同表明，唑尼沙胺可能在治療IS方面有效[48-50]。但近年來的研究推翻了上述結論。Rajsekar等[51]的一項評價唑尼沙胺作為預防IS復發藥物的療效研究中，總納入106例患兒，他們既往經不同治療如ACTH、氨已烯酸、潑尼松或手術治療，經過10個月的觀察期，結果顯示在難治性IS患兒中，盡管使用劑量超過10 mg/（kg·d），仍不能成功預防IS的復發。同樣，在2020年Shaun等[52]的一項大規模單中心隊列研究中，回顧性的將87例接受唑尼沙胺治療的IS患兒納入研究，其中78例以前接受過激素治療或氨已烯酸治療，結果顯示僅有5例患者表現出癥狀上的緩解。上述研究表明，唑尼沙胺在一線治療無效的患者中療效非常有限。有研究報道，唑尼沙胺療效隨著時間增加而遞減，其原因可能為藥物受體敏感性降低，導致藥代動力學功能耐受，甚至出現藥物功能完全喪失[53]。此外，嬰幼兒中樞神經系統發育尚未完善，唑尼沙胺藥代動力學和療效可能會受到影響，且該藥對嬰幼兒發育中顱腦可能造成潛在的損傷，臨床應用是時應謹慎使用，其常見的不良反應如嗜睡、共濟失調、胃腸道癥狀和腎結石等[54]，但耐受性較好。
2.5 褪黑素
褪黑素（Melatonin）又名松果體激素，它是一種吲哚胺，由松果體中的色氨酸合成，并以晝夜節律模式釋放，在夜間達到峰值。癲癇與晝夜節律的關系及其密切，晝夜節律因子表達與痙攣發作的潛伏期呈正相關，而褪黑素與晝夜節律的關系早已被論證，可通過調節5-羥色胺，褪黑素、一氧化氮等影響晝夜節律的因子表達發揮作用[55]。最近有初步報道表明，褪黑素可能具有抗癲癇活性，其可能的作用機制為：① 通過清除自由基降低神經元的興奮性；② 增加大腦抑制性神經遞質GABA濃度；③ 抑制鈣離子內流至神經元細胞內，減少神經元中一氧化氮的產生，從而降低NMDA的興奮作用[56]。Nir Peled等[57]的一項針對6例年齡在2～15歲的耐藥性癲癇患兒的前瞻性研究中，采用前后對照的方式，給予所有患兒ASMs聯合口服褪黑素，每次3 mg，療程3個月，結果發現所有受試者的癲癇發作頻率得到了顯著改善，尤其是在夜間。然而由于樣本量少，且缺乏良好對照的研究，當時建議僅將褪黑素作為難治性癲癇的一種可選治療參考。而在最新的一項以NMDA誘導的模擬IS新生大鼠模型的實驗中，比較了ACTH聯合褪黑素及單一褪黑素這兩種治療方案下的抗驚厥效果。結果顯示，聯合治療可以通過恢復HPA軸的失調，減少NMDA大鼠的痙攣次數，延長潛伏期[58]。動物實驗發現，褪黑素的抗驚厥作用具有一定的時間依賴性，在17:00注射匹羅卡品時功效最大[59]。褪黑素副作用主要包括體內毒素沉積、頭暈、乏力等，相比于ACTH，褪黑素可能更安全。因此褪黑素極有望用于IS及兒童期難治性癲癇的治療。
2.6 胰島素樣生長因子-1
胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）作為細胞因子的一員，可以刺激DNA合成、細胞生成、軸突生長，促進多種神經遞質的分泌，并介導腦源性神經營養因子發揮作用，還可減少神經炎癥反應水平[60]。ACTH、糖皮質激素和生酮飲食可以有效治療IS，它們都會影響IGF-1水平[61]。在已知研究中，隱源性IS患兒與有特發性病因的患兒相比，腦脊液IGF-1濃度明顯降低，且濃度降低水平與孕母產前應激的嚴重程度、皮質損傷、治療反應差和認知不良相關[62]。經治療后IGF-1軸恢復正常可能有助于認知功能恢復及嬰兒正常發育[63]。癲癇患兒血清IGF-1水平與癲癇發作有關，IGF-1參與中樞神經系統發育和成熟，其水平降低可導致神經元變性，誘發癲癇發生，可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號轉導途徑促進細胞生存[64]。因此，在未來檢測腦脊液內的IGF-1濃度可能將會作為疾病診斷及判斷認知結果的重要生物標志物。提高IS患兒腦脊液中IGF-1的濃度可能會為今后的治療提供新的方向。
2.7 大麻二酚
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）作為大麻植物中的天然提取物，具有顯著的抗癲癇效果，現已被證實在難治性癲癇如Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征上治療有效。其可能的作用機制：① 通過改變癲癇相關Nav1.6突變鈉通道表達，從而優先靶向抑制鈉電流回升，降低神經元的興奮性，發揮抗驚厥作用[65]；② 與拮抗G蛋白偶聯受體結合，從而增加GABA信號并減少興奮性神經元放電[66]；③ 調控重要信號通路PI3K/Akt/mTOR，激活關鍵基因過氧化物酶增殖體激活受體γ的轉錄及降低神經炎癥的發生[67]。Hussain等[68]的一項小型研究，9例IS患兒在接受一線藥物治療失敗后，服用CBD治療2周，結果顯示僅1例停止痙攣，且在隨訪中很快復發。該研究團隊的另一項大規模臨床研究中，使用CBD口服液作為氨已烯酸輔助治療IS，結果顯示該藥作為輔助治療藥物具有較好的使用價值[69]。
3 小結與展望
至今為止，ACTH和氨已烯酸這兩種藥物仍然是治療IS的首選；耐藥病例的替代藥物包括丙戊酸鈉、托吡酯和生酮飲食。大多數臨床醫生會根據患兒監護人的意愿，機體耐受情況及文獻結果作出用藥決定。目前，由于IS病情的顯著性、難治性及較高的死亡率，尚未找到一種能對所有病例均有效的藥物，許多經一線及二線治療效果均欠佳或病情復發患兒，只能在摸索中調整用藥。本文通過介紹了一些新型治療藥物，以期為難治性IS患兒及改善預后方面提供新的選擇途徑。同時建議在今后的藥物研究及臨床效用上，除了追求控制癲癇發作以外，還應將患兒遠期的預后及改善認知功能和生活治療放在同等重要的位置上。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
嬰兒痙攣（Infantile spasms，IS），又稱West綜合征，是一種以鞠躬樣、點頭樣或閃電樣痙攣發作為特征，合并腦電圖高度失常和神經發育遲緩的難治性癲癇綜合征[1]。發病率為2～5/10 000名活產兒，男性多發，發病高峰期為4～7月齡[2]。臨床特點主要包括成簇點頭樣驚厥發作、四肢肌肉的短暫性僵硬、屈曲或伸展，以及短暫的共軛凝視[3]，常伴有心律失常。其病因多種多樣，已知超過200種，研究報道，最常見的是缺血缺氧性腦病（10%）、染色體畸變（8%）、發育畸形（8%）、卒中（8%）、結節性硬化癥（7%）、腦室周圍白質軟化或出血（5%）等[4]。目前已被證實與該病相關的基因包括ARX、CDKL5、FOXG、GRIN1、GRIN 2A、MAGI、MEF2C、SLC25A22、SPTANI、STXBP1和15q11q13等[5]。同時該病有明顯的特異性，對常規抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）的敏感性有限。有證據表明，早期識別和治療IS可能改善神經發育和認知結果[6]。目前國際公認治療IS的一線藥物是促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）和氨己烯酸[7-8]。其他治療方式如糖皮質激素、托吡酯、吡哆醇及生酮飲食等常用于一線治療耐藥或在初次治療有效而后復發的患兒[9]，但療效仍欠佳。對于經上述藥物治療后無效的難治性IS患兒，在最新的IS動物模型實驗和臨床研究指導下，一些新型藥物的應用獲得了相應的療效。本綜述重點介紹了有關IS的新型藥物治療的最新進展。
1 臨床一線藥物
1.1 促腎上腺皮質激素
自上世紀50年代首次被報道對IS治療有效后，如今已成為該病公認的臨床一線用藥。據報道根據不同患兒的ACTH使用情況及機體耐受性，痙攣控制率在42%～87%[10-12]。相關作用機制的研究表明，產前不良應激與IS有關。壓力可能作用于發育中的大腦，并導致下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）軸的分泌失調和高水平的促腎上腺皮質激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）[13]，從而引起痙攣。ACTH具有雙重作用途徑，可通過短負反饋調節途徑作用于下丘腦CRH神經元，抑制CRH分泌和釋放，又可通過血液循環到達腎上腺皮質，刺激腎上腺皮質分泌，釋放皮質類固醇，進而負反饋調節下丘腦CRH神經元，抑制CRH分泌和釋放，從而發揮控制痙攣的作用[14]。ACTH治療IS的常用劑量為小劑量10～40 IU/d、大劑量150～180 IU/d[15-16]，其常見不良反應有醫源性庫興綜合征、水鈉潴留、低鉀、胃腸道反應、骨質疏松、皮膚色素沉積、感染等[17]。
1.2 氨已烯酸
氨已烯酸（Vigabatrin）是一種抑制性的神經遞質γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）的結構類似物，它可以通過不可逆地結合GABA轉氨酶，減少GABA與GABA轉氨酶的結合，從而提高腦內GABA水平，從而起到抗驚厥的作用。在藥物劑量的選擇上，研究表明大劑量氨已烯酸［100～150 mg/（kg·d）］比小劑量［18～36 mg/（kg·d）］的效果更好[18]。同時該藥已被國內外諸多指南及專家共識認可對IS合并結節硬化型患兒療效顯著[19-21]。臨床采用氨已烯酸治療結節性硬化癥能夠顯著減小病變結節大小，改善皮膚癥狀，臨床治療效果顯著[22]。一項多中心研究顯示，氨已烯酸與ACTH聯合治療IS的效果高于ACTH單藥治療[12]。但氨已烯酸的不良反應也較顯著，包括外周視野缺損和大腦核磁共振結構異常等[23-25]。
2 新型治療藥物
2.1 雷帕霉素
雷帕霉素（Rapamycin）又稱西羅莫司（sirolimus），是一種TORC1復合體的抑制劑，可以抑制mTOR通路活化進而阻止癲癇的發生[26]。mTOR是一種重要的蛋白激酶，其功能是整合多種細胞內外信號，通過基因表達和蛋白翻譯的改變等復雜途徑調節細胞存活。正常狀態下mTOR信號通路處于抑制狀態，而在IS合并結節硬化癥中TSC1、TSC2基因發生突變[27, 28]，其下游表達蛋白mTORC1可解除mTOR信號通路的抑制狀態，導致mTOR過度激活，從而導致痙攣的發生。因此，使用雷帕霉素治療結節性硬化癥的一個可能機制是通過下調mTORC1的表達來完成[29]。此外，雷帕霉素能夠通過電壓門控鈉通道阻滯、谷氨酸受體拮抗作用以及與突觸小泡蛋白結合減少中樞神經系統興奮傳遞，阻止GABA再攝取，并抑制分解GABA的酶活性，從而降低神經細胞興奮性，控制結節性硬化癥發生、發展[30]。Raffo等[31]對模擬IS的應激大鼠模型進行連續3天不同劑量［1～6 mg/（kg·d）］的雷帕霉素腹腔注射，通過監測痙攣發作、異常行為和硬膜外腦電圖反應，觀察到劑量依賴性的抑制痙攣作用及認知功能改善。Akman等[32]在對ACTH治療無效的新生雄性應激大鼠模型上使用雷帕霉素脈沖治療3天后發現，大鼠痙攣發作頻率較前減少了20%，但同時合并了減少大鼠慢波睡眠時間的不良反應。在所開展的臨床試驗中，Samueli等[33]的前瞻性研究顯示，將雷帕霉素作為對氨已烯酸耐藥的患兒的替代治療，顯示出良好的耐受性，3/4的IS發作和認知有所改善。綜上所述，雷帕霉素作為一種靶向治療藥物在將來有望為IS提供一種耐受性良好并能改善認知發育的新治療方法。
2.2 氟桂利嗪
氟桂利嗪（Flunarizine）是一種鈣通道阻滯劑，被認為可以通過阻斷谷氨酸受體和L型電壓門控通道來預防或減輕神經毒性效應，臨床常用于偏頭痛的預防性治療。一項隨機多中心研究顯示，IS患兒在氨已烯酸聯合氟桂利嗪治療對比氨已烯酸聯合安慰劑治療2年后，聯合氟桂利嗪的療效更好[34]。另一項研究顯示10例隱源性IS患兒在接受氟桂利嗪治療前及治療24個月后分別進行Vineland適應行為量表，結果提示治療后患兒的量表分級有所改善[35]。同時暫無其他證據表明任何其他鈣通道阻滯劑，如硝苯地平或尼莫地平，在治療任何癲癇上是有效的[36]。其使用劑量從［0.1～0.3 mg/（kg·d）］開始遞增給藥，直至起效或達到50～60 ng/mL的穩態血藥濃度。其相關的藥物不良反應包括食欲加大、體重增加、嗜睡、精神系統障礙、便秘等。就目前的研究來看，氟桂利嗪對神經系統作用較為廣泛，尤其是對腦血管擴張作用較好，可以解除血管痙攣，增加血流量，改善腦部供養，然而，氟桂利嗪對心肌血管擴張作用較差，可以作為IS的一種輔助治療藥物幫助改善認知功能[37]。此外，氟桂利嗪能夠阻滯各種病理刺激下過量鈣離子跨膜進入細胞而造成細胞損傷和死亡，對內皮細胞、膠質細胞等細胞膜水平具有直接保護作用[38]。
2.3 非氨酯
非氨酯（Felbamate）又名非爾氨酯、氨苯甲胺，是一種新型的ASMs，其作用機制是通過阻斷NR1A和NR2B亞基以及非N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）谷氨酸受體亞型來干擾NMDA受體。非氨酯還可以增強c-氨基丁酸受體電流，阻斷電壓門控鈉通道，抑制電壓門控鈣電流來影響癲癇發作[39-40]，已被常用于治療Lennox-Gastaut綜合征，其應答率在40%～69%之間[41-43]。Hurst-Rolan等[44]首次報道了在4例接受非氨酯治療的IS患者中，3例患者在服用15 mg/（kg·d）后痙攣消失，1例在服用30 mg/（kg·d）后好轉。Puyravel等[45]對2008～2019年期間接受非氨酯治療的29例耐藥性患者進行了大規模的回顧性研究，結果顯示有8例痙攣緩解，為今后耐藥性IS提供了新的治療思路。非氨酯起始劑量為5～15 mg/（kg·d）［平均8.3 mg/（kg·d）］，每日給藥2～3次，最大劑量可至45 mg/（kg·d）。常見的不良反應是失眠、食欲不振和中性粒細胞減少，其嚴重毒性有不可逆貧血和肝損失，鑒于其毒副作用較大，不推薦使用[44, 46]。
2.4 唑尼沙胺
唑尼沙胺（Zonisamide）是一種是磺胺類ASMs，活性成分是1,2-苯異唑3-甲基磺酰胺，具有生物利用度高和線性藥代動力學特征。作用機制包括阻斷電壓依賴型鈉離子通道和T型鈣離子通道，減少神經元同步放電，抑制癲癇發作[47]。自1989年以來一直在日本用于治療局灶性癲癇和難治性IS。常用劑量從3～4 mg/（kg·d）開始，最大耐受量可達10～13 mg/（kg·d）。Suzuki等[48]評估了唑尼沙胺單一療法對54例對吡哆醇耐藥患兒的短期療效，結果示20.3%的患兒（11/54）在兩周內控制了癥狀，繼續隨訪至2～3年后64%（7/11）的患兒痙攣發作控制無復發。一系列樣本數較小的研究共同表明，唑尼沙胺可能在治療IS方面有效[48-50]。但近年來的研究推翻了上述結論。Rajsekar等[51]的一項評價唑尼沙胺作為預防IS復發藥物的療效研究中，總納入106例患兒，他們既往經不同治療如ACTH、氨已烯酸、潑尼松或手術治療，經過10個月的觀察期，結果顯示在難治性IS患兒中，盡管使用劑量超過10 mg/（kg·d），仍不能成功預防IS的復發。同樣，在2020年Shaun等[52]的一項大規模單中心隊列研究中，回顧性的將87例接受唑尼沙胺治療的IS患兒納入研究，其中78例以前接受過激素治療或氨已烯酸治療，結果顯示僅有5例患者表現出癥狀上的緩解。上述研究表明，唑尼沙胺在一線治療無效的患者中療效非常有限。有研究報道，唑尼沙胺療效隨著時間增加而遞減，其原因可能為藥物受體敏感性降低，導致藥代動力學功能耐受，甚至出現藥物功能完全喪失[53]。此外，嬰幼兒中樞神經系統發育尚未完善，唑尼沙胺藥代動力學和療效可能會受到影響，且該藥對嬰幼兒發育中顱腦可能造成潛在的損傷，臨床應用是時應謹慎使用，其常見的不良反應如嗜睡、共濟失調、胃腸道癥狀和腎結石等[54]，但耐受性較好。
2.5 褪黑素
褪黑素（Melatonin）又名松果體激素，它是一種吲哚胺，由松果體中的色氨酸合成，并以晝夜節律模式釋放，在夜間達到峰值。癲癇與晝夜節律的關系及其密切，晝夜節律因子表達與痙攣發作的潛伏期呈正相關，而褪黑素與晝夜節律的關系早已被論證，可通過調節5-羥色胺，褪黑素、一氧化氮等影響晝夜節律的因子表達發揮作用[55]。最近有初步報道表明，褪黑素可能具有抗癲癇活性，其可能的作用機制為：① 通過清除自由基降低神經元的興奮性；② 增加大腦抑制性神經遞質GABA濃度；③ 抑制鈣離子內流至神經元細胞內，減少神經元中一氧化氮的產生，從而降低NMDA的興奮作用[56]。Nir Peled等[57]的一項針對6例年齡在2～15歲的耐藥性癲癇患兒的前瞻性研究中，采用前后對照的方式，給予所有患兒ASMs聯合口服褪黑素，每次3 mg，療程3個月，結果發現所有受試者的癲癇發作頻率得到了顯著改善，尤其是在夜間。然而由于樣本量少，且缺乏良好對照的研究，當時建議僅將褪黑素作為難治性癲癇的一種可選治療參考。而在最新的一項以NMDA誘導的模擬IS新生大鼠模型的實驗中，比較了ACTH聯合褪黑素及單一褪黑素這兩種治療方案下的抗驚厥效果。結果顯示，聯合治療可以通過恢復HPA軸的失調，減少NMDA大鼠的痙攣次數，延長潛伏期[58]。動物實驗發現，褪黑素的抗驚厥作用具有一定的時間依賴性，在17:00注射匹羅卡品時功效最大[59]。褪黑素副作用主要包括體內毒素沉積、頭暈、乏力等，相比于ACTH，褪黑素可能更安全。因此褪黑素極有望用于IS及兒童期難治性癲癇的治療。
2.6 胰島素樣生長因子-1
胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）作為細胞因子的一員，可以刺激DNA合成、細胞生成、軸突生長，促進多種神經遞質的分泌，并介導腦源性神經營養因子發揮作用，還可減少神經炎癥反應水平[60]。ACTH、糖皮質激素和生酮飲食可以有效治療IS，它們都會影響IGF-1水平[61]。在已知研究中，隱源性IS患兒與有特發性病因的患兒相比，腦脊液IGF-1濃度明顯降低，且濃度降低水平與孕母產前應激的嚴重程度、皮質損傷、治療反應差和認知不良相關[62]。經治療后IGF-1軸恢復正常可能有助于認知功能恢復及嬰兒正常發育[63]。癲癇患兒血清IGF-1水平與癲癇發作有關，IGF-1參與中樞神經系統發育和成熟，其水平降低可導致神經元變性，誘發癲癇發生，可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號轉導途徑促進細胞生存[64]。因此，在未來檢測腦脊液內的IGF-1濃度可能將會作為疾病診斷及判斷認知結果的重要生物標志物。提高IS患兒腦脊液中IGF-1的濃度可能會為今后的治療提供新的方向。
2.7 大麻二酚
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）作為大麻植物中的天然提取物，具有顯著的抗癲癇效果，現已被證實在難治性癲癇如Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征上治療有效。其可能的作用機制：① 通過改變癲癇相關Nav1.6突變鈉通道表達，從而優先靶向抑制鈉電流回升，降低神經元的興奮性，發揮抗驚厥作用[65]；② 與拮抗G蛋白偶聯受體結合，從而增加GABA信號并減少興奮性神經元放電[66]；③ 調控重要信號通路PI3K/Akt/mTOR，激活關鍵基因過氧化物酶增殖體激活受體γ的轉錄及降低神經炎癥的發生[67]。Hussain等[68]的一項小型研究，9例IS患兒在接受一線藥物治療失敗后，服用CBD治療2周，結果顯示僅1例停止痙攣，且在隨訪中很快復發。該研究團隊的另一項大規模臨床研究中，使用CBD口服液作為氨已烯酸輔助治療IS，結果顯示該藥作為輔助治療藥物具有較好的使用價值[69]。
3 小結與展望
至今為止，ACTH和氨已烯酸這兩種藥物仍然是治療IS的首選；耐藥病例的替代藥物包括丙戊酸鈉、托吡酯和生酮飲食。大多數臨床醫生會根據患兒監護人的意愿，機體耐受情況及文獻結果作出用藥決定。目前，由于IS病情的顯著性、難治性及較高的死亡率，尚未找到一種能對所有病例均有效的藥物，許多經一線及二線治療效果均欠佳或病情復發患兒，只能在摸索中調整用藥。本文通過介紹了一些新型治療藥物，以期為難治性IS患兒及改善預后方面提供新的選擇途徑。同時建議在今后的藥物研究及臨床效用上，除了追求控制癲癇發作以外，還應將患兒遠期的預后及改善認知功能和生活治療放在同等重要的位置上。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。