發育性及癲癇性腦病是一組疾病的總稱，其持續頻繁癲癇發作伴發作間期異常放電嚴重影響患兒大腦的發育和成熟，且抗癲癇藥物難以控制其發作，可導致認知功能和運動發育落后。近來隨著基因2代測序技術發展迅速，發現某些離子通道型基因發生突變可導致發育性及癲癇性腦病，對疾病的早期診斷及干預有重要作用。本文主要對發育性及癲癇性腦病相關離子通道類基因做一綜述。
引用本文： 童培, 劉艷. 發育性及癲癇性腦病的遺傳學研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(4): 338-341. doi: 10.7507/2096-0247.202112014 復制
癲癇性腦病（Eepileptic encephalopathies，EE）是一組疾病的總稱，由大腦異常放電導致的進行性精神運動發育障礙，癲癇持續存在嚴重影響認知行為；而部分患兒表現為發育障礙，沒有與進行性運動發育落后相關的頻繁癲癇發作，因此提出了發育性腦病的概念；2017年國際抗癲癇聯盟提出了新的癲癇相關腦病的概念，即發育性及癲癇性腦病（Developmental and epileptic encephalopathies，DEE），DEE通常早期發病，頻繁癲癇發作，伴進行性運動發育遲緩，與發育因素和癲癇發作均相關，即使其癲癇發作能被控制，但是腦病表現不能逆轉，甚至可能繼續加重，由于無法區分到底是發育性還是癲癇性因素在整個疾病的發展中起主要作用，所以臨床上應重視遺傳學的影響[1]。
癲癇是一種多病因參與的慢性中樞神經系統疾患，是一個有關病因、病理生理學及臨床表現復雜的癥候群而不是一個單獨的疾病[2]。許多形式的癲癇病都有遺傳基礎[3]。而DEE病因異質性大，可能與遺傳、發育、代謝、結構異常相關，且發病機制目前尚未明確，國外有文獻報道癲癇性腦病中約27%～33%是由單基因發生突變引起[4]。近年來癲癇遺傳學發展迅速，國內外研究表明許多編碼離子通道類基因是癲癇的致病基因，離子通道基因突變被認為是癲癇主要的遺傳學病因，故癲癇又被稱為“離子通道病”。隨著基因二代測序技術的迅猛發展，已經很大程度上提高了癲癇相關疾病的檢出率。離子通道是一種跨細胞膜的大分子蛋白質，可以調節體內可興奮組織的興奮性，對Na+、K+、Cl?、Ca2+ 等離子具有選擇性，某離子通過該通道時，神經元細胞膜電位會發生變化，與癲癇發作關系密切。編碼離子通道蛋白的基因發生突變可影響離子通道功能，使神經電網絡出現紊亂，引起神經組織興奮性異常改變，從而導致癲癇發作。本文主要對引起DEE的幾種離子通道類基因相關進展作一綜述。
1 鈉離子通道類基因
電壓門控鈉離子通道是神經元細胞發生動作電位的重要結構，在調節細胞膜電位、細胞增殖、維持細胞離子穩態和凋亡等生理過程中起重要作用，故鈉離子通道自身或是相關基因的變異皆能導致疾病發生。鈉離子通道通常是由α、β1 和β2這3個亞基構成的復合體，中央是親水通道，具有高度選擇性，只允許鈉離子通過。α亞基有9個亞型，為鈉離子通道的功能性亞單位，β亞基有4個亞型，是α亞基的輔助性單位，具有調節α亞基表達及功能的特性。
通過檢索國內外文獻，與癲癇性腦病相關常見的幾種鈉離子通道類基因有 SCN1A、SCN2A、SCN8A等，發生突變可致癲癇性腦病[5-7]，其變異主要分為功能缺失型（Loss-of-function，LOF）和功能獲得型（Gain-of-function，GOF）。既往報道的SCN1A突變見于許多臨床表型，如熱性驚厥、Dravet綜合征、全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥，較少見于嬰兒痙攣癥、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作、Lennox-Gastaut綜合征等。SCN1A突變由于突變位點的不同所導致的臨床表型也不相同，突變位點對鈉離子通道功能的影響越大，其表型越嚴重。如癲癇性腦病中的Dravet綜合征，其SCN1A基因突變導致鈉離子通道功能嚴重損傷甚至功能完全喪失。而有些突變位點對鈉離子通道影響較小，鈉離子通道功能輕中度損傷則表現為熱性驚厥或全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥[8]。國內有研究對547例Dravet綜合征患兒行基因檢測，其中69.3%的患兒檢測結果為SCN1A發生突變，且92.9%為新生突變，研究結果表明Dravet綜合征的發生和SCN1A變異存在相關性，對于臨床疑診為Dravet綜合征的患兒應盡早行基因檢測以便早期診斷[9]。SCN2A最初報道見于嬰兒良性家族性癲癇，后隨著基因檢測技術的發展，發現其可導致不同類型的癲癇性腦病，如大田原綜合征、嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征等，SCN2A功能驗證提示突變位點不同對功能的影響也不同，部分位點變異（如L1563V、F1597L等）可導致鈉離子功能增強，癲癇多發生于早期，可導致多種早發性癲癇腦病、嬰兒良性家族性癲癇等，使用鈉離子通道抑制劑可控制癲癇發作，而部分位點突變（如L1330F、G899S等）則使鈉離子功能減弱，其癲癇發生較晚，能引起更重的癲癇表型，且使用鈉離子通道抑制劑會加重癲癇發作；苗圃等[10]報道的2例大田原綜合征基因檢測結果均提示為SCN2A突變，變異位點為c.2995G>A、c.4015A>G，臨床表現為起病早，病情嚴重且多種抗癲癇藥治療效果不佳。Nakamura等[11]報道9例大田原綜合征患兒檢測出SCN2A發生突變，其異常表達導致鈉離子通道快速失活。Wolff等[6]報道的9例SCN2A突變患兒中有6例皆于1歲左右出現嬰兒痙攣癥，均表現為嚴重的精神運動發育落后和藥物難治，且SCN2A發生GOF變異可導致早期癲癇發作，而LOF變異則與相對晚發的癲癇、不伴癲癇的智力缺陷或孤獨癥譜系疾病相關。因此，同一基因不同位點發生突變可導致不同的臨床表型。此外，SCN8A發生變異被證實與發育性和癲癇性腦病相關，功能研究表明SCN8A相關癲癇病主要是由單等位基因GOF改變引起導致神經元過度興奮的疾病，而少數LOF變異可見于智力障礙、孤獨癥譜系疾病、運動障礙等患者，其并非一定患有癲癇[12-13]。Wengert等[14]報道了2個家庭中3例SCN8A突變導致的發育性及癲癇性腦病，3例名患兒變異位點分別為c.805G>A，c.805G>A，c.2464G>A，功能分析表明兩個家庭均發生LOF變異，且SCN8ALOF變異雜合子攜帶者表現為輕微認知障礙，而純合突變個體則表現為嚴重的DEE。Pons等[15]報道了1例以非癲癇性震顫發作為首發癥狀的發育性及癲癇性腦病，其基因檢測結果提示為SCN8A（c.4408C>A）發生變異。
2 鉀離子通道類基因
鉀離子通道存在于所有的真核細胞，它分布最廣、類型最多，主要參與神經細胞靜息電位的形成和動作電位復極化過程的調節，直接影響動作電位的頻率和幅度。鉀離子通道是由2個α亞基和2個β亞基組成的四聚體，α亞基形成通道孔，而β亞基在保證鉀離子通道正常的生物學特性和對神經細胞膜精準的電位方面起重要作用。當編碼鉀離子通道相關基因發生突變，可能導致鉀離子通道功能減弱或缺失，通過影響神經元細胞的復極化過程和閾值大小，使得神經元細胞興奮性增高，繼而誘發癲癇發作。
編碼鉀離子通道相關基因發生突變與癲癇性腦病的發生存在著密切的聯系，目前已知可導致癲癇性腦病的相關基因有KCNA2、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCNT2、KCNB1等。已有研究報道指出KCNA2基因發生突變是DEE的遺傳性病因之一[16]。國內有研究報道8例KCNA2突變的DEE患兒中，其中6例均攜帶c.1214C>T基因變異，起病年齡為5～11月齡，均表現為多種類型的癲癇發作，起病前智力、運動發育正常，起病后均有不同程度倒退，5例病程中腦電圖檢測到Rolandic區放電達到睡眠期癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES），所以KCNA2變異可導致伴有多種癲癇發作類型的難治性DEE[17]。KCNQ2發生突變導致嚴重的癲癇性腦病大部分是新發的錯義突變，可導致電壓門控鉀通道產生M電流，致使鉀離子功能嚴重障礙或缺失，從而誘發癲癇發作[18]。Kato等[19]報道的10例大田園綜合征患兒均為KCNQ2發生錯義突變，表現為強直發作伴嚴重的智力運動發育落后，而既往報道的KCNQ2突變見于良性家族性新生兒癲癇，其突變主要為移碼突變或無義突變。Weckhuysen等[20]研究指出在良性家族性新生兒癲癇患兒中60-70%可見KCNQ2和KCNQ3基因變異，而少數嚴重智力落后且預后不良的早發型癲癇性腦病患兒中可見KCNQ2基因變異。有研究報道84例不明原因的新生兒癲癇性腦病中KCNQ2基因突變占13%[21]。嬰兒游走性部分性癲癇與KCNT1基因變異相關，其可能的機制為該基因突變影響鉀離子通道的功能，使神經元細胞的興奮性和抑制性無法維持動態平衡，誘發癲癇發作，進一步進展為癲癇性腦病[22]。
3 鈣離子通道類基因
鈣離子通道是一種鑲嵌于細胞膜脂質雙分子層的膜蛋白，通過調節神經末梢突觸前膜的神經遞質釋放來參與神經、肌肉、內分泌等系統的生理過程，主要分為電壓門控型、配體門控型、機械門控型鈣離子通道；其中電壓依賴性鈣通道是Ca 2+內流主要途徑，可分為高電壓、低電壓依賴性鈣通道，前者由α1、β、γ、α2δ這4個亞基構成，α1為功能亞基，其余均為輔助亞基，后者僅由α1 亞基組成[23]。其中編碼電壓門控型鈣離子通道的基因突變最常見。當編碼鈣離子通道的基因發生變異，鈣離子通道蛋白功能出現障礙，神經遞質的釋放也會受影響，使神經元興奮性增高，從而引起癲癇發作。有研究通過鈣離子成像的方法觀察癲癇發作和神經元細胞的情況，證明了鈣離子內流和細胞去極化相關，鈣離子內流被觸發后進而爆發更迅速的去極化過程[24]。
目前已有研究報道的可導致發育性和癲癇性腦病的鈣離子通道類基因有CACNA1E、CACNA2D2、CACNA1A等[25-27]。Helbig等[25]于2019年研究報道了30例CACNA1E發生變異的DEE患兒，首次發作均在1歲內起病，常見的臨床表型為各類型癲癇發作且藥物難治、嚴重的發育障礙、大頭畸形、運動障礙和肌張力減弱， 30例患兒中80%對普通抗癲癇藥物幾乎無效，有5例DEE患兒對托吡酯有反應，癲癇發作次數減少直至無發作，可能機制為托吡酯可抑制鈣離子通道，阻斷鈣通道電流從而控制癲癇發作。國內報道了3例CACNA1E突變相關的發育性及癲癇性腦病患兒，均為新發突變，臨床表現為早期起病、多類型癲癇發作、發育遲滯、肌張力低下，其中兩例患兒服用抗癲癇藥物后（1例使用丙戊酸，1例聯合使用托吡酯）癲癇發作可控制，但運動發育嚴重落后且不可逆，另一例患兒對抗癲癇藥物無反應[28]。丙戊酸和托吡酯均可抑制鈣通道的活性，從而可能控制鈣離子通道相關基因突變導致的DEE患兒癲癇發作，但仍需要進一步研究證明。編碼鈣離子通道α亞基的CACNA1A發生突變可導致發育性及癲癇性腦病、進行性視神經萎縮、大小腦萎縮等[29]。國外有研究報道了4例CACNA1A突變導致的DEE，其變異主要分為功能缺失型LOF和GOF，兩種變異均導致嚴重的DEE表型，4例患兒均表現為出生后6月內起病，出現嚴重的痙攣發作以及震顫、共濟失調、交替性偏癱等，有效區分LOF與GOF突變相關的表型有助于指導未來的治療方法，功能學預測GOF變異患兒對鈣離子通道拮抗劑有反應，而攜帶顯性負性的LOF患兒可能對伴侶蛋白的肽抑制劑有反應，這些伴侶蛋白旨在增強通道向細胞膜的運輸，所以，明確特定突變影響鈣離子通道功能和定位的機制將改善CACNA1A相關DEE患者的干預和治療[27]。
4 氯離子通道類基因
氯離子是生物體內最豐富的陰離子，哺乳動物體內存在9種電壓門控氯離子通道（Voltage-gated chloride channels，ClCs），其中以ClC-4與癲癇關系最為密切，ClCs跨膜轉運可改變細胞膜內外電壓差，因此可參與調節神經細胞的興奮性，通道功能和結構發生異常時會影響神經元的興奮性，可能誘發癲癇發作[30]。
目前已發現的可能與癲癇相關的氯離子通道類基因有CLCN-1、CLCN-2、CLCN-3、CLCN-4、CLCN-6等[31]，而與DEE相關的氯離子通道類基因則鮮有報道。有研究報道1例West綜合征患兒發現CLCN-6雜合突變，其變異位點為c.533A>C[32]。
5 小結與展望
綜上，無論是哪種基因編碼的離子通道障礙引發癲癇，其發病機制都和電解質的轉運與分布異常相關，而各種導致神經元興奮性增高的因素均對癲癇發作起重要作用。隨著二代基因測序技術的發展，越來越多的DEE相關致病基因被發現，使得臨床醫生對DEE分子水平的病因和發病機制有了進一步的認識，對其早期診斷和治療、評估再育風險有重要作用；但DEE患者并沒有明確的基因型和表型對應關系，常常同一個臨床表型可由多個不同的致病基因導致或者同一個致病基因可導致多個不同的臨床表型，這大大增加了診斷的難度；且目前基因突變相關的DEE大多無明確有效的治療方案，一般其癲癇發作難控制。希望在未來基因測序和編輯技術以及某些癲癇靶向藥物的問世能為DEE患兒帶來福音。
利益沖突 所有作者無利益沖突。
癲癇性腦病（Eepileptic encephalopathies，EE）是一組疾病的總稱，由大腦異常放電導致的進行性精神運動發育障礙，癲癇持續存在嚴重影響認知行為；而部分患兒表現為發育障礙，沒有與進行性運動發育落后相關的頻繁癲癇發作，因此提出了發育性腦病的概念；2017年國際抗癲癇聯盟提出了新的癲癇相關腦病的概念，即發育性及癲癇性腦病（Developmental and epileptic encephalopathies，DEE），DEE通常早期發病，頻繁癲癇發作，伴進行性運動發育遲緩，與發育因素和癲癇發作均相關，即使其癲癇發作能被控制，但是腦病表現不能逆轉，甚至可能繼續加重，由于無法區分到底是發育性還是癲癇性因素在整個疾病的發展中起主要作用，所以臨床上應重視遺傳學的影響[1]。
癲癇是一種多病因參與的慢性中樞神經系統疾患，是一個有關病因、病理生理學及臨床表現復雜的癥候群而不是一個單獨的疾病[2]。許多形式的癲癇病都有遺傳基礎[3]。而DEE病因異質性大，可能與遺傳、發育、代謝、結構異常相關，且發病機制目前尚未明確，國外有文獻報道癲癇性腦病中約27%～33%是由單基因發生突變引起[4]。近年來癲癇遺傳學發展迅速，國內外研究表明許多編碼離子通道類基因是癲癇的致病基因，離子通道基因突變被認為是癲癇主要的遺傳學病因，故癲癇又被稱為“離子通道病”。隨著基因二代測序技術的迅猛發展，已經很大程度上提高了癲癇相關疾病的檢出率。離子通道是一種跨細胞膜的大分子蛋白質，可以調節體內可興奮組織的興奮性，對Na+、K+、Cl?、Ca2+ 等離子具有選擇性，某離子通過該通道時，神經元細胞膜電位會發生變化，與癲癇發作關系密切。編碼離子通道蛋白的基因發生突變可影響離子通道功能，使神經電網絡出現紊亂，引起神經組織興奮性異常改變，從而導致癲癇發作。本文主要對引起DEE的幾種離子通道類基因相關進展作一綜述。
1 鈉離子通道類基因
電壓門控鈉離子通道是神經元細胞發生動作電位的重要結構，在調節細胞膜電位、細胞增殖、維持細胞離子穩態和凋亡等生理過程中起重要作用，故鈉離子通道自身或是相關基因的變異皆能導致疾病發生。鈉離子通道通常是由α、β1 和β2這3個亞基構成的復合體，中央是親水通道，具有高度選擇性，只允許鈉離子通過。α亞基有9個亞型，為鈉離子通道的功能性亞單位，β亞基有4個亞型，是α亞基的輔助性單位，具有調節α亞基表達及功能的特性。
通過檢索國內外文獻，與癲癇性腦病相關常見的幾種鈉離子通道類基因有 SCN1A、SCN2A、SCN8A等，發生突變可致癲癇性腦病[5-7]，其變異主要分為功能缺失型（Loss-of-function，LOF）和功能獲得型（Gain-of-function，GOF）。既往報道的SCN1A突變見于許多臨床表型，如熱性驚厥、Dravet綜合征、全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥，較少見于嬰兒痙攣癥、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作、Lennox-Gastaut綜合征等。SCN1A突變由于突變位點的不同所導致的臨床表型也不相同，突變位點對鈉離子通道功能的影響越大，其表型越嚴重。如癲癇性腦病中的Dravet綜合征，其SCN1A基因突變導致鈉離子通道功能嚴重損傷甚至功能完全喪失。而有些突變位點對鈉離子通道影響較小，鈉離子通道功能輕中度損傷則表現為熱性驚厥或全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥[8]。國內有研究對547例Dravet綜合征患兒行基因檢測，其中69.3%的患兒檢測結果為SCN1A發生突變，且92.9%為新生突變，研究結果表明Dravet綜合征的發生和SCN1A變異存在相關性，對于臨床疑診為Dravet綜合征的患兒應盡早行基因檢測以便早期診斷[9]。SCN2A最初報道見于嬰兒良性家族性癲癇，后隨著基因檢測技術的發展，發現其可導致不同類型的癲癇性腦病，如大田原綜合征、嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征等，SCN2A功能驗證提示突變位點不同對功能的影響也不同，部分位點變異（如L1563V、F1597L等）可導致鈉離子功能增強，癲癇多發生于早期，可導致多種早發性癲癇腦病、嬰兒良性家族性癲癇等，使用鈉離子通道抑制劑可控制癲癇發作，而部分位點突變（如L1330F、G899S等）則使鈉離子功能減弱，其癲癇發生較晚，能引起更重的癲癇表型，且使用鈉離子通道抑制劑會加重癲癇發作；苗圃等[10]報道的2例大田原綜合征基因檢測結果均提示為SCN2A突變，變異位點為c.2995G>A、c.4015A>G，臨床表現為起病早，病情嚴重且多種抗癲癇藥治療效果不佳。Nakamura等[11]報道9例大田原綜合征患兒檢測出SCN2A發生突變，其異常表達導致鈉離子通道快速失活。Wolff等[6]報道的9例SCN2A突變患兒中有6例皆于1歲左右出現嬰兒痙攣癥，均表現為嚴重的精神運動發育落后和藥物難治，且SCN2A發生GOF變異可導致早期癲癇發作，而LOF變異則與相對晚發的癲癇、不伴癲癇的智力缺陷或孤獨癥譜系疾病相關。因此，同一基因不同位點發生突變可導致不同的臨床表型。此外，SCN8A發生變異被證實與發育性和癲癇性腦病相關，功能研究表明SCN8A相關癲癇病主要是由單等位基因GOF改變引起導致神經元過度興奮的疾病，而少數LOF變異可見于智力障礙、孤獨癥譜系疾病、運動障礙等患者，其并非一定患有癲癇[12-13]。Wengert等[14]報道了2個家庭中3例SCN8A突變導致的發育性及癲癇性腦病，3例名患兒變異位點分別為c.805G>A，c.805G>A，c.2464G>A，功能分析表明兩個家庭均發生LOF變異，且SCN8ALOF變異雜合子攜帶者表現為輕微認知障礙，而純合突變個體則表現為嚴重的DEE。Pons等[15]報道了1例以非癲癇性震顫發作為首發癥狀的發育性及癲癇性腦病，其基因檢測結果提示為SCN8A（c.4408C>A）發生變異。
2 鉀離子通道類基因
鉀離子通道存在于所有的真核細胞，它分布最廣、類型最多，主要參與神經細胞靜息電位的形成和動作電位復極化過程的調節，直接影響動作電位的頻率和幅度。鉀離子通道是由2個α亞基和2個β亞基組成的四聚體，α亞基形成通道孔，而β亞基在保證鉀離子通道正常的生物學特性和對神經細胞膜精準的電位方面起重要作用。當編碼鉀離子通道相關基因發生突變，可能導致鉀離子通道功能減弱或缺失，通過影響神經元細胞的復極化過程和閾值大小，使得神經元細胞興奮性增高，繼而誘發癲癇發作。
編碼鉀離子通道相關基因發生突變與癲癇性腦病的發生存在著密切的聯系，目前已知可導致癲癇性腦病的相關基因有KCNA2、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCNT2、KCNB1等。已有研究報道指出KCNA2基因發生突變是DEE的遺傳性病因之一[16]。國內有研究報道8例KCNA2突變的DEE患兒中，其中6例均攜帶c.1214C>T基因變異，起病年齡為5～11月齡，均表現為多種類型的癲癇發作，起病前智力、運動發育正常，起病后均有不同程度倒退，5例病程中腦電圖檢測到Rolandic區放電達到睡眠期癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES），所以KCNA2變異可導致伴有多種癲癇發作類型的難治性DEE[17]。KCNQ2發生突變導致嚴重的癲癇性腦病大部分是新發的錯義突變，可導致電壓門控鉀通道產生M電流，致使鉀離子功能嚴重障礙或缺失，從而誘發癲癇發作[18]。Kato等[19]報道的10例大田園綜合征患兒均為KCNQ2發生錯義突變，表現為強直發作伴嚴重的智力運動發育落后，而既往報道的KCNQ2突變見于良性家族性新生兒癲癇，其突變主要為移碼突變或無義突變。Weckhuysen等[20]研究指出在良性家族性新生兒癲癇患兒中60-70%可見KCNQ2和KCNQ3基因變異，而少數嚴重智力落后且預后不良的早發型癲癇性腦病患兒中可見KCNQ2基因變異。有研究報道84例不明原因的新生兒癲癇性腦病中KCNQ2基因突變占13%[21]。嬰兒游走性部分性癲癇與KCNT1基因變異相關，其可能的機制為該基因突變影響鉀離子通道的功能，使神經元細胞的興奮性和抑制性無法維持動態平衡，誘發癲癇發作，進一步進展為癲癇性腦病[22]。
3 鈣離子通道類基因
鈣離子通道是一種鑲嵌于細胞膜脂質雙分子層的膜蛋白，通過調節神經末梢突觸前膜的神經遞質釋放來參與神經、肌肉、內分泌等系統的生理過程，主要分為電壓門控型、配體門控型、機械門控型鈣離子通道；其中電壓依賴性鈣通道是Ca 2+內流主要途徑，可分為高電壓、低電壓依賴性鈣通道，前者由α1、β、γ、α2δ這4個亞基構成，α1為功能亞基，其余均為輔助亞基，后者僅由α1 亞基組成[23]。其中編碼電壓門控型鈣離子通道的基因突變最常見。當編碼鈣離子通道的基因發生變異，鈣離子通道蛋白功能出現障礙，神經遞質的釋放也會受影響，使神經元興奮性增高，從而引起癲癇發作。有研究通過鈣離子成像的方法觀察癲癇發作和神經元細胞的情況，證明了鈣離子內流和細胞去極化相關，鈣離子內流被觸發后進而爆發更迅速的去極化過程[24]。
目前已有研究報道的可導致發育性和癲癇性腦病的鈣離子通道類基因有CACNA1E、CACNA2D2、CACNA1A等[25-27]。Helbig等[25]于2019年研究報道了30例CACNA1E發生變異的DEE患兒，首次發作均在1歲內起病，常見的臨床表型為各類型癲癇發作且藥物難治、嚴重的發育障礙、大頭畸形、運動障礙和肌張力減弱， 30例患兒中80%對普通抗癲癇藥物幾乎無效，有5例DEE患兒對托吡酯有反應，癲癇發作次數減少直至無發作，可能機制為托吡酯可抑制鈣離子通道，阻斷鈣通道電流從而控制癲癇發作。國內報道了3例CACNA1E突變相關的發育性及癲癇性腦病患兒，均為新發突變，臨床表現為早期起病、多類型癲癇發作、發育遲滯、肌張力低下，其中兩例患兒服用抗癲癇藥物后（1例使用丙戊酸，1例聯合使用托吡酯）癲癇發作可控制，但運動發育嚴重落后且不可逆，另一例患兒對抗癲癇藥物無反應[28]。丙戊酸和托吡酯均可抑制鈣通道的活性，從而可能控制鈣離子通道相關基因突變導致的DEE患兒癲癇發作，但仍需要進一步研究證明。編碼鈣離子通道α亞基的CACNA1A發生突變可導致發育性及癲癇性腦病、進行性視神經萎縮、大小腦萎縮等[29]。國外有研究報道了4例CACNA1A突變導致的DEE，其變異主要分為功能缺失型LOF和GOF，兩種變異均導致嚴重的DEE表型，4例患兒均表現為出生后6月內起病，出現嚴重的痙攣發作以及震顫、共濟失調、交替性偏癱等，有效區分LOF與GOF突變相關的表型有助于指導未來的治療方法，功能學預測GOF變異患兒對鈣離子通道拮抗劑有反應，而攜帶顯性負性的LOF患兒可能對伴侶蛋白的肽抑制劑有反應，這些伴侶蛋白旨在增強通道向細胞膜的運輸，所以，明確特定突變影響鈣離子通道功能和定位的機制將改善CACNA1A相關DEE患者的干預和治療[27]。
4 氯離子通道類基因
氯離子是生物體內最豐富的陰離子，哺乳動物體內存在9種電壓門控氯離子通道（Voltage-gated chloride channels，ClCs），其中以ClC-4與癲癇關系最為密切，ClCs跨膜轉運可改變細胞膜內外電壓差，因此可參與調節神經細胞的興奮性，通道功能和結構發生異常時會影響神經元的興奮性，可能誘發癲癇發作[30]。
目前已發現的可能與癲癇相關的氯離子通道類基因有CLCN-1、CLCN-2、CLCN-3、CLCN-4、CLCN-6等[31]，而與DEE相關的氯離子通道類基因則鮮有報道。有研究報道1例West綜合征患兒發現CLCN-6雜合突變，其變異位點為c.533A>C[32]。
5 小結與展望
綜上，無論是哪種基因編碼的離子通道障礙引發癲癇，其發病機制都和電解質的轉運與分布異常相關，而各種導致神經元興奮性增高的因素均對癲癇發作起重要作用。隨著二代基因測序技術的發展，越來越多的DEE相關致病基因被發現，使得臨床醫生對DEE分子水平的病因和發病機制有了進一步的認識，對其早期診斷和治療、評估再育風險有重要作用；但DEE患者并沒有明確的基因型和表型對應關系，常常同一個臨床表型可由多個不同的致病基因導致或者同一個致病基因可導致多個不同的臨床表型，這大大增加了診斷的難度；且目前基因突變相關的DEE大多無明確有效的治療方案，一般其癲癇發作難控制。希望在未來基因測序和編輯技術以及某些癲癇靶向藥物的問世能為DEE患兒帶來福音。
利益沖突 所有作者無利益沖突。