SCN8A基因編碼電壓門控鈉離子通道亞基Nav1.6，該通道廣泛分布于中樞神經系統，是動作電位產生及傳導的重要分子基礎。SCN8A基因突變與一系列由輕到重的疾病表型譜相關，其中包括良性家族性嬰兒驚厥、中間型癲癇、癲癇性腦病、智力障礙、孤獨癥譜系疾病、孤立性肌陣攣等。文章旨在在提高醫務人員對SCN8A基因相關疾病認識，將圍繞發病機制、臨床特征、遺傳學特點、治療等方面進行闡述。
引用本文： 張俊嬌, 蔣莉. SCN8A基因相關癲癇研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(2): 151-154. doi: 10.7507/2096-0247.202111004 復制
SCN8A基因編碼電壓門控鈉離子通道亞基Nav1.6，該通道廣泛分布于中樞神經系統，尤其是軸突起始段及郎飛氏結處[1]，是神經元動作電位產生、傳播的重要基礎。2012年，Veeramah等[2]首次報道SCN8A基因突變與癲癇性腦病相關。隨著基因檢測技術的發展及廣泛使用，已經發現了更多的SCN8A基因突變，人們認識到SCN8A基因突變可表現為一系列輕重不同疾病表型譜，包括良性家族性嬰兒驚厥（Benign familial infantile epilepsy，BFIE）[3]，中間型癲癇（Intermediate epilepsy，IE）[4] ，發育性癲癇性腦病（Developmental and epileptic encephalopathy，DEE）[5]，智力障礙（Intellectual disability，ID）[6]，孤獨癥譜系疾病（Autism spectrum disorder，ASD）[7]，孤立性肌陣攣[8]等，目前研究報道仍以DEE為主，SCN8A-DEE約占全部癲癇性腦病1%，臨床特征為藥物難治性早發型癲癇、嚴重智力障礙、運動障礙，以及較高死亡率[9, 10]。
1 SCN8A基因
電壓門控鈉離子通道 （Voltage gated sodium channel，VGSC）由α亞基和β亞基共同構成，是神經細胞動作電位產生和傳導的重要分子基礎，還與神經系統發育有關。目前已確定VGSC的α亞基有9種，即Nav1.1～Nav1.9[11]。SCN8A基因位于12q13.13，包含28個外顯子，編碼長度為1 980個氨基酸的α亞基Nav1.6。Nav1.6由4個同源的跨膜結構域（DⅠ～DⅣ）、胞質N端、胞質C端組成，每個結構域包括6個跨膜片段S1～S6，其中S4攜帶正電荷氨基酸殘基，可感受細胞膜電壓改變，是鈉離子通道電壓感受器，S5與S6之間的連接片段成為孔袢，分為胞質段及胞外段兩部分，與S5和S6跨膜螺旋片段共同構成鈉離子通道的選擇性孔道，S3與S4共同構成通道失活門[12]。
截止目前，HGMD數據庫（HGMD Professional 2021.2 total）已納入SCN8A基因突變64種,以新生錯義突變為主，少數遺傳自父母 [13]。基因突變導致鈉離子通道電生理改變，包括功能缺失（Loss of function，LOF）、功能獲得 （Gain of function，GOF）、功能缺失-獲得混合性改變 （Gain and loss of function，G-LOF）等[12, 14]。SCN8A基因功能獲得性突變常表現為較重的癲癇發作，而功能缺失則與相對較輕的發育障礙、智力障礙、ASD、肌陣攣等疾病相關，常無癲癇發作[6, 8, 15-17]，但最近一項研究發現，攜帶功能缺失性突變32例患者中，21例有癲癇發作，其中包括DEE 2例[18]。SCN1A基因相關癲癇與之不同，臨床表型較為嚴重的Dravet綜合征大都由功能缺失性突變引起，可能與Nav1.6主要分布于興奮性神經元[19]，而Nav1.1主要分布于抑制性γ-氨基丁酸能中間神經元相關[12, 20]。
SCN8A基因不同突變引起通道電生理改變不同，例如功能獲得性突變p.R18724L、p.V15924L和p.N17594S，前兩者導致持續性電流增加，而后者表現為復蘇電流增加[21]。功能缺失性突變則通過通道功能完全喪失、動作電位閾值增加去極化阻滯等方式導致神經元放電減少[6, 17]。
2 SCN8A基因突變相關臨床表型譜
2.1 良性家族性嬰兒驚厥
BFIE是一種常染色體顯性遺傳病，特征為嬰兒期起病的局灶性發作或局灶繼發全面性發作，預后良好,大部分病例攜帶PRTT2基因突變[22]。Gardella等[3]首次報道了攜帶SCN8A基因突變c.4447G>A（p.E1483K）表現為BFIE的16例患者，平均起病年齡為9.6月齡，表現為非熱敏感性局灶性發作或全身強直陣攣發作，94%（15/16）精神運動發育正常，發作間期腦電圖僅有1例異常，單藥治療有效，病程具有自限性。隨后Anand等[23]和Wang等[24]也報道了SCN8A基因相關BFIE病例，分別攜帶突變c.5630A>G（p.N1877S）[23, 24]、c.2671G>A（p.V891M）[24]，但c.5630A>G（p.N1877S）也見于難治性癲癇及中間型癲癇[4, 25]，提示相同基因突變可導致不同臨床表型。Johannesen等[18]研究報道SCN8A-BFIE中位起病年齡為6月齡（2周~17月齡），最常見發作形式為局灶性發作（46.2%），c.4447G>A（p.E1483K）和c.5630A>G（p.N1877S）是最常見的基因突變形式。體外功能學研究顯示，與野生型對比 p.E1483K突變后，鈉離子通道無明顯電生理改變[17]，故此位點突變致病致病機制尚不明確。p.N1877S可引起電壓依賴性鈉離子通道穩態失活曲線去極化偏移，并輕度延長快速失活時間窗，表現為明確的功能獲得效應，神經元放電增加，從而引起癲癇發作[18]。
2.2 中間型癲癇
IE定義為介于DEE及BFIE之間的癲癇，具體為發作間歇期延長，可伴有輕-中度智力障礙及輕度神經功能障礙[4, 5, 7, 18, 26]。有學者研究報道IE平均起病為13.6月齡（1.5月齡~7歲）[4]，起病中位年齡為5月齡（2月齡到7歲）[18]。發作形式多樣，最常見發作形式為局灶性發作（63.9%），其次為全面強直-陣攣發作（52.8%）以及強直發作（30.6%）[18]，病情不會進行性惡化[4, 16]。起病前大部分患者認知水平正常，起病后55.6%有輕度智力障礙，13.9%有中度智力障礙，其他神經功能障礙包括語言發育遲緩（36.1%）、行為障礙（例ADHD、ASD、攻擊行為，19.4%）及共濟失調（11.1%）[18]，很少伴有痙攣、截癱、錐體外系或小腦癥狀等DEE患者常見的伴隨癥狀[4]。研究發現39%～50%患者發作間期腦電圖正常或在隨訪中恢復正常，異常腦電圖表現為局灶或多灶性彌漫癲癇樣放電，少數表現為與DEE類似的后頭部彌散β樣電活動，睡眠期出現或增強[4, 16, 26]。46.9%患者達到癲癇無發作，其中53.3%接受鈉離子通道阻滯劑（Sodium channel blockers，SCBs）治療。與IE相關最常見的SCN8A基因突變形式為p.G1475R、p.N1877S和p.R1617Q，這3種突變也見于DEE患者[4]，Wagnon等[27]研究發現，p.R1617Q突變會導致Na+通道不完全失活、持續性電流及峰電流增加、電壓依賴的失活曲線去極化偏移及活化曲線超極化偏移。p.N1877S和p.R1617Q均為功能獲得性突變，突變后引起Nav1.6通道過于活躍而致病，但仍無法解釋相同功能獲得性突變具有不同臨床表型原因，需進一步研究探索。
2.3 發育性癲癇性腦病
DEE是指癲癇患者出現的腦病與病因及癲癇活動均相關，即使癲癇發作能夠完成控制，腦病表現也不能完全恢復，甚至還可能繼續加重，以頻繁的、難以控制的癲癇發作和（或）腦電圖大量放電和認知障礙或倒退為特征。SCN8A-DEE患者中約 37%～73%爆發起病[10, 28]，部分起病隱匿，早期發作不典型而被誤診。平均起病年齡為4～5月齡（1天~36月齡）[5, 10, 13, 18]，中位年齡為3月齡[18]，極少數患兒甚至在胎兒期即有類似癲癇發作的異常胎動[10, 29]。病情常在幼兒期進展惡化，在學齡期趨于穩定，癲癇猝死也常發生于病情惡化期[9, 10]。癲癇發作形式多樣，通常無明確誘因，為非熱敏感性發作，個別患者癲癇發作為熱敏感性[28]。有研究報道SCN8A-DEE最常見發作類型是局灶性發作[5, 10]，但有研究認為全面強直陣攣發作最常見[18]。有學者發現SCN8A-DEE的局灶性發作通常持續時間長，可長達20分鐘，可伴有以下表現：① 明顯的運動減少和自主神經癥狀（顏面潮紅、心動過緩或心動過速），通常伴有單側眼球偏斜，眼瞼、嘴角肌陣攣，缺氧及紫紺；② 通常逐漸進展為單側強直或強直抖動期，然后可經歷長時間陣攣或偏身陣攣發作，最終可能發展為雙側強直陣攣發作[10]。Trivisano等[30]提出伴有自主神經癥狀的全身強直發作是SCN8A-DEE的重要特征。但由于植物神經發作難以發現，尤其是夜間睡眠期發作常常被忽略，常被描述為全身強直發作、肌陣攣發作、強直-陣攣發作、驚厥持續狀態，因此上述結論仍需進一步研究證實。
SCN8A-DEE患者在隨訪中逐漸表現各種神經精神功能障礙或加重，表現為重度或極重度智力障礙、語言缺失、進行性錐體或錐體外系癥狀、進行性腦萎縮、軸向肌張力減低、肌張力障礙或運動障礙等[10, 28, 31, 32]，其余還有流涎、吞咽困難、飲水嗆咳、胃食管反流等消化道癥狀，甚至出現自發性骨折[10, 33, 34]。有學者發現進行性視力受損為SCN8A-DEE典型特征，甚至可導致獲得性皮質盲[10]。大部分患兒起病時腦電圖正常或輕度異常，后逐漸演變為背景慢化，非同步的、以顳-頂-枕區域為主的多灶性癲癇樣活動[10]。癲癇樣活動包括高幅尖波及一系列δ-β混合樣活動，睡眠期活動顯著增強[5, 10, 24, 28]。Gardella等[10]研究發現后頭部δ-β混合活動的增加與視力損害程度相平行。Denis等[28]報道過1例SCN8A基因突變相關嬰兒游走性局灶性癲癇的患兒，腦電圖表現為從右側中央區轉移至左側中央區的θ節律。起病時頭顱核磁共振成像（MRI）正常或輕度異常，隨訪中可出現腦萎縮、小腦萎縮、視神經彌散受限等表現[5, 10, 28]。
p.R850Q/G和p.R1872W/Q/L是目前報道SCN8A-DEE最常見突變形式 [5, 10, 28]， p.R1872位于高度保守的C端結構域，有研究發現約10%SCN8A基因錯義突變影響該結構域[20]。
2.4 癲癇猝死
研究報道SCN8A基因相關癲癇總體死亡率為5.3%，死亡平均年齡為2.4歲，半數死因是呼吸道感染和嚴重呼吸窘迫，明確的癲癇猝死占1.6%[9]。Gardella等[16]研究報道明確或可能的癲癇猝死占全部死亡人數的2.1%。有研究報道SCN8A基因相關癲癇患兒癲癇猝死率約為每年2.84/1 000[9] ，較整體兒童癲癇猝死率每年0.22～1.11/1 000相比明顯升高[35-37]，推測可能是由于Nav1.6也表達于心肌細胞，突變后心肌細胞動作電位閾值降低使心肌細胞過度興奮、去極化延遲、異位收縮導致心動過緩或心臟停搏[38]。
3 SCN8A基因突變相關非癲癇發作
SCN8A基因突變除與癲癇相關外，還與輕-中智力障礙共患ASD或ADHD[6, 17, 39]，以及共濟失調、肌張力降低、肌陣攣和語言延遲、小頭畸形等疾病相關[6, 8, 15, 17, 40]。Trudeau等[39]首先報道了1例攜帶SCN8A基因突變（P1719fsX1724），表現為智力低下、共濟失調、小腦萎縮的患者，該家系中其他3例患者表現為輕度認知及行為障礙（包括ADHD）。Wagnon等[8]報道包含5例攜帶SCN8A基因突變（c.5156C>G）患者的家系，表現為兒童期起病的運動誘發的孤立性肌陣攣。Canafoglia等[40]報道過1例攜帶SCN8A基因剪切突變（c.2544+1G>A）表現為運動誘發的肌陣攣伴智力障礙。
4 SCN8A基因突變相關癲癇治療
研究發現，約半數SCN8A基因突變患者對SCBs治療有效，尤其是超劑量苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平[5, 15, 20, 32, 41]。苯妥英鈉能與鈉通道孔中的受體結合，減少鈉離子內流從而降低神經元的興奮性，卡馬西平作用機制類似,但效能較苯妥英鈉差。但是由于苯妥英鈉副反應較大，臨床應用較少，因此推薦選擇不良反應較輕的卡馬西平、奧卡西平等抗癲癇藥物[42]。左乙拉西坦通常治療效果不佳，甚至可能加重癲癇發作及發育倒退[33, 34]，少數患者使用拉莫三嗪、卡馬西平后病情加重[28]。Gardella等[10]研究中約55%DEE患者對生酮治療有效，類固醇激素在疾病急性期及緩解痙攣有效，大麻二醇治療無效。然而SCN8A-DEE普遍預后不佳，未來研究重點仍是開發新型靶向治療，Atkin等[43]發現阿米替林、卡維地洛、尼伐地平、卡馬西平等藥物具有濃度依賴性抑制鈉離子內流的特點，為新型靶向治療提供了候選藥物，Lenk等[44]報道反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，ASO）技術能降低攜帶SCN8A基因突變（p.R1872W）的癲癇腦病小鼠模型的SCN8A基因轉錄水平，從而延緩癲癇發作、延長存活時間。
5 小結
SCN8A基因突變與一系列輕重不等疾病表型譜相關，建議對癲癇、精神運動發育遲緩的患兒進行基因篩查以協助診治。探究基因突變分子機制、基因型與臨床表型關系以及新型靶向藥物的開發是未來研究重點，對精準化治療、改善患兒預后有重要意義。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
SCN8A基因編碼電壓門控鈉離子通道亞基Nav1.6，該通道廣泛分布于中樞神經系統，尤其是軸突起始段及郎飛氏結處[1]，是神經元動作電位產生、傳播的重要基礎。2012年，Veeramah等[2]首次報道SCN8A基因突變與癲癇性腦病相關。隨著基因檢測技術的發展及廣泛使用，已經發現了更多的SCN8A基因突變，人們認識到SCN8A基因突變可表現為一系列輕重不同疾病表型譜，包括良性家族性嬰兒驚厥（Benign familial infantile epilepsy，BFIE）[3]，中間型癲癇（Intermediate epilepsy，IE）[4] ，發育性癲癇性腦病（Developmental and epileptic encephalopathy，DEE）[5]，智力障礙（Intellectual disability，ID）[6]，孤獨癥譜系疾病（Autism spectrum disorder，ASD）[7]，孤立性肌陣攣[8]等，目前研究報道仍以DEE為主，SCN8A-DEE約占全部癲癇性腦病1%，臨床特征為藥物難治性早發型癲癇、嚴重智力障礙、運動障礙，以及較高死亡率[9, 10]。
1 SCN8A基因
電壓門控鈉離子通道 （Voltage gated sodium channel，VGSC）由α亞基和β亞基共同構成，是神經細胞動作電位產生和傳導的重要分子基礎，還與神經系統發育有關。目前已確定VGSC的α亞基有9種，即Nav1.1～Nav1.9[11]。SCN8A基因位于12q13.13，包含28個外顯子，編碼長度為1 980個氨基酸的α亞基Nav1.6。Nav1.6由4個同源的跨膜結構域（DⅠ～DⅣ）、胞質N端、胞質C端組成，每個結構域包括6個跨膜片段S1～S6，其中S4攜帶正電荷氨基酸殘基，可感受細胞膜電壓改變，是鈉離子通道電壓感受器，S5與S6之間的連接片段成為孔袢，分為胞質段及胞外段兩部分，與S5和S6跨膜螺旋片段共同構成鈉離子通道的選擇性孔道，S3與S4共同構成通道失活門[12]。
截止目前，HGMD數據庫（HGMD Professional 2021.2 total）已納入SCN8A基因突變64種,以新生錯義突變為主，少數遺傳自父母 [13]。基因突變導致鈉離子通道電生理改變，包括功能缺失（Loss of function，LOF）、功能獲得 （Gain of function，GOF）、功能缺失-獲得混合性改變 （Gain and loss of function，G-LOF）等[12, 14]。SCN8A基因功能獲得性突變常表現為較重的癲癇發作，而功能缺失則與相對較輕的發育障礙、智力障礙、ASD、肌陣攣等疾病相關，常無癲癇發作[6, 8, 15-17]，但最近一項研究發現，攜帶功能缺失性突變32例患者中，21例有癲癇發作，其中包括DEE 2例[18]。SCN1A基因相關癲癇與之不同，臨床表型較為嚴重的Dravet綜合征大都由功能缺失性突變引起，可能與Nav1.6主要分布于興奮性神經元[19]，而Nav1.1主要分布于抑制性γ-氨基丁酸能中間神經元相關[12, 20]。
SCN8A基因不同突變引起通道電生理改變不同，例如功能獲得性突變p.R18724L、p.V15924L和p.N17594S，前兩者導致持續性電流增加，而后者表現為復蘇電流增加[21]。功能缺失性突變則通過通道功能完全喪失、動作電位閾值增加去極化阻滯等方式導致神經元放電減少[6, 17]。
2 SCN8A基因突變相關臨床表型譜
2.1 良性家族性嬰兒驚厥
BFIE是一種常染色體顯性遺傳病，特征為嬰兒期起病的局灶性發作或局灶繼發全面性發作，預后良好,大部分病例攜帶PRTT2基因突變[22]。Gardella等[3]首次報道了攜帶SCN8A基因突變c.4447G>A（p.E1483K）表現為BFIE的16例患者，平均起病年齡為9.6月齡，表現為非熱敏感性局灶性發作或全身強直陣攣發作，94%（15/16）精神運動發育正常，發作間期腦電圖僅有1例異常，單藥治療有效，病程具有自限性。隨后Anand等[23]和Wang等[24]也報道了SCN8A基因相關BFIE病例，分別攜帶突變c.5630A>G（p.N1877S）[23, 24]、c.2671G>A（p.V891M）[24]，但c.5630A>G（p.N1877S）也見于難治性癲癇及中間型癲癇[4, 25]，提示相同基因突變可導致不同臨床表型。Johannesen等[18]研究報道SCN8A-BFIE中位起病年齡為6月齡（2周~17月齡），最常見發作形式為局灶性發作（46.2%），c.4447G>A（p.E1483K）和c.5630A>G（p.N1877S）是最常見的基因突變形式。體外功能學研究顯示，與野生型對比 p.E1483K突變后，鈉離子通道無明顯電生理改變[17]，故此位點突變致病致病機制尚不明確。p.N1877S可引起電壓依賴性鈉離子通道穩態失活曲線去極化偏移，并輕度延長快速失活時間窗，表現為明確的功能獲得效應，神經元放電增加，從而引起癲癇發作[18]。
2.2 中間型癲癇
IE定義為介于DEE及BFIE之間的癲癇，具體為發作間歇期延長，可伴有輕-中度智力障礙及輕度神經功能障礙[4, 5, 7, 18, 26]。有學者研究報道IE平均起病為13.6月齡（1.5月齡~7歲）[4]，起病中位年齡為5月齡（2月齡到7歲）[18]。發作形式多樣，最常見發作形式為局灶性發作（63.9%），其次為全面強直-陣攣發作（52.8%）以及強直發作（30.6%）[18]，病情不會進行性惡化[4, 16]。起病前大部分患者認知水平正常，起病后55.6%有輕度智力障礙，13.9%有中度智力障礙，其他神經功能障礙包括語言發育遲緩（36.1%）、行為障礙（例ADHD、ASD、攻擊行為，19.4%）及共濟失調（11.1%）[18]，很少伴有痙攣、截癱、錐體外系或小腦癥狀等DEE患者常見的伴隨癥狀[4]。研究發現39%～50%患者發作間期腦電圖正常或在隨訪中恢復正常，異常腦電圖表現為局灶或多灶性彌漫癲癇樣放電，少數表現為與DEE類似的后頭部彌散β樣電活動，睡眠期出現或增強[4, 16, 26]。46.9%患者達到癲癇無發作，其中53.3%接受鈉離子通道阻滯劑（Sodium channel blockers，SCBs）治療。與IE相關最常見的SCN8A基因突變形式為p.G1475R、p.N1877S和p.R1617Q，這3種突變也見于DEE患者[4]，Wagnon等[27]研究發現，p.R1617Q突變會導致Na+通道不完全失活、持續性電流及峰電流增加、電壓依賴的失活曲線去極化偏移及活化曲線超極化偏移。p.N1877S和p.R1617Q均為功能獲得性突變，突變后引起Nav1.6通道過于活躍而致病，但仍無法解釋相同功能獲得性突變具有不同臨床表型原因，需進一步研究探索。
2.3 發育性癲癇性腦病
DEE是指癲癇患者出現的腦病與病因及癲癇活動均相關，即使癲癇發作能夠完成控制，腦病表現也不能完全恢復，甚至還可能繼續加重，以頻繁的、難以控制的癲癇發作和（或）腦電圖大量放電和認知障礙或倒退為特征。SCN8A-DEE患者中約 37%～73%爆發起病[10, 28]，部分起病隱匿，早期發作不典型而被誤診。平均起病年齡為4～5月齡（1天~36月齡）[5, 10, 13, 18]，中位年齡為3月齡[18]，極少數患兒甚至在胎兒期即有類似癲癇發作的異常胎動[10, 29]。病情常在幼兒期進展惡化，在學齡期趨于穩定，癲癇猝死也常發生于病情惡化期[9, 10]。癲癇發作形式多樣，通常無明確誘因，為非熱敏感性發作，個別患者癲癇發作為熱敏感性[28]。有研究報道SCN8A-DEE最常見發作類型是局灶性發作[5, 10]，但有研究認為全面強直陣攣發作最常見[18]。有學者發現SCN8A-DEE的局灶性發作通常持續時間長，可長達20分鐘，可伴有以下表現：① 明顯的運動減少和自主神經癥狀（顏面潮紅、心動過緩或心動過速），通常伴有單側眼球偏斜，眼瞼、嘴角肌陣攣，缺氧及紫紺；② 通常逐漸進展為單側強直或強直抖動期，然后可經歷長時間陣攣或偏身陣攣發作，最終可能發展為雙側強直陣攣發作[10]。Trivisano等[30]提出伴有自主神經癥狀的全身強直發作是SCN8A-DEE的重要特征。但由于植物神經發作難以發現，尤其是夜間睡眠期發作常常被忽略，常被描述為全身強直發作、肌陣攣發作、強直-陣攣發作、驚厥持續狀態，因此上述結論仍需進一步研究證實。
SCN8A-DEE患者在隨訪中逐漸表現各種神經精神功能障礙或加重，表現為重度或極重度智力障礙、語言缺失、進行性錐體或錐體外系癥狀、進行性腦萎縮、軸向肌張力減低、肌張力障礙或運動障礙等[10, 28, 31, 32]，其余還有流涎、吞咽困難、飲水嗆咳、胃食管反流等消化道癥狀，甚至出現自發性骨折[10, 33, 34]。有學者發現進行性視力受損為SCN8A-DEE典型特征，甚至可導致獲得性皮質盲[10]。大部分患兒起病時腦電圖正常或輕度異常，后逐漸演變為背景慢化，非同步的、以顳-頂-枕區域為主的多灶性癲癇樣活動[10]。癲癇樣活動包括高幅尖波及一系列δ-β混合樣活動，睡眠期活動顯著增強[5, 10, 24, 28]。Gardella等[10]研究發現后頭部δ-β混合活動的增加與視力損害程度相平行。Denis等[28]報道過1例SCN8A基因突變相關嬰兒游走性局灶性癲癇的患兒，腦電圖表現為從右側中央區轉移至左側中央區的θ節律。起病時頭顱核磁共振成像（MRI）正常或輕度異常，隨訪中可出現腦萎縮、小腦萎縮、視神經彌散受限等表現[5, 10, 28]。
p.R850Q/G和p.R1872W/Q/L是目前報道SCN8A-DEE最常見突變形式 [5, 10, 28]， p.R1872位于高度保守的C端結構域，有研究發現約10%SCN8A基因錯義突變影響該結構域[20]。
2.4 癲癇猝死
研究報道SCN8A基因相關癲癇總體死亡率為5.3%，死亡平均年齡為2.4歲，半數死因是呼吸道感染和嚴重呼吸窘迫，明確的癲癇猝死占1.6%[9]。Gardella等[16]研究報道明確或可能的癲癇猝死占全部死亡人數的2.1%。有研究報道SCN8A基因相關癲癇患兒癲癇猝死率約為每年2.84/1 000[9] ，較整體兒童癲癇猝死率每年0.22～1.11/1 000相比明顯升高[35-37]，推測可能是由于Nav1.6也表達于心肌細胞，突變后心肌細胞動作電位閾值降低使心肌細胞過度興奮、去極化延遲、異位收縮導致心動過緩或心臟停搏[38]。
3 SCN8A基因突變相關非癲癇發作
SCN8A基因突變除與癲癇相關外，還與輕-中智力障礙共患ASD或ADHD[6, 17, 39]，以及共濟失調、肌張力降低、肌陣攣和語言延遲、小頭畸形等疾病相關[6, 8, 15, 17, 40]。Trudeau等[39]首先報道了1例攜帶SCN8A基因突變（P1719fsX1724），表現為智力低下、共濟失調、小腦萎縮的患者，該家系中其他3例患者表現為輕度認知及行為障礙（包括ADHD）。Wagnon等[8]報道包含5例攜帶SCN8A基因突變（c.5156C>G）患者的家系，表現為兒童期起病的運動誘發的孤立性肌陣攣。Canafoglia等[40]報道過1例攜帶SCN8A基因剪切突變（c.2544+1G>A）表現為運動誘發的肌陣攣伴智力障礙。
4 SCN8A基因突變相關癲癇治療
研究發現，約半數SCN8A基因突變患者對SCBs治療有效，尤其是超劑量苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平[5, 15, 20, 32, 41]。苯妥英鈉能與鈉通道孔中的受體結合，減少鈉離子內流從而降低神經元的興奮性，卡馬西平作用機制類似,但效能較苯妥英鈉差。但是由于苯妥英鈉副反應較大，臨床應用較少，因此推薦選擇不良反應較輕的卡馬西平、奧卡西平等抗癲癇藥物[42]。左乙拉西坦通常治療效果不佳，甚至可能加重癲癇發作及發育倒退[33, 34]，少數患者使用拉莫三嗪、卡馬西平后病情加重[28]。Gardella等[10]研究中約55%DEE患者對生酮治療有效，類固醇激素在疾病急性期及緩解痙攣有效，大麻二醇治療無效。然而SCN8A-DEE普遍預后不佳，未來研究重點仍是開發新型靶向治療，Atkin等[43]發現阿米替林、卡維地洛、尼伐地平、卡馬西平等藥物具有濃度依賴性抑制鈉離子內流的特點，為新型靶向治療提供了候選藥物，Lenk等[44]報道反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，ASO）技術能降低攜帶SCN8A基因突變（p.R1872W）的癲癇腦病小鼠模型的SCN8A基因轉錄水平，從而延緩癲癇發作、延長存活時間。
5 小結
SCN8A基因突變與一系列輕重不等疾病表型譜相關，建議對癲癇、精神運動發育遲緩的患兒進行基因篩查以協助診治。探究基因突變分子機制、基因型與臨床表型關系以及新型靶向藥物的開發是未來研究重點，對精準化治療、改善患兒預后有重要意義。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。