自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一類由自身免疫機制介導的腦炎^[1]。抗接觸蛋白關聯蛋白 2（ GASPR2）相關的 AE，由 Lancaster 等在 2010 年首次進行了描述^[2]。國內外研究發現多種類型自身免疫性腦炎，抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-Methl-D-aspartate，NMDAR）腦炎是其中最早被發現和認識，也是目前研究最多的 AE，但抗接觸蛋白相關蛋白-2（Contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗體相關腦炎的報道較罕見，而抗 CASPR2 陽性以發作性感覺異常發作為首發癥狀的自身免疫性腦炎更為罕見。本文報道一例抗 CASPR2 陽性以發作性感覺異常為首發癥狀的自身免疫性腦炎，以期為相關疾病的臨床診療提供一定參考。

病例介紹　患者　男，67 歲。因“反復憑空視物半年”于 2021 年 4 月 11 日收住昆明醫科大學第一附屬醫院老年神經內科。患者自訴半年前無誘因出現恐懼、憑空視物，可見到逝去的及認識的熟人，同時面部出現被未知物品黏住的異樣感覺，伴緊張不安、大汗淋漓，呈陣發性，每次持續數秒不等，每天出現幾次至十余次不等。患者病程中無寒戰、發熱，無頭疼、頭暈、視力下降、視物旋轉，無吞咽困難、飲水嗆咳，無意識障礙、大小便失禁、四肢抽搐等癥狀。既往無特殊。患者入院時查體：生命體征平穩，一般情況可，心肺腹查體未見異常。神經系統查體：神志清楚、對答切題，高級神經功能檢查未見異常。十二對顱神經查體：視力和視野粗測正常，無眼瞼下垂，眼球無突出、凹陷，雙側瞳孔等大等圓，直徑約 3 mm，對光反射靈敏，調節反射和輻輳反射存在，雙側角膜反射正常，眼球各個方向運動均正常，無眼震及復視，雙側鼻唇溝額紋對稱；雙側咽反射存在，雙側軟腭上抬有力，懸雍垂居中，雙側聳肩、轉頸有力；伸舌居中，無舌肌萎縮、舌肌震顫；四肢肌肉無萎縮，無假性肥大。運動系統查體：雙側痛溫覺、觸覺未見異常；雙側運動覺、振動覺、位置覺未見異常。四肢肌張力對稱，四肢肌力為Ⅴ級，無不自主運動，指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準，閉目難立征未見異常，四肢腱反射對稱存在（++），髕陣攣、踝陣攣未引出，病理征陰性；頸軟，腦膜刺激征陰性。入院時輔助檢查：外院2021 年 4 月 10 日頭部磁共振成像（MRI）示：① 左側枕角旁小缺血灶；② 雙側海馬及杏仁區腫脹、異常高信號；③ 左側上頜竇囊腫。2021 年 4 月 10 日腦電圖未見異常。

入院初步診斷：發作性感覺異常查因（自身免疫腦炎可能）。

入院后完善輔助檢查：昆明醫科大學第一附屬醫院：2021 年 4 月 15 日頭部 MRI 示：雙側杏仁核 FLAIR 信號稍高（圖 1）。腦脊液細胞學檢查：1.異常腦脊液細胞學，有核細胞數之比為淋巴∶單核∶中性≈31%∶18%∶51%，以嗜中性粒細胞為主的混合細胞反應。腦脊液自身免疫性腦炎抗體：抗 CASPR2 抗體 IgG 陽性（+）1∶10；血清自身免疫性腦炎抗體：抗 CASPR2 抗體 IgG 陽性（+）1∶100。腦脊液：常規、生化、細胞學、免疫球蛋白、PCR、TORCH、抗酸染色、墨汁染色、需氧厭氧培養、真菌涂片未見明顯異常。2021 年 4 月 21 日腦電圖未見異常。

圖1 患者頭部 MRI 提示雙側杏仁核 FLAIR 高信號

圖選項

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結合患者發作性感覺異常等癥狀，輔助檢查頭部 MRI 提示雙側杏仁核 FLAIR 信號稍高，以及腦脊液抗 CASPR2 抗體 IgG 陽性，考慮診斷為：① 抗 GASPR2 抗體相關性腦炎；② 精神運動性發作性癲癇。予左乙拉西坦抗癲癇、甲潑尼龍靜脈輸注 12 d（1 000 mg×3 d，500 mg×3 d，250 mg×3 d，125 mg×3 d），出院后予以醋酸潑尼松片口服 60 mg/d，每 2 周減量 10 mg，減量至 10 mg 維持治療劑量不變。患者發作性感覺異常癥狀在接受激素沖擊治療 12 天后明顯好轉。

討論　CASPR2 是屬于軸突蛋白Ⅳ超家族的細胞黏附分子，由位于 7q35 染色體上的 CNTNAP2 基因編碼，在中樞和外周神經系統的軸突上郎飛氏節的近節區表達，這些區域是有髓神經膠質細胞和軸突之間的細胞特化區域，能夠動作電位的跳躍性傳導^[3]。CASPR2 和接觸蛋白 2（Contactin-2，也稱為 TAG1）共同構成鏈接軸突及髓鞘的復合物，這個復合物通過突觸在軸突的近郎飛結區聚集形成 KVl.1 和 KVl.2 電壓門控鉀通道（VGKCs）^[4]，CASPR2 和抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1（Anti-leucine-rich glioma inactivate protein 1，LGI1）組成了電壓門控鉀通道復合體的靶抗原^[5]，這些鉀離子通道對于防止重復放電、保持靜息電位、穩定郎飛結的傳導起著至關重要的作用^[6]。

最新研究表明，不同于抗 NMDAR 抗體和 AMPAR 抗體的 IgGl 亞型介導的靶向受體內化造成的自身免疫腦炎^[7]，抗 CASPR2 抗體主要 IgG4 亞型，抗 GASPR2 抗體相關性腦炎由抗 CASPR2 抗體通過抑制 CASPR2）與接觸蛋白 2 的相互作用而致病^[8]（圖 2）。

圖2 抗 CASPR2 影響 CASPR2/Contactin-2 相互作用的模型

CASPR2 連接到接觸蛋白 2 和突出后致密蛋白 95（PSD95），形成復合體組織 KV1 鉀通道。患者的抗 GASPR2 抗體與 CASPR2 結合，可能消除 Caspr2/Contactin-2 相互作用。ADAM22（人解整合素金屬蛋白酶 22）；VGKC（電壓門控鉀通道）

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目前最新的 AE 診斷標準：① 起病為急性或亞急性，一般小于 3 個月，常表現為精神行為異常癥狀、神經系統癥狀，包括癲癇發作、近記憶力障礙，可同時具備一個或多個上述癥狀的臨床綜合癥。臨床上可表現邊緣系統、基底節、間腦、下丘腦受到損傷時出現的癥狀，并且已經排外了非器質性的精神疾病；② 輔助檢查：下列輔助檢查可見一個或多個陽性。1） 腦脊液異常：腦脊液常規中白細胞數目>5×10⁶/L；腦脊液細胞學檢查可表現為淋巴細胞增多為主的炎性表現；腦脊液的寡克隆區帶可呈陽性。2）影像學表現：頭顱 MRI 可表現一側或兩側邊緣系統 T₂ 和 FLAIR 高信號，以及其他部位的點片狀 T₂ 和 FLAIR 異常信號（注意排外腦卒中等疾病）；3） 腦電圖異常改變：慢波節律為主，常常彌漫性分布在顳葉或顳葉以外，表現為局灶性癲癇和（或）癲癇樣放電；③ 抗神經元抗體檢測陽性：例如抗 NMDAR 抗體陽性、抗 LGIl 抗體陽性、抗 GABA_BR 抗體陽性、抗 CASPR2 抗體陽性、抗 IgLON5 抗體陽性等。總結一下，確診需要綜合患者的臨床癥狀表現、腦脊液表現、影像學表現、腦電圖表現及抗神經元抗體檢查等結果，其中相關抗神經元抗體陽性為最重要的確診依據^[1]。

本文報道的患者為老年男性，起病急，癥狀發展迅速，短時間內達到高峰。主要表現為發作性感覺異常等癥狀體征，在接受激素治療后上述癥狀基本得到緩解。結合患者病史及輔助檢查可基本排除腫瘤、中毒、感染及神經系統遺傳疾病，且血清及腦脊液抗 CASPR2 抗體 IgG 陽性，輔以 MRI 示雙側杏仁核 FLAIR 信號稍高，綜合考慮診斷為抗 GASPR2 抗體相關性腦炎。抗 CASPR2 抗體相關性腦炎的患者絕大部分實驗室檢查往往正常，其中約有1/4的抗 CASPR2 抗體陽性的患者腦脊液中可能出現細胞和（或）蛋白升高，血清和（或）腦脊液抗 CASPR2 抗體陽性，絕大多數研究表明抗 CASPR2 抗體陽性較腦脊液抗 CASPR2 抗體陽性更有價值^[9]。且約 30% 的抗 CASPR2 抗體陽性的患者 MRI 有異常信號，表現為單側或雙側顳葉內側及海馬、杏仁區在 T2/ Flair 像上呈高信號^[10]。高滴度的血清抗 CASPR2 抗體陽性合并上述特別的 MRI 異常表現具有較強的特異性^[11]。腦電圖可表現為彌漫性分布的慢波節律，常分布在顳葉或顳葉以外的局灶性癲癇和或癲癇樣放電^[1]。本例患者腦電圖未見異常，結合患者的臨床癥狀、血清及腦脊液抗 CASPR2 抗體陽性、MRI 雙側杏仁核 FLAIR 異常高信號作為診斷依據，該患者診斷明確。

對于以發作性感覺異常為首發癥狀的自身免疫性腦炎患者經常被誤診為功能性精神障礙，比如精神分裂癥等。這類患者常常在使用一線抗精神病用藥后無效或病情進展出現明顯癥狀才被診斷自身免疫腦炎，但這時已錯過了最佳的治療時間，對患者的預后可能會造成影響。因此早期發現、合理的檢查、盡早明確診斷和及時有效的治療能夠最大程度改善預后。自身免疫腦炎的治療主要包括免疫治療、對癥支持治療、康復治療。自身免疫性腦病的一線治療是免疫治療，經過積極、有效治療，預后一般較為良好。目前一線免疫治療包括靜脈注射免疫球蛋白、激素靜脈注射沖擊及血漿置換，二線免疫治療包括靜脈注射環磷酰胺或利妥昔單抗免疫抑制劑，當一線用藥效果不佳時，應考慮使用二線用藥^[1]。對于一線治療效果不佳或疾病復發的患者，考慮應用硫唑嘌呤與嗎替麥考酚酯等長程免疫治療藥物^[1]。

綜上，抗 CASPR2 抗體相關腦炎是一種罕見的且臨床表現多樣的自身免疫性疾病，而抗 CASPR2 陽性以發作性感覺異常發作為首發癥狀的自身免疫性腦炎更為罕見，極易誤診。因此對于可能為抗 CASPR2 抗體相關腦炎的患者應第一時間行頭部 MRI，腰穿（腦脊液抗體）、血清抗體檢測等檢查，做到早發現、早診斷、早治療這“三早”對于患者預后有著至關重要的意義。最后，當臨床上出現以發作性感覺異常為主要癥狀的患者時，應考慮到抗 CASPR2 抗體相關疾病的可能。

自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一類由自身免疫機制介導的腦炎^[1]。抗接觸蛋白關聯蛋白 2（ GASPR2）相關的 AE，由 Lancaster 等在 2010 年首次進行了描述^[2]。國內外研究發現多種類型自身免疫性腦炎，抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-Methl-D-aspartate，NMDAR）腦炎是其中最早被發現和認識，也是目前研究最多的 AE，但抗接觸蛋白相關蛋白-2（Contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗體相關腦炎的報道較罕見，而抗 CASPR2 陽性以發作性感覺異常發作為首發癥狀的自身免疫性腦炎更為罕見。本文報道一例抗 CASPR2 陽性以發作性感覺異常為首發癥狀的自身免疫性腦炎，以期為相關疾病的臨床診療提供一定參考。

病例介紹　患者　男，67 歲。因“反復憑空視物半年”于 2021 年 4 月 11 日收住昆明醫科大學第一附屬醫院老年神經內科。患者自訴半年前無誘因出現恐懼、憑空視物，可見到逝去的及認識的熟人，同時面部出現被未知物品黏住的異樣感覺，伴緊張不安、大汗淋漓，呈陣發性，每次持續數秒不等，每天出現幾次至十余次不等。患者病程中無寒戰、發熱，無頭疼、頭暈、視力下降、視物旋轉，無吞咽困難、飲水嗆咳，無意識障礙、大小便失禁、四肢抽搐等癥狀。既往無特殊。患者入院時查體：生命體征平穩，一般情況可，心肺腹查體未見異常。神經系統查體：神志清楚、對答切題，高級神經功能檢查未見異常。十二對顱神經查體：視力和視野粗測正常，無眼瞼下垂，眼球無突出、凹陷，雙側瞳孔等大等圓，直徑約 3 mm，對光反射靈敏，調節反射和輻輳反射存在，雙側角膜反射正常，眼球各個方向運動均正常，無眼震及復視，雙側鼻唇溝額紋對稱；雙側咽反射存在，雙側軟腭上抬有力，懸雍垂居中，雙側聳肩、轉頸有力；伸舌居中，無舌肌萎縮、舌肌震顫；四肢肌肉無萎縮，無假性肥大。運動系統查體：雙側痛溫覺、觸覺未見異常；雙側運動覺、振動覺、位置覺未見異常。四肢肌張力對稱，四肢肌力為Ⅴ級，無不自主運動，指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準，閉目難立征未見異常，四肢腱反射對稱存在（++），髕陣攣、踝陣攣未引出，病理征陰性；頸軟，腦膜刺激征陰性。入院時輔助檢查：外院2021 年 4 月 10 日頭部磁共振成像（MRI）示：① 左側枕角旁小缺血灶；② 雙側海馬及杏仁區腫脹、異常高信號；③ 左側上頜竇囊腫。2021 年 4 月 10 日腦電圖未見異常。

入院初步診斷：發作性感覺異常查因（自身免疫腦炎可能）。

入院后完善輔助檢查：昆明醫科大學第一附屬醫院：2021 年 4 月 15 日頭部 MRI 示：雙側杏仁核 FLAIR 信號稍高（圖 1）。腦脊液細胞學檢查：1.異常腦脊液細胞學，有核細胞數之比為淋巴∶單核∶中性≈31%∶18%∶51%，以嗜中性粒細胞為主的混合細胞反應。腦脊液自身免疫性腦炎抗體：抗 CASPR2 抗體 IgG 陽性（+）1∶10；血清自身免疫性腦炎抗體：抗 CASPR2 抗體 IgG 陽性（+）1∶100。腦脊液：常規、生化、細胞學、免疫球蛋白、PCR、TORCH、抗酸染色、墨汁染色、需氧厭氧培養、真菌涂片未見明顯異常。2021 年 4 月 21 日腦電圖未見異常。

圖1 患者頭部 MRI 提示雙側杏仁核 FLAIR 高信號

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結合患者發作性感覺異常等癥狀，輔助檢查頭部 MRI 提示雙側杏仁核 FLAIR 信號稍高，以及腦脊液抗 CASPR2 抗體 IgG 陽性，考慮診斷為：① 抗 GASPR2 抗體相關性腦炎；② 精神運動性發作性癲癇。予左乙拉西坦抗癲癇、甲潑尼龍靜脈輸注 12 d（1 000 mg×3 d，500 mg×3 d，250 mg×3 d，125 mg×3 d），出院后予以醋酸潑尼松片口服 60 mg/d，每 2 周減量 10 mg，減量至 10 mg 維持治療劑量不變。患者發作性感覺異常癥狀在接受激素沖擊治療 12 天后明顯好轉。

討論　CASPR2 是屬于軸突蛋白Ⅳ超家族的細胞黏附分子，由位于 7q35 染色體上的 CNTNAP2 基因編碼，在中樞和外周神經系統的軸突上郎飛氏節的近節區表達，這些區域是有髓神經膠質細胞和軸突之間的細胞特化區域，能夠動作電位的跳躍性傳導^[3]。CASPR2 和接觸蛋白 2（Contactin-2，也稱為 TAG1）共同構成鏈接軸突及髓鞘的復合物，這個復合物通過突觸在軸突的近郎飛結區聚集形成 KVl.1 和 KVl.2 電壓門控鉀通道（VGKCs）^[4]，CASPR2 和抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1（Anti-leucine-rich glioma inactivate protein 1，LGI1）組成了電壓門控鉀通道復合體的靶抗原^[5]，這些鉀離子通道對于防止重復放電、保持靜息電位、穩定郎飛結的傳導起著至關重要的作用^[6]。

最新研究表明，不同于抗 NMDAR 抗體和 AMPAR 抗體的 IgGl 亞型介導的靶向受體內化造成的自身免疫腦炎^[7]，抗 CASPR2 抗體主要 IgG4 亞型，抗 GASPR2 抗體相關性腦炎由抗 CASPR2 抗體通過抑制 CASPR2）與接觸蛋白 2 的相互作用而致病^[8]（圖 2）。

圖2 抗 CASPR2 影響 CASPR2/Contactin-2 相互作用的模型

CASPR2 連接到接觸蛋白 2 和突出后致密蛋白 95（PSD95），形成復合體組織 KV1 鉀通道。患者的抗 GASPR2 抗體與 CASPR2 結合，可能消除 Caspr2/Contactin-2 相互作用。ADAM22（人解整合素金屬蛋白酶 22）；VGKC（電壓門控鉀通道）

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目前最新的 AE 診斷標準：① 起病為急性或亞急性，一般小于 3 個月，常表現為精神行為異常癥狀、神經系統癥狀，包括癲癇發作、近記憶力障礙，可同時具備一個或多個上述癥狀的臨床綜合癥。臨床上可表現邊緣系統、基底節、間腦、下丘腦受到損傷時出現的癥狀，并且已經排外了非器質性的精神疾病；② 輔助檢查：下列輔助檢查可見一個或多個陽性。1） 腦脊液異常：腦脊液常規中白細胞數目>5×10⁶/L；腦脊液細胞學檢查可表現為淋巴細胞增多為主的炎性表現；腦脊液的寡克隆區帶可呈陽性。2）影像學表現：頭顱 MRI 可表現一側或兩側邊緣系統 T₂ 和 FLAIR 高信號，以及其他部位的點片狀 T₂ 和 FLAIR 異常信號（注意排外腦卒中等疾病）；3） 腦電圖異常改變：慢波節律為主，常常彌漫性分布在顳葉或顳葉以外，表現為局灶性癲癇和（或）癲癇樣放電；③ 抗神經元抗體檢測陽性：例如抗 NMDAR 抗體陽性、抗 LGIl 抗體陽性、抗 GABA_BR 抗體陽性、抗 CASPR2 抗體陽性、抗 IgLON5 抗體陽性等。總結一下，確診需要綜合患者的臨床癥狀表現、腦脊液表現、影像學表現、腦電圖表現及抗神經元抗體檢查等結果，其中相關抗神經元抗體陽性為最重要的確診依據^[1]。

本文報道的患者為老年男性，起病急，癥狀發展迅速，短時間內達到高峰。主要表現為發作性感覺異常等癥狀體征，在接受激素治療后上述癥狀基本得到緩解。結合患者病史及輔助檢查可基本排除腫瘤、中毒、感染及神經系統遺傳疾病，且血清及腦脊液抗 CASPR2 抗體 IgG 陽性，輔以 MRI 示雙側杏仁核 FLAIR 信號稍高，綜合考慮診斷為抗 GASPR2 抗體相關性腦炎。抗 CASPR2 抗體相關性腦炎的患者絕大部分實驗室檢查往往正常，其中約有1/4的抗 CASPR2 抗體陽性的患者腦脊液中可能出現細胞和（或）蛋白升高，血清和（或）腦脊液抗 CASPR2 抗體陽性，絕大多數研究表明抗 CASPR2 抗體陽性較腦脊液抗 CASPR2 抗體陽性更有價值^[9]。且約 30% 的抗 CASPR2 抗體陽性的患者 MRI 有異常信號，表現為單側或雙側顳葉內側及海馬、杏仁區在 T2/ Flair 像上呈高信號^[10]。高滴度的血清抗 CASPR2 抗體陽性合并上述特別的 MRI 異常表現具有較強的特異性^[11]。腦電圖可表現為彌漫性分布的慢波節律，常分布在顳葉或顳葉以外的局灶性癲癇和或癲癇樣放電^[1]。本例患者腦電圖未見異常，結合患者的臨床癥狀、血清及腦脊液抗 CASPR2 抗體陽性、MRI 雙側杏仁核 FLAIR 異常高信號作為診斷依據，該患者診斷明確。

對于以發作性感覺異常為首發癥狀的自身免疫性腦炎患者經常被誤診為功能性精神障礙，比如精神分裂癥等。這類患者常常在使用一線抗精神病用藥后無效或病情進展出現明顯癥狀才被診斷自身免疫腦炎，但這時已錯過了最佳的治療時間，對患者的預后可能會造成影響。因此早期發現、合理的檢查、盡早明確診斷和及時有效的治療能夠最大程度改善預后。自身免疫腦炎的治療主要包括免疫治療、對癥支持治療、康復治療。自身免疫性腦病的一線治療是免疫治療，經過積極、有效治療，預后一般較為良好。目前一線免疫治療包括靜脈注射免疫球蛋白、激素靜脈注射沖擊及血漿置換，二線免疫治療包括靜脈注射環磷酰胺或利妥昔單抗免疫抑制劑，當一線用藥效果不佳時，應考慮使用二線用藥^[1]。對于一線治療效果不佳或疾病復發的患者，考慮應用硫唑嘌呤與嗎替麥考酚酯等長程免疫治療藥物^[1]。

綜上，抗 CASPR2 抗體相關腦炎是一種罕見的且臨床表現多樣的自身免疫性疾病，而抗 CASPR2 陽性以發作性感覺異常發作為首發癥狀的自身免疫性腦炎更為罕見，極易誤診。因此對于可能為抗 CASPR2 抗體相關腦炎的患者應第一時間行頭部 MRI，腰穿（腦脊液抗體）、血清抗體檢測等檢查，做到早發現、早診斷、早治療這“三早”對于患者預后有著至關重要的意義。最后，當臨床上出現以發作性感覺異常為主要癥狀的患者時，應考慮到抗 CASPR2 抗體相關疾病的可能。