引用本文： 褚思嘉, 湯繼宏, 李巖, 張兵兵, 肖瀟, 王曼麗. 吡侖帕奈治療兒童難治性癲癇的療效和安全性研究. 癲癇雜志, 2021, 7(5): 385-391. doi: 10.7507/2096-0247.20210062 復制
吡侖帕奈（Perampanel，PER）是第三代新型抗癲癇藥物，作用于 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（AMPA）型谷氨酸受體，是一種高度選擇的非競爭性的受體拮抗劑[1]。PER 目前已經在多個國家用于治療兒童難治性癲癇，并在各國的相關研究中展現出較好的有效性、安全性與耐受性[2-4]。我國雖然已經在臨床上使用 PER，但是關于這方面的研究卻很少，亟需相關研究來探討 PER 是否對中國患者具有相同的療效與耐受性。此外，研究 PER 臨床療效的研究大多關注的是≥12 歲的患兒，即使有小部分關注到了<12 歲的群體[5]，也罕有比較 PER 在這兩個年齡段間是否有療效上的差異。為了評估 PER 的療效，我們進行了相關研究，以了解國內兒童群體中 PER 對難治性癲癇的治療效果和不良反應。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
納入在 2020 年 1 月—2021 年 1 月期間于蘇州大學附屬兒童醫院神經內科就診的難治性癲癇患兒 34 例。收集的數據包括：性別、年齡、發病年齡、病程長度、癲癇發作類型、病因、治療方案、添加 PER 治療的年齡、PER 治療前后的癲癇發作情況、不良反應等。
納入標準：① 經臨床診斷和輔助檢查確診為難治性癲癇；② 在使用 PER 前，至少使用過兩種抗癲癇藥正規合理治療后發作仍然無法完全緩解；③ 告知家屬藥物的基本情況（包括超說明書用藥情況）與注意事項，家屬簽署知情同意書；④ 經蘇州大學附屬兒童醫院倫理委員會審核批準。
排除標準：① 治療后發現患兒有嚴重的重要臟器功能障礙或衰竭者；② 合并情緒障礙或有精神病史者；③ 依從性差或不配合者。
1.2 治療方法
征得患者同意后，參考 Yoshitomi 等[6]的給藥劑量制定診療方案。以 0.03～0.05 mg/（kg·d）為起始量（最大起始量不超過 2 mg/d），每 1～2 周加量 0.03～0.05 mg/（kg·d）（最大加量不超過 2 mg/d），直到維持量 0.1～0.2 mg/（kg·d），最大維持量不超過 12 mg/d。嬰兒使用劑量參照上面藥物用量，盡量按照每日 0.125 mg、0.25 mg、0.5 mg 或 1 mg 等給藥，便于切割片劑；兒童使用劑量參照上面用法，盡量按照每日 1 mg、2 mg、3 mg 或 4 mg 等給藥；50 kg 或 50 kg 以上兒童使用劑量按照成人劑量使用。對于年齡較小或有過敏病史的患者，采取緩慢滴定的方法降低藥物不良反應。采用每日一次，睡前給藥。在隨訪過程中，醫生根據復診患兒的體重和病情變化個性化調整 PER 用量。
1.3 觀察指標
1.3.1 癲癇發作情況
收集分析患兒使用 PER 期間在蘇州大學附屬兒童醫院就診的門診資料或住院記錄，評估患兒在 PER 使用前的癲癇發作情況，記作基線發作水平，并記錄患兒在 PER 使用前及 PER 使用后第 4、8、12、24、36、48 周的癲癇發作情況。最后，在 2021 年 3 月上旬，對患兒進行集中的電話隨訪或門診隨訪，核對并完善相關資料。
1.3.2 不良反應發生情況
在患兒 PER 使用后第 4、8、12、24、36、48 周等隨訪時，記錄患兒用藥耐受性和不良反應。最后，在 2021 年 3 月上旬，對患兒進行集中的電話隨訪或門診隨訪，并核對完善相關資料。
1.3.3 臨床療效標準
根據 2010 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出的定義[7]對難治性癲癇進行診斷，即正確選擇且能耐受的兩種或兩種以上抗癲癇藥物（無論是單藥治療還是聯合治療）后，仍然無法實現發作完全緩解，仍然不能達到持續無發作。
參照《中國癲癇臨床診療指南》[8]，將療效的評價標準定為：用藥后癲癇發作頻率較基線水平降低≥50% 為有效，<50% 則為無效。
1.4 統計學分析
在評估 PER 療效時，使用 SAS 9.4（SAS Institute Inc.，Cary，NC） 進行統計分析。以算術均數和標準差表示數值變量，以頻數和百分比表示分類變量。對數值變量采用 Wilcoxon 秩和檢驗，對分類變量采用 Fisher 精確檢驗，檢驗水準定為 α=0.05。以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入 34 例難治性癲癇患兒，其中有 2 例患兒在用藥 2 周內因不良反應停用 PER，且療效不明。故而在分析時，為了減少偏移，除研究不良反應外，其余均以 32 例作為研究對象，患兒的基本情況見表 1。
表1
患者基本情況
Table1.
Demographic characteristics of the patients
患兒平均發病年齡為（4.5±3.1）歲（2 月齡～12.2 歲），平均抗癲癇治療時間為（3.6±3.0）年（5 月齡～11 年），添加 PER 治療時的平均年齡為（8.1±4.1）歲（4 月齡～17.6 歲）。32 例難治性癲癇中，局灶性發作占 9 例（28.1%），局灶性兼全面性發作占 14 例（43.8%），全面性發作占 9 例（28.1%），其中明確癲癇綜合征 7 例（21.9%），發熱感染相關性癲癇綜合征（FIRES）伴超級難治性癲癇 2 例（6.3%），精神運動發育遲滯 20 例（62.5%），基因檢測后明確基因相關性癲癇 5 例（15.6%）。除 PER 外，患兒使用其他抗癲癇藥物 2～5 種不等，平均使用 2.8 種。此外，32 例難治性癲癇中， 2 例同時采用生酮飲食。
2.2 療效評估
PER 治療 4、8、12、24、36、48 周的有效率如圖 1 所示。在隨訪結束時，有 17 例患兒（53.1%）在隨訪的最后一次節點時癇性發作降低≥50%， 8 例（25.0%）無發作。
圖1
隨訪時間與隨訪療效
Figure1.
Efficacy observed by follow up
PER 治療有效者和無效者的統計學比較結果如表 2 所示。二者在性別、年齡、發病年齡、治療時長、發作類型、PER 治療劑量、是否使用除抗癲癇藥物外其他治療手段、是否有基因檢測異常、是否有運動精神發育遲滯等方面的差異均無統計學意義。需要注意的是，PER 治療有效者聯合使用的抗癲癇藥物數目（P=0.0070）少于 PER 治療無效者。
表2
PER 療效的單因素分析
Table2.
Univariate analysis of the efficacy of PER
2.3 耐受性和保留率
有 11 例患兒（32.4%）使用 PER 后出現了不良反應，包括脾氣暴躁（4/34，11.8%）、頭暈（3/34，8.8%）、走路不穩（2/34，5.9%）、體重增加（2/34，5.9%）等，具體情況見圖 2。除了 2 例因不良反應停藥外，其他患兒不良反應發生情況均可耐受，未接受干預處理。不同年齡段患兒的不良反應發生情況見表 3、4。
表3
<12 歲與≥12 歲患兒的有效性和不良反應發生情況比較
Table3.
Comparison of the curative effect and incidence of adverse eventsin children < 12 years and ≥12 years
表4
<5 歲與≥5 歲患兒的有效性和不良反應發生情況比較
Table4.
Comparison of the curative effect and incidence of adverse eventsin children < 5 years and ≥ 5 years
其次，共有 4 例（4/34，11.8%）停用 PER。其中，2 例因不良反應停藥，1 例因療效欠佳而家長自行停藥，均發生在前 2 周內。另有 1 例添加 PER 后無發作，但家長考慮藥物價格昂貴，要求停藥，在使用 42 周后，由醫生指導下逐漸減停 PER。
3 討論
PER 是第三代新型抗癲癇藥物，自其上市后，已經在許多國家廣泛用于治療兒童癲癇患者。無論是在局灶性癲癇發作，還是在全面性癲癇發作，抑或是一些特殊類型的癲癇綜合征上，PER 都展現出較好的治療效果[9-13]。
根據既往研究，PER 的治療有效率為 17.3%～67.9%[2,4,9,14-17]，治療后無癲癇發作比例為 4.8%～17.7%[4,14,17]。本研究中，PER 的治療有效率為 37.5%～53.8%，平均 46.4%，治療后無癲癇發作比例為 25.0%，與其他國家的研究相比有可比性，且治療后無癲癇發作比例略高于其他研究。本研究較高的有效率（平均 46.4%）以及文獻中Ⅲ期臨床試驗結果有效率（平均 46.2%）說明：PER 對于兒童難治性癲癇具有較好的有效性。
在既往的多項研究中[17-19]，可觀察到 PER 治療的有效率隨時間呈現下降趨勢，而這一點在本研究中不甚明顯。這可能是更低的基線發作頻率、更低的起始治療劑量及更短的門診調藥間隔導致的。首先，以 Hwang 等[17]的研究為例，研究者納入的研究對象每月發作（40.7±69.9）次，這項數據遠高于本研究中納入患者的基線發作水平，其基線控制情況遠差于本研究。其次，由于藥物代謝動力學證實 PER 治療有效性與年齡（≥2 歲）、體重等因素均無關[5]，國外多采用 4 ～12 mg/d 治療兒童難治性癲癇患者，而不是根據體重計算劑量[20]，故而本研究中患兒加量至國外劑量標準可能需要更長的時間。再次，很多研究都是在目標劑量指導下每 1～3 周規范化加量[21,22]，也有 4～8 周才調整劑量的[19]，但是本研究所納入的患者在病情不穩定時便會至門診就診，頻率高者甚至可達 2～3 次/月。高頻率的門診就診可能是我國特有的，其影響的也許不僅是較高有效率的保持，還影響著較高藥物保留率的維持。
既往研究體現的藥物保留率為 50.0%～85.0%，并且隨著隨訪時間的延長出現了明顯的下降[2,14,17]。而本研究的藥物保留率為 88.2%，整體高于既往水平。大多數停藥出現在前 2 周（3/4），后期僅有一例患者家屬因藥物價格而自行停藥（1/4）。這恰好一定程度上印證了個性化調整用藥對提高 PER 保留率的猜想。
對療效的評估，除了在于計算有效率的多少、參考保留率的多少，還在于探索影響治療效果的因素。韓國的一項研究納入了 220 例 4～20 歲的癲癇患者，結果顯示：聯合使用的抗癲癇藥物數目（P<0.001）、智力障礙（P=0.003）、發病年齡（P=0.005）、病程長度（P=0.013）是影響治療有效性的重要因素[17]。同樣，在 Yun 等[22]的研究中，證實了發病年齡（P=0.048）對 PER 有效性的影響。但是，在 Yeon 等[19]的研究中，聯合使用的抗癲癇藥物數目（P=0.065）、智力障礙（P=0.514）、發病年齡（P=0.136）、病程長度（P=0.358）對有效性的影響均沒有統計學意義。在本研究中，也確實觀察到聯合使用的抗癲癇藥物數目越多，患兒癲癇發作頻率降低到基線水平 50% 及以下的概率越低（P=0070）。但是，并未發現其他有統計學意義的影響因素。因此，影響藥物有效率可能并不是某個特定的因素，而是患兒的基線發作控制水平，后者更有可能體現在抗癲癇藥物使用的數目上。
關于 PER 治療的有效率在各年齡段間是否有差異這個問題，目前臨床上尚缺乏相關研究來證實。De Liso 等[14]認為≥12 歲的患兒的治療有效率（53.7%）要高于<12 歲的患兒（50.0%），但兩組間的差距顯然并不明顯。本研究并未發現 PER 在不同年齡組間中有療效上差異（P=0.8162）。同樣，Ikemoto 等[16]也未發現組間差異的存在。
另外，本研究中納入了 8 例用藥時<5 歲的患兒，其中 2 例用藥時<1 歲，后者未出現不良反應。也并沒有發現在<5 歲患兒與≥5 歲患兒間存在有效性和不良反應發生概率上的顯著差異。
PER 治療難治性癲癇患兒時，常見的不良反應有嗜睡（15.3%～24.6%）、頭暈（15.5%～20.4%）、易怒或攻擊性行為（2.8%～22.7%）、體重增加（13.6%）、共濟失調（3.9%～9.3%）、食欲下降（6.1%）、惡心（2.5%）等，尤以前三項多見[15,19,23]。頭暈、嗜睡和攻擊性行為也是最常導致 PER 停藥或減慢滴定的重要原因[15]。總體上，不良反應發生率為 22.6%～60.6%[16,17]。不過這些不良反應大多為一過性的，尤其是頭暈，常隨著劑量的輕微減少而消失[24]。
本研究共有 32.4% 的患兒出現了 1～3 項不良反應，絕大多數是輕微的，有部分（2/34，5.8%）隨著用藥時間的延長出現了癥狀好轉，也有部分（1/34，2.9%）選擇了停藥。除了易怒（4/34，11.8%）、頭暈（3/34，8.8%）、走路不穩（2/34，5.9%）、體重增加（2/34，5.9%）發生比例較高外，還出現了 1 例（2.9%）注意力不集中，1 例（2.9%）多動，1 例（2.9%）流口水、1 例（2.9%）過敏。
相較于整個人群，攻擊性行為（或易怒）、嗜睡、乏力在兒童患者中更為多見[23]。并且，青少年群體以攻擊性行為多見[23]，低年齡組以嗜睡多見[16]。本研究中未發現患兒出現攻擊性行為，這可能與研究隨訪的>12 歲患兒較少有關，也可能是受人數限制所致。就體重增加而言，目前很少有研究報道 PER 使用后在兒童患者中體重變化方面的副作用。但確實有研究驗證了 PER 的血藥濃度與體重變化間的線性關系，且智力障礙是體重增加的重要危險因素（16～70 歲）[25]。本研究涉及的 2 例患兒年齡分別為 7.1、10.4 歲，維持劑量均為 2 mg/d，均存在運動精神發育遲滯，推測這兩例患兒的體重水平變化可能與發育遲滯伴隨運動較少有關。另外，Pina-Garza 等[26]發現在結束 PER 治療時，兒童癲癇患者的注意力發生了顯著的下降（P=0.03），這或許可以解釋本研究中 2 例患兒出現注意力相關問題的原因。
綜上，PER 在難治性癲癇患兒中具有良好的有效性、安全性與耐受性，且結果與既往研究具有可比性。個性化調整 PER 添加治療方案和較好的基線發作控制水平或許可以提高 PER 添加治療兒童難治性癲癇的有效率和藥物保留率。
吡侖帕奈（Perampanel，PER）是第三代新型抗癲癇藥物，作用于 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（AMPA）型谷氨酸受體，是一種高度選擇的非競爭性的受體拮抗劑[1]。PER 目前已經在多個國家用于治療兒童難治性癲癇，并在各國的相關研究中展現出較好的有效性、安全性與耐受性[2-4]。我國雖然已經在臨床上使用 PER，但是關于這方面的研究卻很少，亟需相關研究來探討 PER 是否對中國患者具有相同的療效與耐受性。此外，研究 PER 臨床療效的研究大多關注的是≥12 歲的患兒，即使有小部分關注到了<12 歲的群體[5]，也罕有比較 PER 在這兩個年齡段間是否有療效上的差異。為了評估 PER 的療效，我們進行了相關研究，以了解國內兒童群體中 PER 對難治性癲癇的治療效果和不良反應。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
納入在 2020 年 1 月—2021 年 1 月期間于蘇州大學附屬兒童醫院神經內科就診的難治性癲癇患兒 34 例。收集的數據包括：性別、年齡、發病年齡、病程長度、癲癇發作類型、病因、治療方案、添加 PER 治療的年齡、PER 治療前后的癲癇發作情況、不良反應等。
納入標準：① 經臨床診斷和輔助檢查確診為難治性癲癇；② 在使用 PER 前，至少使用過兩種抗癲癇藥正規合理治療后發作仍然無法完全緩解；③ 告知家屬藥物的基本情況（包括超說明書用藥情況）與注意事項，家屬簽署知情同意書；④ 經蘇州大學附屬兒童醫院倫理委員會審核批準。
排除標準：① 治療后發現患兒有嚴重的重要臟器功能障礙或衰竭者；② 合并情緒障礙或有精神病史者；③ 依從性差或不配合者。
1.2 治療方法
征得患者同意后，參考 Yoshitomi 等[6]的給藥劑量制定診療方案。以 0.03～0.05 mg/（kg·d）為起始量（最大起始量不超過 2 mg/d），每 1～2 周加量 0.03～0.05 mg/（kg·d）（最大加量不超過 2 mg/d），直到維持量 0.1～0.2 mg/（kg·d），最大維持量不超過 12 mg/d。嬰兒使用劑量參照上面藥物用量，盡量按照每日 0.125 mg、0.25 mg、0.5 mg 或 1 mg 等給藥，便于切割片劑；兒童使用劑量參照上面用法，盡量按照每日 1 mg、2 mg、3 mg 或 4 mg 等給藥；50 kg 或 50 kg 以上兒童使用劑量按照成人劑量使用。對于年齡較小或有過敏病史的患者，采取緩慢滴定的方法降低藥物不良反應。采用每日一次，睡前給藥。在隨訪過程中，醫生根據復診患兒的體重和病情變化個性化調整 PER 用量。
1.3 觀察指標
1.3.1 癲癇發作情況
收集分析患兒使用 PER 期間在蘇州大學附屬兒童醫院就診的門診資料或住院記錄，評估患兒在 PER 使用前的癲癇發作情況，記作基線發作水平，并記錄患兒在 PER 使用前及 PER 使用后第 4、8、12、24、36、48 周的癲癇發作情況。最后，在 2021 年 3 月上旬，對患兒進行集中的電話隨訪或門診隨訪，核對并完善相關資料。
1.3.2 不良反應發生情況
在患兒 PER 使用后第 4、8、12、24、36、48 周等隨訪時，記錄患兒用藥耐受性和不良反應。最后，在 2021 年 3 月上旬，對患兒進行集中的電話隨訪或門診隨訪，并核對完善相關資料。
1.3.3 臨床療效標準
根據 2010 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出的定義[7]對難治性癲癇進行診斷，即正確選擇且能耐受的兩種或兩種以上抗癲癇藥物（無論是單藥治療還是聯合治療）后，仍然無法實現發作完全緩解，仍然不能達到持續無發作。
參照《中國癲癇臨床診療指南》[8]，將療效的評價標準定為：用藥后癲癇發作頻率較基線水平降低≥50% 為有效，<50% 則為無效。
1.4 統計學分析
在評估 PER 療效時，使用 SAS 9.4（SAS Institute Inc.，Cary，NC） 進行統計分析。以算術均數和標準差表示數值變量，以頻數和百分比表示分類變量。對數值變量采用 Wilcoxon 秩和檢驗，對分類變量采用 Fisher 精確檢驗，檢驗水準定為 α=0.05。以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
本研究共納入 34 例難治性癲癇患兒，其中有 2 例患兒在用藥 2 周內因不良反應停用 PER，且療效不明。故而在分析時，為了減少偏移，除研究不良反應外，其余均以 32 例作為研究對象，患兒的基本情況見表 1。
表1
患者基本情況
Table1.
Demographic characteristics of the patients
患兒平均發病年齡為（4.5±3.1）歲（2 月齡～12.2 歲），平均抗癲癇治療時間為（3.6±3.0）年（5 月齡～11 年），添加 PER 治療時的平均年齡為（8.1±4.1）歲（4 月齡～17.6 歲）。32 例難治性癲癇中，局灶性發作占 9 例（28.1%），局灶性兼全面性發作占 14 例（43.8%），全面性發作占 9 例（28.1%），其中明確癲癇綜合征 7 例（21.9%），發熱感染相關性癲癇綜合征（FIRES）伴超級難治性癲癇 2 例（6.3%），精神運動發育遲滯 20 例（62.5%），基因檢測后明確基因相關性癲癇 5 例（15.6%）。除 PER 外，患兒使用其他抗癲癇藥物 2～5 種不等，平均使用 2.8 種。此外，32 例難治性癲癇中， 2 例同時采用生酮飲食。
2.2 療效評估
PER 治療 4、8、12、24、36、48 周的有效率如圖 1 所示。在隨訪結束時，有 17 例患兒（53.1%）在隨訪的最后一次節點時癇性發作降低≥50%， 8 例（25.0%）無發作。
圖1
隨訪時間與隨訪療效
Figure1.
Efficacy observed by follow up
PER 治療有效者和無效者的統計學比較結果如表 2 所示。二者在性別、年齡、發病年齡、治療時長、發作類型、PER 治療劑量、是否使用除抗癲癇藥物外其他治療手段、是否有基因檢測異常、是否有運動精神發育遲滯等方面的差異均無統計學意義。需要注意的是，PER 治療有效者聯合使用的抗癲癇藥物數目（P=0.0070）少于 PER 治療無效者。
表2
PER 療效的單因素分析
Table2.
Univariate analysis of the efficacy of PER
2.3 耐受性和保留率
有 11 例患兒（32.4%）使用 PER 后出現了不良反應，包括脾氣暴躁（4/34，11.8%）、頭暈（3/34，8.8%）、走路不穩（2/34，5.9%）、體重增加（2/34，5.9%）等，具體情況見圖 2。除了 2 例因不良反應停藥外，其他患兒不良反應發生情況均可耐受，未接受干預處理。不同年齡段患兒的不良反應發生情況見表 3、4。
表3
<12 歲與≥12 歲患兒的有效性和不良反應發生情況比較
Table3.
Comparison of the curative effect and incidence of adverse eventsin children < 12 years and ≥12 years
表4
<5 歲與≥5 歲患兒的有效性和不良反應發生情況比較
Table4.
Comparison of the curative effect and incidence of adverse eventsin children < 5 years and ≥ 5 years
其次，共有 4 例（4/34，11.8%）停用 PER。其中，2 例因不良反應停藥，1 例因療效欠佳而家長自行停藥，均發生在前 2 周內。另有 1 例添加 PER 后無發作，但家長考慮藥物價格昂貴，要求停藥，在使用 42 周后，由醫生指導下逐漸減停 PER。
3 討論
PER 是第三代新型抗癲癇藥物，自其上市后，已經在許多國家廣泛用于治療兒童癲癇患者。無論是在局灶性癲癇發作，還是在全面性癲癇發作，抑或是一些特殊類型的癲癇綜合征上，PER 都展現出較好的治療效果[9-13]。
根據既往研究，PER 的治療有效率為 17.3%～67.9%[2,4,9,14-17]，治療后無癲癇發作比例為 4.8%～17.7%[4,14,17]。本研究中，PER 的治療有效率為 37.5%～53.8%，平均 46.4%，治療后無癲癇發作比例為 25.0%，與其他國家的研究相比有可比性，且治療后無癲癇發作比例略高于其他研究。本研究較高的有效率（平均 46.4%）以及文獻中Ⅲ期臨床試驗結果有效率（平均 46.2%）說明：PER 對于兒童難治性癲癇具有較好的有效性。
在既往的多項研究中[17-19]，可觀察到 PER 治療的有效率隨時間呈現下降趨勢，而這一點在本研究中不甚明顯。這可能是更低的基線發作頻率、更低的起始治療劑量及更短的門診調藥間隔導致的。首先，以 Hwang 等[17]的研究為例，研究者納入的研究對象每月發作（40.7±69.9）次，這項數據遠高于本研究中納入患者的基線發作水平，其基線控制情況遠差于本研究。其次，由于藥物代謝動力學證實 PER 治療有效性與年齡（≥2 歲）、體重等因素均無關[5]，國外多采用 4 ～12 mg/d 治療兒童難治性癲癇患者，而不是根據體重計算劑量[20]，故而本研究中患兒加量至國外劑量標準可能需要更長的時間。再次，很多研究都是在目標劑量指導下每 1～3 周規范化加量[21,22]，也有 4～8 周才調整劑量的[19]，但是本研究所納入的患者在病情不穩定時便會至門診就診，頻率高者甚至可達 2～3 次/月。高頻率的門診就診可能是我國特有的，其影響的也許不僅是較高有效率的保持，還影響著較高藥物保留率的維持。
既往研究體現的藥物保留率為 50.0%～85.0%，并且隨著隨訪時間的延長出現了明顯的下降[2,14,17]。而本研究的藥物保留率為 88.2%，整體高于既往水平。大多數停藥出現在前 2 周（3/4），后期僅有一例患者家屬因藥物價格而自行停藥（1/4）。這恰好一定程度上印證了個性化調整用藥對提高 PER 保留率的猜想。
對療效的評估，除了在于計算有效率的多少、參考保留率的多少，還在于探索影響治療效果的因素。韓國的一項研究納入了 220 例 4～20 歲的癲癇患者，結果顯示：聯合使用的抗癲癇藥物數目（P<0.001）、智力障礙（P=0.003）、發病年齡（P=0.005）、病程長度（P=0.013）是影響治療有效性的重要因素[17]。同樣，在 Yun 等[22]的研究中，證實了發病年齡（P=0.048）對 PER 有效性的影響。但是，在 Yeon 等[19]的研究中，聯合使用的抗癲癇藥物數目（P=0.065）、智力障礙（P=0.514）、發病年齡（P=0.136）、病程長度（P=0.358）對有效性的影響均沒有統計學意義。在本研究中，也確實觀察到聯合使用的抗癲癇藥物數目越多，患兒癲癇發作頻率降低到基線水平 50% 及以下的概率越低（P=0070）。但是，并未發現其他有統計學意義的影響因素。因此，影響藥物有效率可能并不是某個特定的因素，而是患兒的基線發作控制水平，后者更有可能體現在抗癲癇藥物使用的數目上。
關于 PER 治療的有效率在各年齡段間是否有差異這個問題，目前臨床上尚缺乏相關研究來證實。De Liso 等[14]認為≥12 歲的患兒的治療有效率（53.7%）要高于<12 歲的患兒（50.0%），但兩組間的差距顯然并不明顯。本研究并未發現 PER 在不同年齡組間中有療效上差異（P=0.8162）。同樣，Ikemoto 等[16]也未發現組間差異的存在。
另外，本研究中納入了 8 例用藥時<5 歲的患兒，其中 2 例用藥時<1 歲，后者未出現不良反應。也并沒有發現在<5 歲患兒與≥5 歲患兒間存在有效性和不良反應發生概率上的顯著差異。
PER 治療難治性癲癇患兒時，常見的不良反應有嗜睡（15.3%～24.6%）、頭暈（15.5%～20.4%）、易怒或攻擊性行為（2.8%～22.7%）、體重增加（13.6%）、共濟失調（3.9%～9.3%）、食欲下降（6.1%）、惡心（2.5%）等，尤以前三項多見[15,19,23]。頭暈、嗜睡和攻擊性行為也是最常導致 PER 停藥或減慢滴定的重要原因[15]。總體上，不良反應發生率為 22.6%～60.6%[16,17]。不過這些不良反應大多為一過性的，尤其是頭暈，常隨著劑量的輕微減少而消失[24]。
本研究共有 32.4% 的患兒出現了 1～3 項不良反應，絕大多數是輕微的，有部分（2/34，5.8%）隨著用藥時間的延長出現了癥狀好轉，也有部分（1/34，2.9%）選擇了停藥。除了易怒（4/34，11.8%）、頭暈（3/34，8.8%）、走路不穩（2/34，5.9%）、體重增加（2/34，5.9%）發生比例較高外，還出現了 1 例（2.9%）注意力不集中，1 例（2.9%）多動，1 例（2.9%）流口水、1 例（2.9%）過敏。
相較于整個人群，攻擊性行為（或易怒）、嗜睡、乏力在兒童患者中更為多見[23]。并且，青少年群體以攻擊性行為多見[23]，低年齡組以嗜睡多見[16]。本研究中未發現患兒出現攻擊性行為，這可能與研究隨訪的>12 歲患兒較少有關，也可能是受人數限制所致。就體重增加而言，目前很少有研究報道 PER 使用后在兒童患者中體重變化方面的副作用。但確實有研究驗證了 PER 的血藥濃度與體重變化間的線性關系，且智力障礙是體重增加的重要危險因素（16～70 歲）[25]。本研究涉及的 2 例患兒年齡分別為 7.1、10.4 歲，維持劑量均為 2 mg/d，均存在運動精神發育遲滯，推測這兩例患兒的體重水平變化可能與發育遲滯伴隨運動較少有關。另外，Pina-Garza 等[26]發現在結束 PER 治療時，兒童癲癇患者的注意力發生了顯著的下降（P=0.03），這或許可以解釋本研究中 2 例患兒出現注意力相關問題的原因。
綜上，PER 在難治性癲癇患兒中具有良好的有效性、安全性與耐受性，且結果與既往研究具有可比性。個性化調整 PER 添加治療方案和較好的基線發作控制水平或許可以提高 PER 添加治療兒童難治性癲癇的有效率和藥物保留率。
