本回顧性橫斷面研究評估了將深度學習的難治性癲癇患兒的結構性磁共振成像（MRI）納入到規劃立體定向腦電圖（SEEG）植入的可行性和潛在益處。本研究旨在評估自動病變檢測與 SEEG 檢測出癲癇發作起始區（SOZ）之間的共定位程度。將神經網絡分類器應用于基于皮層 MRI 數據的三個隊列：① 對 34 例局灶性皮質發育不良（FCD）患者的神經網絡進行學習、訓練和交叉驗證；② 對 20 名健康兒童對照者進行特異性評估；③ 對 34 例患兒納入 SEEG 植入計劃的可行性進行了評價。SEEG 電極觸點的坐標與分類器預測的病變進行核驗。臨床神經生理學家鑒定癲癇發作起源和易激惹區的 SEEG 電極觸點位置。若 SOZ 坐標點和分類器預測的病變之間的距離<10 mm 則被認為是共定位的。影像學診斷病灶的分類敏感度為 74%（25/34）。對照組中未檢測到異常（特異性=100%）。在 34 例 SEEG 植入患者中，21 例有局灶性皮層 SOZ，其中 8 例經病理證實為 FCD。分類器正確地檢測了這 8 例 FCD 患者中的 7 例（86%）。組織病理學存在異質性的局灶性皮層病變患者中，62% 的患者分類器輸出結果與 SOZ 之間存在共定位。3 例患者中，電臨床提示為局灶性癲癇，SEEG 上無 SOZ 定位點，但在這些患者中，分類器識別了尚未植入的額外異常點。自動病變檢測與 SEEG 之間的共定位存在高度的一致性。 我們已經建立了一個框架，將基于深度學習的 MRI 自動病變檢測納入到 SEEG 植入計劃。我們的發現支持了對自動 MRI 分析的前瞻性評估，以規劃最佳電極植入軌跡方案。
引用本文： WagstylKonrad, AdlerSophie, PimpelBirgit, 郭玉潔 譯, 慕潔 審. 利用自動病變檢測規劃立體定向腦電圖：可行性回顧性研究. 癲癇雜志, 2021, 7(4): 358-366. doi: 10.7507/2096-0247.20210059 復制
要點
? 機器-學習分類器被成功訓練可識別局灶性皮質發育不良（FCD）
? 分類器識別到的 FCD 患者中，62% 與立體定向腦電圖（SEEG）定位的癲癇發作起始區結果一致，而且 86% 病理組織學證實為 FCD
? 分類器在 SEEG 局灶性癲癇患者未植入電極區域發現了額外的異常-癲癇發作起始區
? 納入了機器學習的磁共振成像（MRI）自動分析可協助規劃立體定向腦電圖電極植入軌跡
約 1/3 的癲癇患兒是藥物難治性的。有明確局灶性癲癇發作起始區（SOZ）的兒童患者行神經外科切除術后，約 70% 可達到癲癇無發作。外科治療要由多學科小組（MDT）討論制定術前方案，要考慮到癲癇發作癥狀學、神經心理學、神經發育和神經精神評估的結果，以及非侵入性神經成像技術，包括視頻腦電圖（VEEG）、磁共振成像（MRI）、正電子發射斷層掃描（PET）和腦磁圖。在復雜的患者中，這些非侵入性的檢查結果也是不確定的。
立體定向腦電圖（SEEG）可用于定位復雜癲癇患者的 SOZ。在這個過程中，植入深部電極可直接記錄腦電活動。目前，電極放置方案是基于 MDT 討論產生的假設的臨床決策。半數選擇 SEEG 患者，MRI 掃描并未顯示任何病變或非特異性異常，這就限制了其準確定位癲癇發作起始區的潛在能力。
利用機器學習，自動病變檢測方法旨在基于結構 MRI 生成假定的病變位置。這些方法包括基于體素和基于表面的方法。我們以前開發了一種公開可用、強大和可被復制的基于表面的方法來識別局灶性皮質發育不良（FCD）。然而，大多數先前的研究都是基于組織學或放射學證實的 FCD 隊列，這并不能完全捕捉到 MDT 進行術前評估的診斷不明確患者的復雜性和異質性。
這項回顧性研究的目的是建立和評估一個框架，使用自動病變檢測發現和調整 SEEG 電極植入計劃。我們訓練了一個分類器來檢測 MRI 陽性的 FCD 患者的局灶性皮質病變，并對接受 SEEG 檢查的復雜癲癇患者進行了評估。將分類器識別的集群區與 SEEG 合并，來評估二者的共定位效果。
1 材料和方法
1.1 參與者
1.1.1 MRI 陽性隊列
在醫院倫理審查委員會的許可下，對來自大奧蒙德街醫院（GOSH）的 34 例患者（平均年齡=11.6 歲，范圍=3.6～18.5 歲，女 20 例）進行了回顧性隊列研究。患者均有放射學鑒定的 FCD，均在 GOSH 做過 3TMRI 掃描并接受三維（3D）T1 加權（T1w） 和流體衰減反轉恢復（FLAIR）成像。年齡<3 歲的患者，MRI 掃描顯示嚴重的運動偽影，或沒有下面一節中描述的完整要求被排除在外。
1.1.2 SEEG 隊列
識別所有在 2015 年— 2018 年期間在 GOSH 接受 SEEG 的患者 （n=66；圖 1）。但是存在以下原因則被排除在外：放射學顯示結節性硬化癥（n=9）、海馬硬化癥（n=2）、血管性/缺血性病變（n=4）、多發性肌炎（n=1）、先前做過切除手術（n=12）和大的 MRI 可檢測的病變且 SEEG 可明確確定病變范圍（n=4）。最終 SEEG 患者數 34 例（平均年齡=11.7 歲，范圍=3.6～18.5 歲，女 17 例）。
圖1
納入標準流程圖和磁共振成像/立體腦電圖（SEEG）共定位結果
給出了納入標準、腦電圖結果的流程圖，并與接受腦電圖的患者的自動病變檢測相一致。FCD，局灶性皮質發育不良；HS，海馬硬化；mTLE，顳葉內側癲癇；SOZ，癲癇發作起始區；TS，結節性硬化癥
1.1.3 對照組
對照組為 20 名足月出生的參與者（平均年齡=16.8 歲， 范圍=8.4～28.2 歲，女 14 名），既往無任何神經病診斷史。
1.1.4 MRI 數據獲得
所有患者和對照組行全身 3T MRI（Magnetom Prisma， 西門子醫療系統）掃描，使用 20 通道接收頭線圈和身體用于傳輸的線圈和 80 米 T/m 磁場梯度。采用以下協議獲取 3D 結構 T1w 圖像和 FLAIR 圖像：磁化制備的快速采集梯度回波（重復時間［TR］=2 300 ms，回波時間［TE］=2.74 ms，視場［FOV］=256×256 mm，翻轉角度=8°，體素大小=1×1×1 mm3 和 FLAIR（TR=4000 ms，TE=395 ms， 反轉時間=1800 ms， FOV=256×256 mm， 翻轉角度=120°，體素大小為 0.65×1×0.65 mm3）。
1.1.5 MRI 影像后處理
基于表面的 T1 和 FLAIR 數據后處理遵循我們以前發表的自動 FCD 檢測途（https://github.com/kwagstyl/FCDdetection；圖 2）。簡言之：
圖2
病變自動檢測和立體腦電圖（SEEG）共定位途徑
a. 對磁共振成像（MRI）陽性患者隊列基于表面的特征提取、病變標記和神經網絡分類器的訓練；b. SEEG 患者術前 MRI 分級的測試。分類器輸出的異常集群區與 SEEG 電極植入術后計算機斷層掃描（CT）中提取數據的顯示
① 所有參與者皮質重建都是使用 Freesurfer 版本 5.3 生成的。這會產生灰質和白質三角網格曲面，其中頂點在曲面之間配對。
② 為 34 例 MRI 陽性患者做病變標記。由一位經驗豐富的兒科神經放射學專家在 T1w 和 FLAIR 圖像上發現局灶性皮質病變。三維二進制標記是手動繪制的。病變標記首先映射到單個表面重建，然后映射到雙側對稱的模板（fsaverage_sym）。
③ 形態/強度特征的測量。在所有參與者中，每個頂點都計算了以下層組：（A）皮質厚度，（B）灰白質對比強度，（C）曲率，（D）腦溝深度，（E）固有曲率和 （F）FLAIR 信號強度在 25%、50% 和 75% 的皮層厚度以及灰白質邊界，皮層下 0.5 mm 和 1 mm。特征的選擇是由放射科醫生識別皮層病變的臨床特征以及我們以前的工作經驗來獲得的。
④ 平滑化。用 10 mm 高斯核將以下特征平滑化：皮質厚度、灰白質對比度強度和所有皮質和皮質下深度的 FLAIR 強度，以提高每頂點測量的穩定性。固有曲率用 20 mm 高斯核平滑，以提供一個測量折疊模式異常，相鄰溝回間是穩定的。人工勾畫的病變有一個 1 185 mm2的中位區域和 789 mm2中位絕對偏差，這比平滑高斯核大的多。
⑤ 標記注冊到雙側對稱模板空間，所有特征都登記給 fsaverage_sym。
⑥ 特征的標準化。特征經過了兩個標準化流程。（a） 使用學科內 z 評分對特征進行統一標準化，該評分根據平均和標準差的個體間差異進行調整，例如與年齡有關的皮質厚度變化；（b）使用受試者之間的 z 評分對特征進行統一標準化，其中每個參與者的每頂點特征通過健康對照人群中的均值和標準差進行統一化。這調整了區域間的平均值和標準差的差異，如整個皮層厚度的正常變異性。
⑦ 半球間不對稱。每個特征的右半球頂點值從左半球值中減去，以創建左半球不對稱圖，反之亦然。
⑧ 深度學習分類。利用 MATLABR2018a（數學工程）神經網絡工具箱創建了一個非線性分類器。為了避免詳盡地測試不同的神經網絡結構可能導致過度擬合，我們使用了一個隱藏層，并確定了該層中的節點數如下。我們對對照隊列中基于輸入表面的特征進行了主成分分析，并使用最小主成分數來解釋>99% 的方差作為隱藏節點的數目。神經網絡被訓練成將每個頂點分類為有病灶的或無病灶的。該網絡被訓練為從每個 MRI 陽性患者基于表面頂點的測量。輸入測量為統一標準化皮質厚度、灰白質強度對比、溝深、平均曲率、不同皮質深度，六個統一標準化 FLAIR 強度樣本、固有曲率以及半球間不對稱測量。為了進行訓練，人工病變標記的頂點被提取為有病灶的樣本，并從對側非病灶半球中提取相同數量的隨機選擇的頂點作為健康樣本。
⑨ 集群化和閾值化。每頂點預測值的輸出超過指定的閾值，即被相鄰連接的頂點則被聚集成簇（集群化）。分類器的閾值是通過計算訓練數據集上的 Youden 指數（敏感性+特異性?100）在一個值范圍內并確定最佳閾值來確定的。<50 mm2 集群區按照噪音排除在外。
1.2 病變陽性隊列和對照組隊列分類器評估
為了評估分類器對病變陽性隊列的準確性，使用留一法交叉驗證法對網絡進行訓練，對 33 例病變陽性受試者進行訓練，并對第 34 例進行測試。如果預測的集群與人工勾畫的病變重疊，則記錄為檢測到病變。然后對所有 34 例患者的樣本進行網絡訓練，并在對照組上進行測試，以計算特異性。分類器在對照組中識別的任何皮層異常集群都被記錄為假陽性。
1.3 立體定向腦電圖
3D 電極植入軌跡是設計出并放置在患者的大腦中需使用機器人輔助手術。手術前和術后的計算機斷層掃描（CT）與 CT 血管造影同時進行，CT 血管造影是利用 FMRIB 軟件庫的 FLIRT 對術前 T1 結構相釓-增強 MRI 進行的，具有相互交叉的信息成本函數。用 Slicer 進行檢查（www.slicer.org）。從術后 CT 看，每個深部電極（圖 2）都有使用多個半導電極接觸定位點來確定精確的三維坐標。腦電活動由神經生理學專家評估，每個電極觸點被歸類為位于 SOZ 內、易激惹區或不在致癇網絡。SOZ 是通過對發作期腦電圖和根據已公布的發作模式的標準來確定的。對所有有發作起始區的都被認為是局灶性發作，癲癇發作時腦電的起始要早于臨床癥狀開始。我們還進行了刺激性研究，在一些患者中引起了慣常癲癇發作，但缺乏刺激引發癲癇發作并不排除對 SOZ 的識別。
1.4 立體定向腦電圖與 MRI 病變集群區的比較
分類器預測的病變集群通過 Slicer Space 將原來的 MRI 進行表面重建（圖 2）。計算出從每個集群到每個電極接觸點的最小歐氏距離。如果病變集群在 SOZ 電極接觸點 10 mm 以內，則自動識別的病變集群區和 SEEG 被記為可共同定位。神經影像學處理（K.W.，S.a.） 和神經生理學評估（B.P.，R.T.）獨立進行，以避免偏見。
1.5 分析病變檢測如何改變電極放置
為評估將自動病變檢測納入電極植入計劃的前瞻性影響，計算每個患者潛在病變采樣所需的額外電極數如下。
預測病變集群區域出現以下情況被排除在外：
? 單側植入的對側半球在植入前就有較強的植入證據；
? 明顯的偽影（如運動或顱骨剝離偽影）；
? 不在基于分類器預測值的前三個集群中。
如果預測的病變區已經在 SEEG 植入電極觸點 10 毫米以內，則被歸類為二者是一致的。這個 10 mm閾值被選擇作為腦電采樣半徑， 它可平衡兩個電極觸點間影響記錄信號的風險以及結構 MRI 特征的空間特異性。然后，使用經驗法計算需要額外電極的剩余病變集群數，即在 10 mm 內沒有電極的區域需要插入額外的電極數。
1.6 此項前瞻性研究的統計學效力計算
效力計算是為未來的前瞻性研究估計適當的樣本大小。首先，我們計算了從我們的研究結果中得到陽性結果的統計可能性。然后，使用 1 000 個隨機生成的隊列估計給定樣本大小的陽性結果的置信區間，其中從這個回顧性隊列中估計對患者計劃有意義的可能性概率，并計算隊列的預測陽性結果。
1.7 數據和代碼的可用性
所有復制自動病變檢測分析的代碼和比較自動病變檢測與 SEEG 深部電極觸點的代碼都可以從以下網址自由獲得 https://github.com/MELDProject.完整的結果表也可從以下網址查得 https://github.com/MELDProject.用 Nilearn 和 Raincloud 處理數據和繪制圖表。
2 結果
2.1 MRI 陽性隊列和對照組的分類器病變檢測結果
在 MRI 上可見 FCD 的 34 例患者中，分類器能夠檢測到 25 例（敏感性=74%）。在 9 例未檢出的患者中，有 2 例沒有發現病變集群，其余 7 例患者中，發現了 1～4 個病變集群。在 20 名健康對照中，未檢出異常（特異性=100%）。
2.2 SEEG 植入
2.2.1 植入指征
有三種類型的 SEEG 植入指征（表 1）：① 不一致：13 例患者植入術前已發現病變，但其他數據表明 SOZ 可能位于其他位置；② 5 例患者 MRI 不確定；③ 16 例患者被植入，因為 MRI 沒有發現病變（MRI 陰性）。
表1
自動 MRI 病變檢測和根據術前指征行 SEEG 檢查及術后癲癇無發作率、組織病理學的結果比較
2.2.2 SEEG 植入結果
在 34 例患者中的 21 例（62%），在 SEEG 發現了局灶性皮質 SOZ（表 1）。在這 21 例患者中，16 例（76%）隨后接受了癲癇手術，16 例（63%）中有 10 例在最后一次隨訪無癲癇發作（Engel1 級）。組織學為 FCDIIB5 例，FCDIIA2 例，FCDII 未明確 1 例，未診斷 6 例，其他情況 2 例。8 例組織學 FCD 患者中，都在最后的隨訪中均無癲癇發作（Engel1 級）。2 例患者接受了熱凝試驗治療，其中之一對此有反應，隨后在同一位置行激光消融術，至今無癲癇發作。3 例患者尚未接受切除手術（表 1），其中 2 例患者需接受第二次腦電圖植入，以更徹底地繪制 SOZ 圖，第 3 例患者需接受熱凝治療，但父母拒絕。
7 例患者 SEEG 未檢測到局灶性皮質 SOZ。在其中 3 例患者中，雖然沒有發現局灶性 SOZ，但發現癲癇發作的模式是局灶性起源，只是在懷疑皮層異常的位置沒有得到充分的采樣證明。其中 2 例接受了熱凝治療。在 7 例患者中，有 4 例發作被描述為彌漫性發作，包括 1 例后來被診斷為 Rasmussen 腦炎患者。
還有 6 例患者，SEEG 顯示是顳葉內側 SOZ。所有 6 名患者都接受了癲癇手術。4 例患者的組織學無明確診斷，1 例患者為海馬硬化，1 例患者是海馬膠質瘤。6 例患者中有 4 例（67%）在最后一次隨訪中無癲癇發作（Engel1 級）。
2.3 自動病變檢測與 SEEG 結果的比較
在 21 例 SEEG 識別出局灶性皮質 SOZ 的患者中，13 例患者的自動預測病變與 SEEG 確定的 SOZ 重合（62%；圖 1）。在 8 例組織病理學證實的 FCD 中，7 例患者的預測病變與 SEEG 確定的 SOZ 重合（88%；圖 1）。術前，其中 1 例 MRI 陰性，2 例手術前影像學不明確，5 例術前相關檢查不一致。在這 5 例患者中，術前神經影像學與電生理學不一致，3 例最初是 MRI 陰性，隨后發現了值得懷疑的輕微的 MRI 異常，另外 2 例患者影像學報告有病變。圖 3 顯示了 3 個病例研究，預測的病變與 SEEG 發作期電極記錄到的起始區觸點位置重合。
圖3
樣本中 3 例患者的病例研究，其中在發作期接觸點位置和自動病變檢測之間存在共定位
發作期電極觸點位置（紅色觸點） 在自動分類器預測病變（紅色集群）的 10 毫米以內。每個患者，一個簡短的臨床概述（左上），一個立體定向腦電圖（SEEG）電極觸點位置與預測病變距離的繪圖（右上），下邊的圖形象化展示電極植入位置（發作期觸點=紅色，發作間期=黃色，其他=黑色）與自動預測集群（紅色，頂部集群，黃色=其他集群）MRI（Flair）紅色箭頭指示病變位置。L：左；R：右；FCD：局灶性皮質發育不良；PET：正電子發射斷層掃描
在其余的 13 例患者中，有 6 例有經 SEEG 證實為顳葉內側 SOZ。自動皮層分析無法明確識別顳葉內側病變（即海馬和杏仁核異常），因為這些結構不是作為皮層重建的一部分而分割的。然而，就在這 6 例中的 2 例患者中，自動皮層分析方法確實發現了同側顳葉新皮層的異常，這也說明了顳葉內側癲癇與同側顳葉新皮層異常有關。運用自動分析方法還發現另 2 例患者并無新皮層集群，余下 2 例有顳葉外側新皮層集群。
3 例發作模式被認為是局灶性起源，但術前懷疑的皮質異常并沒有得到充分采樣證實。在其中 2 例中，我們的自動方法確定了受影響半球的結構皮層異常，這些異常區域并未植入電極，所以也就不能回顧性分析是否是致癇區。
在 34 例總隊列中，平均每例患者有（2.53±1.99）個集群（范圍=0～7 個集群）。有趣的是，6 例術后未達到癲癇發作的局灶性癲癇患者都通過自動皮層分析發現了額外的新皮層集群，與 SEEG 上歸類為發作期觸點的位置并不一致（表 1）。未來的前瞻性研究可以將電極植入到這些假定的病變位置。
2.4 對植入前計劃的影響
利用自動 MRI 分析來提高預測 SEEG 患者 SOZ 的前瞻性研究的可行性分析，需要 14 個額外的電極，以確保分類器識別的前 3 個集群在所有 34 例患者中被取樣。集群是根據它們的平均分類器預測值對每個集群的所有頂點進行排序的。這一分析表明，平均每 2 例 SEEG 患者需要一個額外的電極。統計學計算表明，我們需要評估至少 35 例接受 SEEG 的患者以取得 90% 的可信度，從而為 10 例患者的癲癇灶定位提供輔助證據。值得注意的是，這一隊列包括那些后來被發現有彌漫性 SOZ 或顳葉內側癲癇患者。為了確保在至少 10 例患者中發現一致的結構異常和 SOZ，將需要 21 例局灶性 SOZ 患者。最后，為給一個不做 SEEG 就不能找到 SOZ 的患者提供新的靶向植入點，我們將需要植入 26 例患者。
3 討論
我們已經開發出了一條途徑，用于自動檢測局灶性皮質病變，并測試了將該技術納入規劃 SEEG 軌跡的可行性。在影像學已經診斷 FCD 患者的訓練隊列中，我們的分類器能夠檢測到 74%，同時保持 100% 的特異性。在三級神經外科中心接受 SEEG 的難治性癲癇患者的復雜隊列代表中，在最終組織學證實 FCD II 型的 8 例患者中，自動病變檢測與 SOZ 電極觸點共定位病灶占 88%（7 例）。在組織病理學存在異質性的局灶性 SOZ，自動病變檢測與 SOZ 電極觸點共定位程度 62%（13/21 例）。將自動病變預測納入電極植入策略需要平均每 2 例患者增加一個電極。增加植入電極數目會考慮到可能造成臨床變化和增加相對較小的出血風險而錯過識別病變區域的潛力，而我們的這項工作為將這些人工智能納入到臨床實踐的前瞻性研究奠定了框架。
近年來，在基于結構 MRI 掃描的局灶性致癇異常的自動檢測方面取得了相當大的進展。這些方法使用后處理和機器學習技術的結合來自動描述結構異常。敏感性（74%）和特異性（100%）與類似的基于表面的病變檢測方法相一致，敏感性在 72%～74% 之間，特異性在 90%～100% 之間。然而，這些研究一般對組織病理學證實的 FCD 病例和健康對照組的算法進行了評估，并不能反映難治性癲癇患者的復雜性和異質性。因此，目前尚不清楚這些算法將如何前瞻性地執行，以及它們如何被用來為臨床決策提供信息。本研究評估了這些技術在臨床上顯示的復雜隊列上的可行性，并演示了如何將這些方法納入術前計劃。
結合這些技術的優點是，它們可以提供客觀的病變假設，即使在 SOZ 難以識別的患者中，也可能產生更有力的植入前假設。如，在我們的研究中，有 3 例局灶性癲癇癥狀的患者通過 SEEG 植入未識別到 SOZ。在其中 2 例中，我們的算法檢測到無植入電極的額外異常，并且是合理的病變假設。為了驗證這些假設，需要進行一項前瞻性研究，將自動病變檢測納入 SEEG 植入計劃。積極的影響將包括增加術前信心，在 MRI 陰性患者中識別 SOZ，改善皮層病變邊界的劃定，以及潛在減少所需的 SEEG 電極的數量。這些發展提供了改善臨床結果和減輕財政負擔的可能性。
這項研究的一個局限性是它是回顧性的。由此得出的一個推論是，當確定的集群與 SOZ 不一致時，它們很難解釋。在所有 34 例患者中，分類器平均檢測到每例患者 2.53 個集群。由于用 SEEG 對大腦進行不完全采樣，一些檢測到的 MRI 集群不接近植入的電極。這些集群是否是假陽性或是否會表現出發作期活動是不可能確定的，特別是在組織學沒能診斷和無發作的患者。在與癥狀學不一致的集群（即彌漫性 SOZs 患者的集群）中，不可能確定這些是假陽性或皮質組織是否會表現出組織學異常。對于在先前研究的局灶性癲癇患者發現了 MRI 上目前不確定臨床意義的病灶外的結構異常這種情況更復雜。
然而，SEEG 是評估局灶性癲癇新診斷技術的最佳方法，因為它是準確評估發作起始區除術后結果的唯一方法。因此，任何非侵入性技術都需要驗證，未來的研究將需要充分闡明這些集群腦電和組織病理學基礎。
第二個限制是用于分類器訓練和驗證的樣本大小相對較小，未來的研究納入局灶性皮層癲癇患者和對照組應跨越多個中心，具有廣泛的代表性年齡，將有助于改善這一點。此外，更大的研究將考慮到開發和評估深度學習工具，如集成模型和圖卷積網絡。
第三個限制是，我們目前僅限于檢測局灶性皮質病變，一些病變陰性患者其實是有顳葉內側病變（表 1）。未來需要開發一種用于檢測自動皮層和顳葉內側病變的聯合算法。
總之，我們的研究證明了將基于深度學習結構 MRI 的皮層病變檢測納入到疑似局灶性癲癇患者的 SEEG 植入計劃的可行性。此外，我們評估了為充分采樣自動檢測到的任何額外結構目標而植入所需的額外電極的影響。這些分析為臨床實踐中自動病變檢測的前瞻性評價奠定了基礎。
致謝 這項工作和 S.A. 由 Rosetrees 信托基金（A2665）資助。K.W. 由韋康信托基金（215901/Z/19/Z）供資。A.C.由 GOSH 兒童慈善外科醫生獎學金資助。這項研究得到了國家衛生研究所 GOSH 生物醫學研究中心的支持。所表達的意見是提交人的意見，而不一定是國家衛生局、國家人權機構或衛生部的意見。T.B. 得到 GOSH 兒童慈善組織的支持。
利益沖突 提交人無任何利益沖突需要披露。我們確認已經閱讀了本雜志關于出版物所涉問題的道德立場，并申明本報告符合這些準則。
要點
? 機器-學習分類器被成功訓練可識別局灶性皮質發育不良（FCD）
? 分類器識別到的 FCD 患者中，62% 與立體定向腦電圖（SEEG）定位的癲癇發作起始區結果一致，而且 86% 病理組織學證實為 FCD
? 分類器在 SEEG 局灶性癲癇患者未植入電極區域發現了額外的異常-癲癇發作起始區
? 納入了機器學習的磁共振成像（MRI）自動分析可協助規劃立體定向腦電圖電極植入軌跡
約 1/3 的癲癇患兒是藥物難治性的。有明確局灶性癲癇發作起始區（SOZ）的兒童患者行神經外科切除術后，約 70% 可達到癲癇無發作。外科治療要由多學科小組（MDT）討論制定術前方案，要考慮到癲癇發作癥狀學、神經心理學、神經發育和神經精神評估的結果，以及非侵入性神經成像技術，包括視頻腦電圖（VEEG）、磁共振成像（MRI）、正電子發射斷層掃描（PET）和腦磁圖。在復雜的患者中，這些非侵入性的檢查結果也是不確定的。
立體定向腦電圖（SEEG）可用于定位復雜癲癇患者的 SOZ。在這個過程中，植入深部電極可直接記錄腦電活動。目前，電極放置方案是基于 MDT 討論產生的假設的臨床決策。半數選擇 SEEG 患者，MRI 掃描并未顯示任何病變或非特異性異常，這就限制了其準確定位癲癇發作起始區的潛在能力。
利用機器學習，自動病變檢測方法旨在基于結構 MRI 生成假定的病變位置。這些方法包括基于體素和基于表面的方法。我們以前開發了一種公開可用、強大和可被復制的基于表面的方法來識別局灶性皮質發育不良（FCD）。然而，大多數先前的研究都是基于組織學或放射學證實的 FCD 隊列，這并不能完全捕捉到 MDT 進行術前評估的診斷不明確患者的復雜性和異質性。
這項回顧性研究的目的是建立和評估一個框架，使用自動病變檢測發現和調整 SEEG 電極植入計劃。我們訓練了一個分類器來檢測 MRI 陽性的 FCD 患者的局灶性皮質病變，并對接受 SEEG 檢查的復雜癲癇患者進行了評估。將分類器識別的集群區與 SEEG 合并，來評估二者的共定位效果。
1 材料和方法
1.1 參與者
1.1.1 MRI 陽性隊列
在醫院倫理審查委員會的許可下，對來自大奧蒙德街醫院（GOSH）的 34 例患者（平均年齡=11.6 歲，范圍=3.6～18.5 歲，女 20 例）進行了回顧性隊列研究。患者均有放射學鑒定的 FCD，均在 GOSH 做過 3TMRI 掃描并接受三維（3D）T1 加權（T1w） 和流體衰減反轉恢復（FLAIR）成像。年齡<3 歲的患者，MRI 掃描顯示嚴重的運動偽影，或沒有下面一節中描述的完整要求被排除在外。
1.1.2 SEEG 隊列
識別所有在 2015 年— 2018 年期間在 GOSH 接受 SEEG 的患者 （n=66；圖 1）。但是存在以下原因則被排除在外：放射學顯示結節性硬化癥（n=9）、海馬硬化癥（n=2）、血管性/缺血性病變（n=4）、多發性肌炎（n=1）、先前做過切除手術（n=12）和大的 MRI 可檢測的病變且 SEEG 可明確確定病變范圍（n=4）。最終 SEEG 患者數 34 例（平均年齡=11.7 歲，范圍=3.6～18.5 歲，女 17 例）。
圖1
納入標準流程圖和磁共振成像/立體腦電圖（SEEG）共定位結果
給出了納入標準、腦電圖結果的流程圖，并與接受腦電圖的患者的自動病變檢測相一致。FCD，局灶性皮質發育不良；HS，海馬硬化；mTLE，顳葉內側癲癇；SOZ，癲癇發作起始區；TS，結節性硬化癥
1.1.3 對照組
對照組為 20 名足月出生的參與者（平均年齡=16.8 歲， 范圍=8.4～28.2 歲，女 14 名），既往無任何神經病診斷史。
1.1.4 MRI 數據獲得
所有患者和對照組行全身 3T MRI（Magnetom Prisma， 西門子醫療系統）掃描，使用 20 通道接收頭線圈和身體用于傳輸的線圈和 80 米 T/m 磁場梯度。采用以下協議獲取 3D 結構 T1w 圖像和 FLAIR 圖像：磁化制備的快速采集梯度回波（重復時間［TR］=2 300 ms，回波時間［TE］=2.74 ms，視場［FOV］=256×256 mm，翻轉角度=8°，體素大小=1×1×1 mm3 和 FLAIR（TR=4000 ms，TE=395 ms， 反轉時間=1800 ms， FOV=256×256 mm， 翻轉角度=120°，體素大小為 0.65×1×0.65 mm3）。
1.1.5 MRI 影像后處理
基于表面的 T1 和 FLAIR 數據后處理遵循我們以前發表的自動 FCD 檢測途（https://github.com/kwagstyl/FCDdetection；圖 2）。簡言之：
圖2
病變自動檢測和立體腦電圖（SEEG）共定位途徑
a. 對磁共振成像（MRI）陽性患者隊列基于表面的特征提取、病變標記和神經網絡分類器的訓練；b. SEEG 患者術前 MRI 分級的測試。分類器輸出的異常集群區與 SEEG 電極植入術后計算機斷層掃描（CT）中提取數據的顯示
① 所有參與者皮質重建都是使用 Freesurfer 版本 5.3 生成的。這會產生灰質和白質三角網格曲面，其中頂點在曲面之間配對。
② 為 34 例 MRI 陽性患者做病變標記。由一位經驗豐富的兒科神經放射學專家在 T1w 和 FLAIR 圖像上發現局灶性皮質病變。三維二進制標記是手動繪制的。病變標記首先映射到單個表面重建，然后映射到雙側對稱的模板（fsaverage_sym）。
③ 形態/強度特征的測量。在所有參與者中，每個頂點都計算了以下層組：（A）皮質厚度，（B）灰白質對比強度，（C）曲率，（D）腦溝深度，（E）固有曲率和 （F）FLAIR 信號強度在 25%、50% 和 75% 的皮層厚度以及灰白質邊界，皮層下 0.5 mm 和 1 mm。特征的選擇是由放射科醫生識別皮層病變的臨床特征以及我們以前的工作經驗來獲得的。
④ 平滑化。用 10 mm 高斯核將以下特征平滑化：皮質厚度、灰白質對比度強度和所有皮質和皮質下深度的 FLAIR 強度，以提高每頂點測量的穩定性。固有曲率用 20 mm 高斯核平滑，以提供一個測量折疊模式異常，相鄰溝回間是穩定的。人工勾畫的病變有一個 1 185 mm2的中位區域和 789 mm2中位絕對偏差，這比平滑高斯核大的多。
⑤ 標記注冊到雙側對稱模板空間，所有特征都登記給 fsaverage_sym。
⑥ 特征的標準化。特征經過了兩個標準化流程。（a） 使用學科內 z 評分對特征進行統一標準化，該評分根據平均和標準差的個體間差異進行調整，例如與年齡有關的皮質厚度變化；（b）使用受試者之間的 z 評分對特征進行統一標準化，其中每個參與者的每頂點特征通過健康對照人群中的均值和標準差進行統一化。這調整了區域間的平均值和標準差的差異，如整個皮層厚度的正常變異性。
⑦ 半球間不對稱。每個特征的右半球頂點值從左半球值中減去，以創建左半球不對稱圖，反之亦然。
⑧ 深度學習分類。利用 MATLABR2018a（數學工程）神經網絡工具箱創建了一個非線性分類器。為了避免詳盡地測試不同的神經網絡結構可能導致過度擬合，我們使用了一個隱藏層，并確定了該層中的節點數如下。我們對對照隊列中基于輸入表面的特征進行了主成分分析，并使用最小主成分數來解釋>99% 的方差作為隱藏節點的數目。神經網絡被訓練成將每個頂點分類為有病灶的或無病灶的。該網絡被訓練為從每個 MRI 陽性患者基于表面頂點的測量。輸入測量為統一標準化皮質厚度、灰白質強度對比、溝深、平均曲率、不同皮質深度，六個統一標準化 FLAIR 強度樣本、固有曲率以及半球間不對稱測量。為了進行訓練，人工病變標記的頂點被提取為有病灶的樣本，并從對側非病灶半球中提取相同數量的隨機選擇的頂點作為健康樣本。
⑨ 集群化和閾值化。每頂點預測值的輸出超過指定的閾值，即被相鄰連接的頂點則被聚集成簇（集群化）。分類器的閾值是通過計算訓練數據集上的 Youden 指數（敏感性+特異性?100）在一個值范圍內并確定最佳閾值來確定的。<50 mm2 集群區按照噪音排除在外。
1.2 病變陽性隊列和對照組隊列分類器評估
為了評估分類器對病變陽性隊列的準確性，使用留一法交叉驗證法對網絡進行訓練，對 33 例病變陽性受試者進行訓練，并對第 34 例進行測試。如果預測的集群與人工勾畫的病變重疊，則記錄為檢測到病變。然后對所有 34 例患者的樣本進行網絡訓練，并在對照組上進行測試，以計算特異性。分類器在對照組中識別的任何皮層異常集群都被記錄為假陽性。
1.3 立體定向腦電圖
3D 電極植入軌跡是設計出并放置在患者的大腦中需使用機器人輔助手術。手術前和術后的計算機斷層掃描（CT）與 CT 血管造影同時進行，CT 血管造影是利用 FMRIB 軟件庫的 FLIRT 對術前 T1 結構相釓-增強 MRI 進行的，具有相互交叉的信息成本函數。用 Slicer 進行檢查（www.slicer.org）。從術后 CT 看，每個深部電極（圖 2）都有使用多個半導電極接觸定位點來確定精確的三維坐標。腦電活動由神經生理學專家評估，每個電極觸點被歸類為位于 SOZ 內、易激惹區或不在致癇網絡。SOZ 是通過對發作期腦電圖和根據已公布的發作模式的標準來確定的。對所有有發作起始區的都被認為是局灶性發作，癲癇發作時腦電的起始要早于臨床癥狀開始。我們還進行了刺激性研究，在一些患者中引起了慣常癲癇發作，但缺乏刺激引發癲癇發作并不排除對 SOZ 的識別。
1.4 立體定向腦電圖與 MRI 病變集群區的比較
分類器預測的病變集群通過 Slicer Space 將原來的 MRI 進行表面重建（圖 2）。計算出從每個集群到每個電極接觸點的最小歐氏距離。如果病變集群在 SOZ 電極接觸點 10 mm 以內，則自動識別的病變集群區和 SEEG 被記為可共同定位。神經影像學處理（K.W.，S.a.） 和神經生理學評估（B.P.，R.T.）獨立進行，以避免偏見。
1.5 分析病變檢測如何改變電極放置
為評估將自動病變檢測納入電極植入計劃的前瞻性影響，計算每個患者潛在病變采樣所需的額外電極數如下。
預測病變集群區域出現以下情況被排除在外：
? 單側植入的對側半球在植入前就有較強的植入證據；
? 明顯的偽影（如運動或顱骨剝離偽影）；
? 不在基于分類器預測值的前三個集群中。
如果預測的病變區已經在 SEEG 植入電極觸點 10 毫米以內，則被歸類為二者是一致的。這個 10 mm閾值被選擇作為腦電采樣半徑， 它可平衡兩個電極觸點間影響記錄信號的風險以及結構 MRI 特征的空間特異性。然后，使用經驗法計算需要額外電極的剩余病變集群數，即在 10 mm 內沒有電極的區域需要插入額外的電極數。
1.6 此項前瞻性研究的統計學效力計算
效力計算是為未來的前瞻性研究估計適當的樣本大小。首先，我們計算了從我們的研究結果中得到陽性結果的統計可能性。然后，使用 1 000 個隨機生成的隊列估計給定樣本大小的陽性結果的置信區間，其中從這個回顧性隊列中估計對患者計劃有意義的可能性概率，并計算隊列的預測陽性結果。
1.7 數據和代碼的可用性
所有復制自動病變檢測分析的代碼和比較自動病變檢測與 SEEG 深部電極觸點的代碼都可以從以下網址自由獲得 https://github.com/MELDProject.完整的結果表也可從以下網址查得 https://github.com/MELDProject.用 Nilearn 和 Raincloud 處理數據和繪制圖表。
2 結果
2.1 MRI 陽性隊列和對照組的分類器病變檢測結果
在 MRI 上可見 FCD 的 34 例患者中，分類器能夠檢測到 25 例（敏感性=74%）。在 9 例未檢出的患者中，有 2 例沒有發現病變集群，其余 7 例患者中，發現了 1～4 個病變集群。在 20 名健康對照中，未檢出異常（特異性=100%）。
2.2 SEEG 植入
2.2.1 植入指征
有三種類型的 SEEG 植入指征（表 1）：① 不一致：13 例患者植入術前已發現病變，但其他數據表明 SOZ 可能位于其他位置；② 5 例患者 MRI 不確定；③ 16 例患者被植入，因為 MRI 沒有發現病變（MRI 陰性）。
表1
自動 MRI 病變檢測和根據術前指征行 SEEG 檢查及術后癲癇無發作率、組織病理學的結果比較
2.2.2 SEEG 植入結果
在 34 例患者中的 21 例（62%），在 SEEG 發現了局灶性皮質 SOZ（表 1）。在這 21 例患者中，16 例（76%）隨后接受了癲癇手術，16 例（63%）中有 10 例在最后一次隨訪無癲癇發作（Engel1 級）。組織學為 FCDIIB5 例，FCDIIA2 例，FCDII 未明確 1 例，未診斷 6 例，其他情況 2 例。8 例組織學 FCD 患者中，都在最后的隨訪中均無癲癇發作（Engel1 級）。2 例患者接受了熱凝試驗治療，其中之一對此有反應，隨后在同一位置行激光消融術，至今無癲癇發作。3 例患者尚未接受切除手術（表 1），其中 2 例患者需接受第二次腦電圖植入，以更徹底地繪制 SOZ 圖，第 3 例患者需接受熱凝治療，但父母拒絕。
7 例患者 SEEG 未檢測到局灶性皮質 SOZ。在其中 3 例患者中，雖然沒有發現局灶性 SOZ，但發現癲癇發作的模式是局灶性起源，只是在懷疑皮層異常的位置沒有得到充分的采樣證明。其中 2 例接受了熱凝治療。在 7 例患者中，有 4 例發作被描述為彌漫性發作，包括 1 例后來被診斷為 Rasmussen 腦炎患者。
還有 6 例患者，SEEG 顯示是顳葉內側 SOZ。所有 6 名患者都接受了癲癇手術。4 例患者的組織學無明確診斷，1 例患者為海馬硬化，1 例患者是海馬膠質瘤。6 例患者中有 4 例（67%）在最后一次隨訪中無癲癇發作（Engel1 級）。
2.3 自動病變檢測與 SEEG 結果的比較
在 21 例 SEEG 識別出局灶性皮質 SOZ 的患者中，13 例患者的自動預測病變與 SEEG 確定的 SOZ 重合（62%；圖 1）。在 8 例組織病理學證實的 FCD 中，7 例患者的預測病變與 SEEG 確定的 SOZ 重合（88%；圖 1）。術前，其中 1 例 MRI 陰性，2 例手術前影像學不明確，5 例術前相關檢查不一致。在這 5 例患者中，術前神經影像學與電生理學不一致，3 例最初是 MRI 陰性，隨后發現了值得懷疑的輕微的 MRI 異常，另外 2 例患者影像學報告有病變。圖 3 顯示了 3 個病例研究，預測的病變與 SEEG 發作期電極記錄到的起始區觸點位置重合。
圖3
樣本中 3 例患者的病例研究，其中在發作期接觸點位置和自動病變檢測之間存在共定位
發作期電極觸點位置（紅色觸點） 在自動分類器預測病變（紅色集群）的 10 毫米以內。每個患者，一個簡短的臨床概述（左上），一個立體定向腦電圖（SEEG）電極觸點位置與預測病變距離的繪圖（右上），下邊的圖形象化展示電極植入位置（發作期觸點=紅色，發作間期=黃色，其他=黑色）與自動預測集群（紅色，頂部集群，黃色=其他集群）MRI（Flair）紅色箭頭指示病變位置。L：左；R：右；FCD：局灶性皮質發育不良；PET：正電子發射斷層掃描
在其余的 13 例患者中，有 6 例有經 SEEG 證實為顳葉內側 SOZ。自動皮層分析無法明確識別顳葉內側病變（即海馬和杏仁核異常），因為這些結構不是作為皮層重建的一部分而分割的。然而，就在這 6 例中的 2 例患者中，自動皮層分析方法確實發現了同側顳葉新皮層的異常，這也說明了顳葉內側癲癇與同側顳葉新皮層異常有關。運用自動分析方法還發現另 2 例患者并無新皮層集群，余下 2 例有顳葉外側新皮層集群。
3 例發作模式被認為是局灶性起源，但術前懷疑的皮質異常并沒有得到充分采樣證實。在其中 2 例中，我們的自動方法確定了受影響半球的結構皮層異常，這些異常區域并未植入電極，所以也就不能回顧性分析是否是致癇區。
在 34 例總隊列中，平均每例患者有（2.53±1.99）個集群（范圍=0～7 個集群）。有趣的是，6 例術后未達到癲癇發作的局灶性癲癇患者都通過自動皮層分析發現了額外的新皮層集群，與 SEEG 上歸類為發作期觸點的位置并不一致（表 1）。未來的前瞻性研究可以將電極植入到這些假定的病變位置。
2.4 對植入前計劃的影響
利用自動 MRI 分析來提高預測 SEEG 患者 SOZ 的前瞻性研究的可行性分析，需要 14 個額外的電極，以確保分類器識別的前 3 個集群在所有 34 例患者中被取樣。集群是根據它們的平均分類器預測值對每個集群的所有頂點進行排序的。這一分析表明，平均每 2 例 SEEG 患者需要一個額外的電極。統計學計算表明，我們需要評估至少 35 例接受 SEEG 的患者以取得 90% 的可信度，從而為 10 例患者的癲癇灶定位提供輔助證據。值得注意的是，這一隊列包括那些后來被發現有彌漫性 SOZ 或顳葉內側癲癇患者。為了確保在至少 10 例患者中發現一致的結構異常和 SOZ，將需要 21 例局灶性 SOZ 患者。最后，為給一個不做 SEEG 就不能找到 SOZ 的患者提供新的靶向植入點，我們將需要植入 26 例患者。
3 討論
我們已經開發出了一條途徑，用于自動檢測局灶性皮質病變，并測試了將該技術納入規劃 SEEG 軌跡的可行性。在影像學已經診斷 FCD 患者的訓練隊列中，我們的分類器能夠檢測到 74%，同時保持 100% 的特異性。在三級神經外科中心接受 SEEG 的難治性癲癇患者的復雜隊列代表中，在最終組織學證實 FCD II 型的 8 例患者中，自動病變檢測與 SOZ 電極觸點共定位病灶占 88%（7 例）。在組織病理學存在異質性的局灶性 SOZ，自動病變檢測與 SOZ 電極觸點共定位程度 62%（13/21 例）。將自動病變預測納入電極植入策略需要平均每 2 例患者增加一個電極。增加植入電極數目會考慮到可能造成臨床變化和增加相對較小的出血風險而錯過識別病變區域的潛力，而我們的這項工作為將這些人工智能納入到臨床實踐的前瞻性研究奠定了框架。
近年來，在基于結構 MRI 掃描的局灶性致癇異常的自動檢測方面取得了相當大的進展。這些方法使用后處理和機器學習技術的結合來自動描述結構異常。敏感性（74%）和特異性（100%）與類似的基于表面的病變檢測方法相一致，敏感性在 72%～74% 之間，特異性在 90%～100% 之間。然而，這些研究一般對組織病理學證實的 FCD 病例和健康對照組的算法進行了評估，并不能反映難治性癲癇患者的復雜性和異質性。因此，目前尚不清楚這些算法將如何前瞻性地執行，以及它們如何被用來為臨床決策提供信息。本研究評估了這些技術在臨床上顯示的復雜隊列上的可行性，并演示了如何將這些方法納入術前計劃。
結合這些技術的優點是，它們可以提供客觀的病變假設，即使在 SOZ 難以識別的患者中，也可能產生更有力的植入前假設。如，在我們的研究中，有 3 例局灶性癲癇癥狀的患者通過 SEEG 植入未識別到 SOZ。在其中 2 例中，我們的算法檢測到無植入電極的額外異常，并且是合理的病變假設。為了驗證這些假設，需要進行一項前瞻性研究，將自動病變檢測納入 SEEG 植入計劃。積極的影響將包括增加術前信心，在 MRI 陰性患者中識別 SOZ，改善皮層病變邊界的劃定，以及潛在減少所需的 SEEG 電極的數量。這些發展提供了改善臨床結果和減輕財政負擔的可能性。
這項研究的一個局限性是它是回顧性的。由此得出的一個推論是，當確定的集群與 SOZ 不一致時，它們很難解釋。在所有 34 例患者中，分類器平均檢測到每例患者 2.53 個集群。由于用 SEEG 對大腦進行不完全采樣，一些檢測到的 MRI 集群不接近植入的電極。這些集群是否是假陽性或是否會表現出發作期活動是不可能確定的，特別是在組織學沒能診斷和無發作的患者。在與癥狀學不一致的集群（即彌漫性 SOZs 患者的集群）中，不可能確定這些是假陽性或皮質組織是否會表現出組織學異常。對于在先前研究的局灶性癲癇患者發現了 MRI 上目前不確定臨床意義的病灶外的結構異常這種情況更復雜。
然而，SEEG 是評估局灶性癲癇新診斷技術的最佳方法，因為它是準確評估發作起始區除術后結果的唯一方法。因此，任何非侵入性技術都需要驗證，未來的研究將需要充分闡明這些集群腦電和組織病理學基礎。
第二個限制是用于分類器訓練和驗證的樣本大小相對較小，未來的研究納入局灶性皮層癲癇患者和對照組應跨越多個中心，具有廣泛的代表性年齡，將有助于改善這一點。此外，更大的研究將考慮到開發和評估深度學習工具，如集成模型和圖卷積網絡。
第三個限制是，我們目前僅限于檢測局灶性皮質病變，一些病變陰性患者其實是有顳葉內側病變（表 1）。未來需要開發一種用于檢測自動皮層和顳葉內側病變的聯合算法。
總之，我們的研究證明了將基于深度學習結構 MRI 的皮層病變檢測納入到疑似局灶性癲癇患者的 SEEG 植入計劃的可行性。此外，我們評估了為充分采樣自動檢測到的任何額外結構目標而植入所需的額外電極的影響。這些分析為臨床實踐中自動病變檢測的前瞻性評價奠定了基礎。
致謝 這項工作和 S.A. 由 Rosetrees 信托基金（A2665）資助。K.W. 由韋康信托基金（215901/Z/19/Z）供資。A.C.由 GOSH 兒童慈善外科醫生獎學金資助。這項研究得到了國家衛生研究所 GOSH 生物醫學研究中心的支持。所表達的意見是提交人的意見，而不一定是國家衛生局、國家人權機構或衛生部的意見。T.B. 得到 GOSH 兒童慈善組織的支持。
利益沖突 提交人無任何利益沖突需要披露。我們確認已經閱讀了本雜志關于出版物所涉問題的道德立場，并申明本報告符合這些準則。
