總結一組持續性部分性癲癇（Epilepsia partialis continua，EPC）患兒的特點，并提出一種整合關鍵鑒別診斷的診斷算法。對 2002 年—2019 年在三級兒科神經病學中心就診的 EPC 患兒進行分析。54 例患兒符合 EPC 診斷標準。中位發病年齡為 7 歲（0.6～15 歲），中位隨訪時間為 4.3 年（0.2～16 年）。其中，診斷為 Rasmussen 腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）30 例（56%），線粒體疾病 12 例（22.2%），磁共振成像（MRI）陽性病灶相關局灶性癲癇 6 例（11.1%），診斷不明 5 例（9%）。線粒體疾病患兒更早出現 EPC，EPC 發病年齡每增加一年，診斷線粒體疾病的幾率降低 26%（P = 0.02）。EPC 發作前存在發育問題（OR=22，P<0.001），EPC 發作前無癲癇發作（OR=22，P<0.001）， EEG 提示雙側半球慢波（OR 26，P<0.001），以及腦脊液（CSF）蛋白水平升高（OR=16）均預示著線粒體疾病。30 例 RE 患兒中有 18 例（60%）出現 EPC 發作時，MRI 提示明顯不對稱或一側半球萎縮，其余患兒出現的中位時間則在 EPC 發作后 6 個月（3～15 個月）。首選診斷檢查為頭部 MRI。一側半球萎縮結合臨床表現及腦電圖改變的偏側性，提示診斷為 RE。對于初次掃描時不能診斷為 RE，但臨床和影像學表現提示 RE 的兒童，建議每 6 個月重復影像學檢查以排查進行性一側半球皮質萎縮，并應考慮腦活檢，鞘內炎癥的證據（寡克隆帶和新蝶呤升高）可為佐證。對于存在雙側半球源性 EPC 的患兒，建議進行快速 DNA 聚合酶 γ（POLG）基因檢測，如為陰性，則應提取外周血 DNA 進行 mtDNA 測序及全外顯子組測序。線粒體病所致 EPC 患兒表現出與 RE 和結構性癲癇不同的臨床特征。這一針對 EPC 患兒的診斷算法有助于進行針對性檢查并及時診斷。
引用本文： SnehalSurana, ThomasRossor, YaelHacohen, 陳晨 譯, 慕潔 審. 兒童持續性部分性癲癇的診斷算法. 癲癇雜志, 2021, 7(3): 265-272. doi: 10.7507/2096-0247.20210042 復制
要點
? 兒童持續性部分性癲癇（Epilepsia partialis continua，EPC）罕見并且鑒別診斷廣泛
? 線粒體疾病患兒出現 EPC 發作時的臨床表現有助于與其他病因所致 EPC 區分
? 本研究提出了一種算法，可以指導診斷檢查及時有效的開展
持續性部分性癲癇（Epilepsia partialis continua，EPC）最早于 120 多年前由神經病學家 Ko?evnikov 在 4 例輕偏癱并存在偏癱側肢體持續肌陣攣的患者中描述。EPC 后來被定義為“累及身體局部的自發性的規則或不規則的陣攣性肌肉抽搐，有時會因動作或感覺刺激而加重，持續至少一小時，且間隔不超過十秒鐘”。在某些研究中，該定義已擴展到包括非運動現象。EPC 的典型癥狀包括規則的或不規則的重復性肌陣攣性抽搐，主要累及遠端肌群而非近端肌群，并且可能由于體力或腦力活動而加劇，盡管睡眠時有所減弱，但 EPC 通常會持續存在。
EPC 潛在的病理過程是異質性的，且成人和兒童之間可能有所不同。Rasmussen 腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）與 EPC 的發生密切相關，據報道是兒童期 EPC 最常見的病因。EPC 在 POLG 基因相關疾病中也被廣泛報道。一組包含 51 例 EPC 患兒中，半數以上被診斷為炎癥或免疫介導的疾病，包括 RE。其次占比較高的為代謝性疾病，其余為血管病因、結構性病變和不明原因。
EPC 患兒鑒別診斷眾多，并且幾種常見病因有時存在不可避免的診斷延遲，給這些患兒的治療和適當的家庭咨詢帶來了挑戰。本研究的目的是總結出現 EPC 發作時有助于預測常見病因的臨床特征，并開發一種診斷算法，以指導對 EPC 患兒針對性的檢查，提高診斷，并為家庭咨詢提供依據。
1 方法
從神經生理學數據庫中篩選出 2002 年—2019 年間在大奧蒙德街醫院接受治療的<18 歲的患者，所有診斷 EPC 發作的患兒均符合上述標準：身體局部自發的規則或不規則性陣攣性肌肉抽搐，有時會因動作或感覺刺激而加重，發作至少 1 h，間隔不超過 10 s，該數據庫收錄本中心所有進行腦電圖（EEG）檢查患者的神經生理學報告。在數據庫的所有文本字段中使用搜索詞“EPC”或“epilepsia partialis continua ”進行查詢。所有搜索出的記錄均經過人工篩選，EPC 明確者納入本研究。
收集一般資料、起病時的臨床表現、出院和隨訪情況，以及實驗室檢查、神經影像學和 EEG 結果。腦脊液（CSF）參數分為正常或升高（白細胞計數>5/mm3；蛋白>0.4 g/dL；乳酸>2 mmol/L）。EEG 檢查遵循國家指南進行［www.bscn.org.uk；記錄 30 min 清醒期、60 min 睡眠期 EEG，并使用肌電圖（EMG）］。
回顧所有可用的磁共振成像（MRI）掃描。以兒童神經放射科醫生提供的 EPC 診斷后的首次 MRI 檢查的初始報告用于數據收集，不進一步審查掃描以避免額外的回顧性審查帶來的偏倚。若在出現 EPC 之前已經進行了掃描，則與早期掃描進行比較。
使用軟件 SPSS Version 24（IBM）進行統計分析，但優勢比置信區間的計算使用 Prism 8 for Mac（Graphpad LLC）進行。連續分布采用非參數統計檢驗（Mann-Whitney 檢驗或 Kruskal-Wallis 檢驗），組間比較時名義數據采用 Fisher 精確檢驗。
采用 Kruskal-Wallis 檢驗對連續變量或有序變量進行比較，對二分類變量進行卡方檢驗，比較各組間的臨床和神經生理學參數（表 1）。臨床特征和檢查結果在適當的情況下被轉換為二分結果。
表1
臨床特點及病程
為了探討診斷的潛在預測因素，鑒別出各組間差異統計學意義為 0.1 的變量。
病例被編碼為診斷存在或不存在，每個潛在的預測因子如先前確定的使用 Fisher 精確檢驗對每個診斷進行測試。利用 Baptista-Pike 方法計算優勢比（Odds ratios，OR）和置信區間。以P值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 倫理審批
由于數據分析是回顧性的，且未收集超出患者標準醫療護理所需的額外數據，故研究小組認為無需根據英國研究倫理委員會的管理安排進行全面的倫理審查。任何有授權的研究者有權共享文章中未發布的任何數據。
3 結果
3.1 患兒情況
共有 54 例患兒（女 32 例、男 22 例）符合 EPC 的臨床標準并納入研究。初次癲癇發作的中位年齡為 5 歲（1 月齡～13 歲），而出現 EPC 發作的中位年齡為 7 歲（7 月齡～15 歲）。隨訪時間中位數為 4 年（0.2～16 年）。54 例患兒中最終 30 例（55.6%）診斷為 RE，均符合 Bien 等提出的標準。最終診斷為線粒體疾病的患兒為 12 例（22.2%），8 例經 mtDNA 或核基因分析檢測出致病突變，分別為 POLG（n=5）、m.3243A>G（n=2）和DMN1L（n=1）；1 例患兒診斷為 Leigh 病（肌肉活檢發現復合物-I 缺陷）；另外 3 例患兒的呼吸鏈酶學分析有明顯異常。
54 例患兒中有 6 例（11.1%）診斷為 MRI 陽性的病灶相關局灶性癲癇，病變細節見后，5 例（9.3%）診斷不明患兒 MRI 檢查均為陰性。1 例患兒的 EPC，是髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-Ab）相關疾病的部分表現。54 例患兒中 14 例（25.9%）首次發作前有發育遲緩史，40 例（74%）有癲癇發作病史。表 1 總結了分層至最終診斷的臨床及臨床旁特征。
EPC 出現的部位如表 2 所示。出現 EPC 時，除 1 例患兒外，其余患兒（53/54）EEG 均異常，該患兒至今診斷不明。EEG 異常匯總見表 2。4 例患兒出現雙側放電，其中 3 例診斷線粒體疾病，1 例為 RE。12 例線粒體疾病患兒中的 9 例（75%）、1 例 RE 患兒及 1 例 MOG-Ab 腦炎患兒的 EEG 出現雙側慢化。3 例POLG突變患兒可見高波幅 δ 波疊加多棘波（圖 1）。 54 例患兒中有 28 例（51.9%）EEG 與 EPC 存在相關性，其中 27 例中采用傳統導聯方式即顯著。在 27 例 EEG 相關性不明顯的患兒中，8 例進行了 EEG 的逆向平均，其中 1 例患兒 EEG 與 EPC 的相關性得以明確。
表2
EPC 出現部位 最初出現 EPC 時的 EEG 改變及 MRI 異常
圖1
Rasmussen 腦炎、POLG 基因相關疾病及 Sturge-Weber 綜合征的腦電圖異常
33 例患兒進行了 CSF 分析，細胞計數均正常。6 例線粒體疾病患兒中蛋白升高者 4 例（67%），乳酸升高者 3 例（50%），而 RE 患兒中分別為 2/18（11.1%）及 0/17。14 例 RE 患兒中 6 例（42.9%）出現鞘內寡克隆帶，8 例 RE 患兒中 3 例（37.5%）新蝶呤升高（其中 1 例同時存在寡克隆帶及新蝶呤升高），但在 4 例線粒體疾病患兒中均未檢出。
30 例確診為 RE 的患兒中，18 例進行了 mtDNA 分析，致病性變異均為陰性，11 例未檢測，1 例情況不詳。30 例最終診斷為 RE 的患兒中 24 例進行了腦活檢，其中 1 例活檢報告為正常，1 例結果不詳，其余均有炎癥證據，與 RE 的診斷相符。
3.2 出現 EPC 發作時的腦部 MRI
最終診斷為 RE 的 30 例患兒中，18 例（60%）在出現 EPC 發作時 MRI 顯示一側半球萎縮，其余 12 例患兒從出現 EPC 到發現一側半球萎縮的時間為 6 個月（3～15 個月）。1 例患兒存在雙側不對稱萎縮。30 例患兒中有 10 例（33.3%）可見受累半球單側異常信號（圖 2）。
圖2
Rasmussen 腦炎（RE）、POLG 相關疾病、Sturge-Weber 綜合征和 MOG-Ab 相關疾病患者的磁共振成像異常
1 例 RE 患兒發病（a）及 2 歲（b）時的軸位 T2 序列，顯示進行性左側半球萎縮及左額葉信號改變（c）；1 例 POLG 相關疾病患兒雙側小腦深部核團對稱性異常信號（d）及圍 Rolandic 區皮質和皮質下區域對稱性彌散受限（e）；Sturge-weber 綜合征患兒左側半球萎縮（f）以及與發育性靜脈異常和軟腦膜強化相關的靜脈顯露突出（g）；（h）容積性 T1 序列顯示左額多小腦回；1 例 MOG-Ab 相關疾病患兒存在雙側不對稱廣泛信號改變，累及皮質和皮質下白質（i），伴有彌散受限（j）；8 個月時的隨訪掃描顯示原有異常信號成熟伴膠質增生（k）
12 例線粒體疾病患兒中，7 例（58.3%）可見雙側半球異常信號；1 例 MELAS 患兒有非血管分布的新舊梗死的證據；1 例有梗阻性腦積水伴持續性 Blake 囊腫；1 例為右側頂枕葉皮質異常伴小腦萎縮，在隨后的掃描中進一步惡化；1 例為左側額葉及左側丘腦彌散受限；1 例患兒出現 EPC 發作時頭部 MRI 正常。
6 例最終診斷為病灶相關局灶性癲癇的患兒在初次掃描時均發現異常：最終診斷為局灶性皮質發育不良者 MRI 上有細微改變，隨后經氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET）證實（n=2）；Sturge-Weber 畸形（n=1）；左側額頂葉皮質畸形提示多小腦回（n=1）；廣泛的囊性改變和雙側小腦半球內空洞符合多囊性腦軟化（n=1）；1 例有缺氧缺血性腦病病史的患兒存在顳葉皮質發育不良。
5 例診斷不明的患兒起病時 MRI 掃描正常，1 例后期出現對稱性體積減小。MOG-Ab 腦炎患兒起病時皮質和皮質下白質有廣泛的信號改變（圖 2）。
3.3 治療及轉歸
各組中，所使用的不同抗癲癇藥物（AEDs）的中位數為 5 種（1～9 種）。27 例有治療資料的 RE 患兒中，25 例接受了免疫治療，包括：皮質類固醇（n=24），硫唑嘌呤（n=17），靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（n=15），2 例接受血漿置換，2 例接受利妥昔單抗治療。12 例線粒體疾病患兒中，4 例接受類固醇治療，6 例病灶相關癲癇患兒中，3 例接受類固醇治療，5 例病因不明患兒中，2 例接受類固醇治療。MOG-Ab 腦炎患兒接受類固醇、IVIG 和血漿置換治療。
54 例患兒中 53 例臨床轉歸資料完整，1 例線粒體疾病患兒失訪。RE 患兒隨訪時間中位數為 5 年（1～13 年）。30 例 RE 患兒中有 19 例接受了半腦離斷術（hemispherotomy），其中 14 例（74%）實現了癲癇控制無發作，其余 5 例（26%）癲癇發作減輕。其余 11 例 RE 患兒繼續接受藥物治療并且均使用 AEDs，其中 10 例仍有癲癇發作，1 例癲癇控制無發作。
12 例線粒體疾病患兒中 8 例病情進行性惡化并死亡。起病到死亡的時間中位數為 1 年（范圍 3 個月～14 年）。存活的 4 例患兒在使用 AEDs 的情況下仍有癲癇發作，其中 1 例 EPC 發作緩解。存活患兒的中位隨訪時間為 1.2 年（范圍 4 個月～7 年）。
對 6 例 MRI 陽性的病灶相關局灶性癲癇患兒進行了隨訪，中位時間為 8 年（3～16 年）。5 例接受了病灶切除術，均未實現癲癇控制無發作，但所有患兒的癲癇發作均減少 75% 以上。1 例患有多囊性腦軟化癥的患兒未接受手術，仍使用 AEDs 治療。
在 5 例診斷不明的患兒中，4 例接受了中位時間 5 年（2～11 年）的隨訪。2 例通過藥物治療實現了癲癇控制，2 例盡管進行了藥物治療，仍有 EPC 發作，并且都出現了運動障礙。盡管接受了 AEDs 治療，MOG-Ab 腦炎患兒仍有癲癇發作。
3.4 診斷的臨床預測因素
從單變量分析中確定了一些可以預測線粒體疾病診斷的因素。發作前的發育問題［OR=22，95%CI （4.1，88），P<0.001）］，以及 EPC 前無癲癇發作［OR=22，95%CI （4.1，88），P<0.001］都預示著線粒體疾病。與其他疾病相比，線粒體疾病患兒的 EPC 發病更早。起病年齡每增加一年，線粒體診斷的 OR 值降低 26% ［95%CI （5%，48%），P=0.02］。EEG 雙側異常在線粒體疾病患兒中更常見，雙側背景減慢［OR=26，95%CI （5.1，108），P<0.001］比發作期雙側放電［OR=14，95%CI （1.7，180），P=0.03］預測性更強。
CSF 蛋白升高［OR=16，95%CI （2.1，98），P=0.01］是線粒體疾病的預測因子。
在 EPC 發作前存在癲癇發作提示診斷為 RE ［OR=7.6，95%CI （2.0，28），P=0.004］。
3.5 診斷算法
我們提出了一種適用于所有出現 EPC 的患兒的診斷算法（圖 3），該算法可引至四種主要診斷：RE、線粒體疾病、MRI 病灶陽性局灶性癲癇和病灶陰性 EPC。首推的診斷檢查是頭部 MRI。詳細的癲癇方案 MRI 將識別出病變陽性癲癇患者，而其他 MRI 方案可能會漏診。在最初的 MRI 上，單側皮質萎縮伴灰質或白質 T2/流體衰減反轉恢復（FLAIR）高信號和/或同側尾狀頭的高信號萎縮，結合臨床和 EEG 的一側半球受累表現，提示診斷 RE。對于首次掃描時不能診斷為 RE，但臨床和影像學表現類似 RE 的患兒，建議每 6 個月重復影像學檢查，以發現進展性單側皮質萎縮，并應考慮進行腦活檢，可根據臨床病程加速。鞘內炎癥（如寡克隆帶和新蝶呤升高）可為佐證。需要排除神經代謝、炎癥和線粒體疾病。
圖3
兒童持續性部分性癲癇（EPC）的診斷算法
本研究數據表明，在 EPC 發作患兒中，有幾個很強的預測因素有助于線粒體疾病的診斷。既往發育遲緩史、EPC 發生較早以及 EPC 作為癲癇的首發表現都預示著潛在的線粒體疾病。本組患兒中有 3 例存在雙側多灶性 EPC，他們都診斷為 POLG 基因相關疾病。對于存在雙側半球起源的 EPC 的患兒，建議進行 POLG 快速檢測，如為陰性，則應提取血液 DNA 進行 mtDNA 及全外顯子組測序。蛋白質和乳酸水平的升高支持線粒體疾病診斷。
對于其余少數病灶陰性的 EPC 患者，建議考慮其他診斷（如炎癥、神經代謝和遺傳）。
為了評估一致性，將診斷算法應用于所描述的隊列。所有病灶相關局灶性癲癇患兒在算法的第一級被識別出來。MRI 雙側半球改變識別出 12 例線粒體疾病患兒中的 9 例以及 1 例 MOG-Ab 相關疾病患兒，MRI 檢查結果提示后者患有腦炎，并針對性地進行了檢查。MRI 一側半球萎縮幫助正確識別出 30 例 RE 患兒中的 18 例，其余 12 例在算法的下一級被識別，沒有其他病因患兒被錯誤識別。8 例患兒進入了算法的最后一級，這表明檢測范圍擴大了：3 例患兒為線粒體疾病，5 例診斷不明。該算法對 49 例確診兒童中的 45 例（92%）進行了正確的歸因（參見原文鏈接圖 S1）。
4 討論
在本研究中，我們提供了一組出現 EPC 發作的患兒的臨床、EEG 和影像學數據。基于這些數據，我們提出了一種用于指導檢查和輔助診斷的算法，適用于任何出現 EPC 發作的兒童患者。
持續性部分性癲癇（或 EPC）已在 POLG 突變并伴有其他運動障礙的患兒中得到充分描述。以往在 POLG 基因相關疾病中報道的節律性高波幅 δ 波疊加多棘波的特征性 EEG 改變僅見于 3 例 POLG 突變患兒。盡管在癲癇發作 6 個月后，25%～62% 的 RE 病例中都報告了未受累半球的背景異常和癲癇樣放電，但在我們的 30 例 RE 患兒中，僅有 2 例在 EPC 發作時出現這種情況，提示這可能是 RE 的后期特征。
在本研究中，僅有約半數觀察到 EEG 與 EPC 的相關性。很多報道在 EPC 發作時頭皮腦電缺乏肉眼可識別的發作期電活動。在一個較大隊列的中國 EPC 患兒研究中，EEG 相關性提示病灶相關局灶性癲癇，而炎癥性病因中觀察到的概率較低。
本研究中，30 例 RE 患兒中 20 例在 EPC 出現時的臨床掃描即報告了一側半球萎縮，包括 3 例既往無局灶性癲癇發作病史的患兒中的 2 例。
在假定診斷為 RE 的情況下，這表明潛在的進展過程在癲癇發作或 EPC 發作之前就開始了。進行性一側腦萎縮以往曾在無癲癇發作的病例中報道過。本研究約 1/3 的患兒在 T2 和 FLAIR 序列上顯示單側信號異常，累及皮質和皮質下區域。盡管這些可能僅僅反映了癲癇發作的程度，但其隨時間的演變，伴隨隨訪掃描中所見的膠質的改變，表明這些異常信號可能意味著腦部活動性炎癥。在那些最初起病時 MRI 無診斷性提示的患兒中，系列成像顯示所有患兒在 EPC 出現后的 15 個月內出現半側腦萎縮。這支持在診斷不明時需重復影像學檢查。1 例線粒體疾病患兒及 5 例診斷不明患兒中的 4 例起病時的 MRI 報道正常。2 例局灶性皮質發育不良所致病灶相關性癲癇患兒最初的 MRI 上有輕微的異常，這是在回顧中發現的，二者隨后均接受了 FDG-PET 掃描以明確異常。有報道 RE 患者 FDG-PET 典型表現為一側大腦半球低代謝，提示 PET 掃描可能用于區分早期 RE 和病灶相關性癲癇患兒，盡管這尚未進行臨床評估。
14 例接受檢測的 RE 患兒中，6 例出現寡克隆區帶陽性，而 4 例其他診斷的患兒中無一例陽性。盡管寡克隆區帶陽性可見于線粒體疾病和其他非炎癥性病因患者中，提示繼發性炎癥，但在有 EPC 發作的患兒中，這高度提示 RE，尤其在影像學模棱兩可的情況下可能有用。
盡管常規篩查神經元、膠質細胞和副腫瘤抗體，但只有一例患兒被診斷為 MOG-Ab 相關疾病。MOG-Ab 目前被認為是兒童腦炎最常見的原因，最初見于急性播散性腦脊髓炎以及單相或復發性獲得性脫髓鞘患兒中，如本文所示，MOG-Ab 最近也在以癲癇為主要表現的皮質腦炎中發現。抗 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎患兒也有 EPC 發作的報道，盡管 NMDA 受體腦炎通常表現為伴有復雜運動障礙的嚴重腦病，且不太可能孤立引起 EPC。RE 和線粒體疾病患者中報道的某些神經元抗體，即使可能具有致病的潛力，更可能是表位暴露導致的繼發性現象，而不是疾病的主要原因。
AEDs 治療 RE 患者癲癇發作的療效有限，這可能反映在 AEDs 使用較大量上（AEDs 中位數 5 種）。然而，對 AEDs 反應不佳不僅限于 RE 患兒，這表明無論病因如何，表現為 EPC 的癲癇發作可能對藥物治療特別有抗性。
本研究有一定的局限性，提供癲癇外科手術的四級服務的選擇偏倚就是其中之一。盡管在我們的隊列中有相對較多的 RE 患兒，但少數其他診斷的患兒限制了我們研究潛在預測因素的范圍。在回歸模型中包括幾個潛在的預測因素在統計學上與組數不符。與其他研究相比，我們的隊列包含的病因范圍有限，這可能反映了選擇的偏倚。雖然以往在 EPC 患兒中報道過感染性病因，但本研究中未發現。以往有報道，繼發于蜱傳疾病或單純皰疹病毒的感染性腦炎患者出現 EPC 發作。亞急性硬化性全腦炎和中樞神經系統結核患者均可出現 EPC 發作，在流行地區和未接種麻疹疫苗的患兒中應考慮。在歐洲一項大規模多中心研究中，包含伴有一些結構性病變的兒童和成人 EPC 患者，報道的其他病因包括 3 例良性癲癇伴中央顳葉棘波及 2 例克-雅病。
盡管 EPC 的鑒別診斷眾多，但病史和初步檢查中發現的關鍵特征可能預測潛在的病因。先進的腦成像技術、系列成像和腦活檢有助于進一步診斷 MRI 病變陰性的 EPC 患者。未來可能會提出新的治療算法，既用于控制通常具有耐藥性的 EPC，也用于改變潛在的疾病病理學。通過針對性的檢查更快速診斷將減少對線粒體疾病患兒進行不必要的檢查，并為家庭提供適當的咨詢。
致謝 感謝 Dr. Lin Ming 對文稿深思熟慮的評論。感謝在復雜的疾病過程中照顧這些患兒的所有醫護工作者。
利益沖突 大奧蒙德街醫院 NHS 基金會信托基金和 UCL 大奧蒙德街兒童健康研究所的所有研究都是由國家健康研究所（NIHR）大奧蒙德街醫院生物醫學研究中心完成的。所表達觀點為作者觀點，而不一定是英國國家健康中心、NIHR 或衛生部的觀點。JHC 是 NIHR 的高級研究員。作者聲明沒有可能被視為構成偏見或沖突的利益。作者已經閱讀本雜志關于出版道德問題的立場，并確認本文符合這些準則。
要點
? 兒童持續性部分性癲癇（Epilepsia partialis continua，EPC）罕見并且鑒別診斷廣泛
? 線粒體疾病患兒出現 EPC 發作時的臨床表現有助于與其他病因所致 EPC 區分
? 本研究提出了一種算法，可以指導診斷檢查及時有效的開展
持續性部分性癲癇（Epilepsia partialis continua，EPC）最早于 120 多年前由神經病學家 Ko?evnikov 在 4 例輕偏癱并存在偏癱側肢體持續肌陣攣的患者中描述。EPC 后來被定義為“累及身體局部的自發性的規則或不規則的陣攣性肌肉抽搐，有時會因動作或感覺刺激而加重，持續至少一小時，且間隔不超過十秒鐘”。在某些研究中，該定義已擴展到包括非運動現象。EPC 的典型癥狀包括規則的或不規則的重復性肌陣攣性抽搐，主要累及遠端肌群而非近端肌群，并且可能由于體力或腦力活動而加劇，盡管睡眠時有所減弱，但 EPC 通常會持續存在。
EPC 潛在的病理過程是異質性的，且成人和兒童之間可能有所不同。Rasmussen 腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）與 EPC 的發生密切相關，據報道是兒童期 EPC 最常見的病因。EPC 在 POLG 基因相關疾病中也被廣泛報道。一組包含 51 例 EPC 患兒中，半數以上被診斷為炎癥或免疫介導的疾病，包括 RE。其次占比較高的為代謝性疾病，其余為血管病因、結構性病變和不明原因。
EPC 患兒鑒別診斷眾多，并且幾種常見病因有時存在不可避免的診斷延遲，給這些患兒的治療和適當的家庭咨詢帶來了挑戰。本研究的目的是總結出現 EPC 發作時有助于預測常見病因的臨床特征，并開發一種診斷算法，以指導對 EPC 患兒針對性的檢查，提高診斷，并為家庭咨詢提供依據。
1 方法
從神經生理學數據庫中篩選出 2002 年—2019 年間在大奧蒙德街醫院接受治療的<18 歲的患者，所有診斷 EPC 發作的患兒均符合上述標準：身體局部自發的規則或不規則性陣攣性肌肉抽搐，有時會因動作或感覺刺激而加重，發作至少 1 h，間隔不超過 10 s，該數據庫收錄本中心所有進行腦電圖（EEG）檢查患者的神經生理學報告。在數據庫的所有文本字段中使用搜索詞“EPC”或“epilepsia partialis continua ”進行查詢。所有搜索出的記錄均經過人工篩選，EPC 明確者納入本研究。
收集一般資料、起病時的臨床表現、出院和隨訪情況，以及實驗室檢查、神經影像學和 EEG 結果。腦脊液（CSF）參數分為正常或升高（白細胞計數>5/mm3；蛋白>0.4 g/dL；乳酸>2 mmol/L）。EEG 檢查遵循國家指南進行［www.bscn.org.uk；記錄 30 min 清醒期、60 min 睡眠期 EEG，并使用肌電圖（EMG）］。
回顧所有可用的磁共振成像（MRI）掃描。以兒童神經放射科醫生提供的 EPC 診斷后的首次 MRI 檢查的初始報告用于數據收集，不進一步審查掃描以避免額外的回顧性審查帶來的偏倚。若在出現 EPC 之前已經進行了掃描，則與早期掃描進行比較。
使用軟件 SPSS Version 24（IBM）進行統計分析，但優勢比置信區間的計算使用 Prism 8 for Mac（Graphpad LLC）進行。連續分布采用非參數統計檢驗（Mann-Whitney 檢驗或 Kruskal-Wallis 檢驗），組間比較時名義數據采用 Fisher 精確檢驗。
采用 Kruskal-Wallis 檢驗對連續變量或有序變量進行比較，對二分類變量進行卡方檢驗，比較各組間的臨床和神經生理學參數（表 1）。臨床特征和檢查結果在適當的情況下被轉換為二分結果。
表1
臨床特點及病程
為了探討診斷的潛在預測因素，鑒別出各組間差異統計學意義為 0.1 的變量。
病例被編碼為診斷存在或不存在，每個潛在的預測因子如先前確定的使用 Fisher 精確檢驗對每個診斷進行測試。利用 Baptista-Pike 方法計算優勢比（Odds ratios，OR）和置信區間。以P值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 倫理審批
由于數據分析是回顧性的，且未收集超出患者標準醫療護理所需的額外數據，故研究小組認為無需根據英國研究倫理委員會的管理安排進行全面的倫理審查。任何有授權的研究者有權共享文章中未發布的任何數據。
3 結果
3.1 患兒情況
共有 54 例患兒（女 32 例、男 22 例）符合 EPC 的臨床標準并納入研究。初次癲癇發作的中位年齡為 5 歲（1 月齡～13 歲），而出現 EPC 發作的中位年齡為 7 歲（7 月齡～15 歲）。隨訪時間中位數為 4 年（0.2～16 年）。54 例患兒中最終 30 例（55.6%）診斷為 RE，均符合 Bien 等提出的標準。最終診斷為線粒體疾病的患兒為 12 例（22.2%），8 例經 mtDNA 或核基因分析檢測出致病突變，分別為 POLG（n=5）、m.3243A>G（n=2）和DMN1L（n=1）；1 例患兒診斷為 Leigh 病（肌肉活檢發現復合物-I 缺陷）；另外 3 例患兒的呼吸鏈酶學分析有明顯異常。
54 例患兒中有 6 例（11.1%）診斷為 MRI 陽性的病灶相關局灶性癲癇，病變細節見后，5 例（9.3%）診斷不明患兒 MRI 檢查均為陰性。1 例患兒的 EPC，是髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-Ab）相關疾病的部分表現。54 例患兒中 14 例（25.9%）首次發作前有發育遲緩史，40 例（74%）有癲癇發作病史。表 1 總結了分層至最終診斷的臨床及臨床旁特征。
EPC 出現的部位如表 2 所示。出現 EPC 時，除 1 例患兒外，其余患兒（53/54）EEG 均異常，該患兒至今診斷不明。EEG 異常匯總見表 2。4 例患兒出現雙側放電，其中 3 例診斷線粒體疾病，1 例為 RE。12 例線粒體疾病患兒中的 9 例（75%）、1 例 RE 患兒及 1 例 MOG-Ab 腦炎患兒的 EEG 出現雙側慢化。3 例POLG突變患兒可見高波幅 δ 波疊加多棘波（圖 1）。 54 例患兒中有 28 例（51.9%）EEG 與 EPC 存在相關性，其中 27 例中采用傳統導聯方式即顯著。在 27 例 EEG 相關性不明顯的患兒中，8 例進行了 EEG 的逆向平均，其中 1 例患兒 EEG 與 EPC 的相關性得以明確。
表2
EPC 出現部位 最初出現 EPC 時的 EEG 改變及 MRI 異常
圖1
Rasmussen 腦炎、POLG 基因相關疾病及 Sturge-Weber 綜合征的腦電圖異常
33 例患兒進行了 CSF 分析，細胞計數均正常。6 例線粒體疾病患兒中蛋白升高者 4 例（67%），乳酸升高者 3 例（50%），而 RE 患兒中分別為 2/18（11.1%）及 0/17。14 例 RE 患兒中 6 例（42.9%）出現鞘內寡克隆帶，8 例 RE 患兒中 3 例（37.5%）新蝶呤升高（其中 1 例同時存在寡克隆帶及新蝶呤升高），但在 4 例線粒體疾病患兒中均未檢出。
30 例確診為 RE 的患兒中，18 例進行了 mtDNA 分析，致病性變異均為陰性，11 例未檢測，1 例情況不詳。30 例最終診斷為 RE 的患兒中 24 例進行了腦活檢，其中 1 例活檢報告為正常，1 例結果不詳，其余均有炎癥證據，與 RE 的診斷相符。
3.2 出現 EPC 發作時的腦部 MRI
最終診斷為 RE 的 30 例患兒中，18 例（60%）在出現 EPC 發作時 MRI 顯示一側半球萎縮，其余 12 例患兒從出現 EPC 到發現一側半球萎縮的時間為 6 個月（3～15 個月）。1 例患兒存在雙側不對稱萎縮。30 例患兒中有 10 例（33.3%）可見受累半球單側異常信號（圖 2）。
圖2
Rasmussen 腦炎（RE）、POLG 相關疾病、Sturge-Weber 綜合征和 MOG-Ab 相關疾病患者的磁共振成像異常
1 例 RE 患兒發病（a）及 2 歲（b）時的軸位 T2 序列，顯示進行性左側半球萎縮及左額葉信號改變（c）；1 例 POLG 相關疾病患兒雙側小腦深部核團對稱性異常信號（d）及圍 Rolandic 區皮質和皮質下區域對稱性彌散受限（e）；Sturge-weber 綜合征患兒左側半球萎縮（f）以及與發育性靜脈異常和軟腦膜強化相關的靜脈顯露突出（g）；（h）容積性 T1 序列顯示左額多小腦回；1 例 MOG-Ab 相關疾病患兒存在雙側不對稱廣泛信號改變，累及皮質和皮質下白質（i），伴有彌散受限（j）；8 個月時的隨訪掃描顯示原有異常信號成熟伴膠質增生（k）
12 例線粒體疾病患兒中，7 例（58.3%）可見雙側半球異常信號；1 例 MELAS 患兒有非血管分布的新舊梗死的證據；1 例有梗阻性腦積水伴持續性 Blake 囊腫；1 例為右側頂枕葉皮質異常伴小腦萎縮，在隨后的掃描中進一步惡化；1 例為左側額葉及左側丘腦彌散受限；1 例患兒出現 EPC 發作時頭部 MRI 正常。
6 例最終診斷為病灶相關局灶性癲癇的患兒在初次掃描時均發現異常：最終診斷為局灶性皮質發育不良者 MRI 上有細微改變，隨后經氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET）證實（n=2）；Sturge-Weber 畸形（n=1）；左側額頂葉皮質畸形提示多小腦回（n=1）；廣泛的囊性改變和雙側小腦半球內空洞符合多囊性腦軟化（n=1）；1 例有缺氧缺血性腦病病史的患兒存在顳葉皮質發育不良。
5 例診斷不明的患兒起病時 MRI 掃描正常，1 例后期出現對稱性體積減小。MOG-Ab 腦炎患兒起病時皮質和皮質下白質有廣泛的信號改變（圖 2）。
3.3 治療及轉歸
各組中，所使用的不同抗癲癇藥物（AEDs）的中位數為 5 種（1～9 種）。27 例有治療資料的 RE 患兒中，25 例接受了免疫治療，包括：皮質類固醇（n=24），硫唑嘌呤（n=17），靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（n=15），2 例接受血漿置換，2 例接受利妥昔單抗治療。12 例線粒體疾病患兒中，4 例接受類固醇治療，6 例病灶相關癲癇患兒中，3 例接受類固醇治療，5 例病因不明患兒中，2 例接受類固醇治療。MOG-Ab 腦炎患兒接受類固醇、IVIG 和血漿置換治療。
54 例患兒中 53 例臨床轉歸資料完整，1 例線粒體疾病患兒失訪。RE 患兒隨訪時間中位數為 5 年（1～13 年）。30 例 RE 患兒中有 19 例接受了半腦離斷術（hemispherotomy），其中 14 例（74%）實現了癲癇控制無發作，其余 5 例（26%）癲癇發作減輕。其余 11 例 RE 患兒繼續接受藥物治療并且均使用 AEDs，其中 10 例仍有癲癇發作，1 例癲癇控制無發作。
12 例線粒體疾病患兒中 8 例病情進行性惡化并死亡。起病到死亡的時間中位數為 1 年（范圍 3 個月～14 年）。存活的 4 例患兒在使用 AEDs 的情況下仍有癲癇發作，其中 1 例 EPC 發作緩解。存活患兒的中位隨訪時間為 1.2 年（范圍 4 個月～7 年）。
對 6 例 MRI 陽性的病灶相關局灶性癲癇患兒進行了隨訪，中位時間為 8 年（3～16 年）。5 例接受了病灶切除術，均未實現癲癇控制無發作，但所有患兒的癲癇發作均減少 75% 以上。1 例患有多囊性腦軟化癥的患兒未接受手術，仍使用 AEDs 治療。
在 5 例診斷不明的患兒中，4 例接受了中位時間 5 年（2～11 年）的隨訪。2 例通過藥物治療實現了癲癇控制，2 例盡管進行了藥物治療，仍有 EPC 發作，并且都出現了運動障礙。盡管接受了 AEDs 治療，MOG-Ab 腦炎患兒仍有癲癇發作。
3.4 診斷的臨床預測因素
從單變量分析中確定了一些可以預測線粒體疾病診斷的因素。發作前的發育問題［OR=22，95%CI （4.1，88），P<0.001）］，以及 EPC 前無癲癇發作［OR=22，95%CI （4.1，88），P<0.001］都預示著線粒體疾病。與其他疾病相比，線粒體疾病患兒的 EPC 發病更早。起病年齡每增加一年，線粒體診斷的 OR 值降低 26% ［95%CI （5%，48%），P=0.02］。EEG 雙側異常在線粒體疾病患兒中更常見，雙側背景減慢［OR=26，95%CI （5.1，108），P<0.001］比發作期雙側放電［OR=14，95%CI （1.7，180），P=0.03］預測性更強。
CSF 蛋白升高［OR=16，95%CI （2.1，98），P=0.01］是線粒體疾病的預測因子。
在 EPC 發作前存在癲癇發作提示診斷為 RE ［OR=7.6，95%CI （2.0，28），P=0.004］。
3.5 診斷算法
我們提出了一種適用于所有出現 EPC 的患兒的診斷算法（圖 3），該算法可引至四種主要診斷：RE、線粒體疾病、MRI 病灶陽性局灶性癲癇和病灶陰性 EPC。首推的診斷檢查是頭部 MRI。詳細的癲癇方案 MRI 將識別出病變陽性癲癇患者，而其他 MRI 方案可能會漏診。在最初的 MRI 上，單側皮質萎縮伴灰質或白質 T2/流體衰減反轉恢復（FLAIR）高信號和/或同側尾狀頭的高信號萎縮，結合臨床和 EEG 的一側半球受累表現，提示診斷 RE。對于首次掃描時不能診斷為 RE，但臨床和影像學表現類似 RE 的患兒，建議每 6 個月重復影像學檢查，以發現進展性單側皮質萎縮，并應考慮進行腦活檢，可根據臨床病程加速。鞘內炎癥（如寡克隆帶和新蝶呤升高）可為佐證。需要排除神經代謝、炎癥和線粒體疾病。
圖3
兒童持續性部分性癲癇（EPC）的診斷算法
本研究數據表明，在 EPC 發作患兒中，有幾個很強的預測因素有助于線粒體疾病的診斷。既往發育遲緩史、EPC 發生較早以及 EPC 作為癲癇的首發表現都預示著潛在的線粒體疾病。本組患兒中有 3 例存在雙側多灶性 EPC，他們都診斷為 POLG 基因相關疾病。對于存在雙側半球起源的 EPC 的患兒，建議進行 POLG 快速檢測，如為陰性，則應提取血液 DNA 進行 mtDNA 及全外顯子組測序。蛋白質和乳酸水平的升高支持線粒體疾病診斷。
對于其余少數病灶陰性的 EPC 患者，建議考慮其他診斷（如炎癥、神經代謝和遺傳）。
為了評估一致性，將診斷算法應用于所描述的隊列。所有病灶相關局灶性癲癇患兒在算法的第一級被識別出來。MRI 雙側半球改變識別出 12 例線粒體疾病患兒中的 9 例以及 1 例 MOG-Ab 相關疾病患兒，MRI 檢查結果提示后者患有腦炎，并針對性地進行了檢查。MRI 一側半球萎縮幫助正確識別出 30 例 RE 患兒中的 18 例，其余 12 例在算法的下一級被識別，沒有其他病因患兒被錯誤識別。8 例患兒進入了算法的最后一級，這表明檢測范圍擴大了：3 例患兒為線粒體疾病，5 例診斷不明。該算法對 49 例確診兒童中的 45 例（92%）進行了正確的歸因（參見原文鏈接圖 S1）。
4 討論
在本研究中，我們提供了一組出現 EPC 發作的患兒的臨床、EEG 和影像學數據。基于這些數據，我們提出了一種用于指導檢查和輔助診斷的算法，適用于任何出現 EPC 發作的兒童患者。
持續性部分性癲癇（或 EPC）已在 POLG 突變并伴有其他運動障礙的患兒中得到充分描述。以往在 POLG 基因相關疾病中報道的節律性高波幅 δ 波疊加多棘波的特征性 EEG 改變僅見于 3 例 POLG 突變患兒。盡管在癲癇發作 6 個月后，25%～62% 的 RE 病例中都報告了未受累半球的背景異常和癲癇樣放電，但在我們的 30 例 RE 患兒中，僅有 2 例在 EPC 發作時出現這種情況，提示這可能是 RE 的后期特征。
在本研究中，僅有約半數觀察到 EEG 與 EPC 的相關性。很多報道在 EPC 發作時頭皮腦電缺乏肉眼可識別的發作期電活動。在一個較大隊列的中國 EPC 患兒研究中，EEG 相關性提示病灶相關局灶性癲癇，而炎癥性病因中觀察到的概率較低。
本研究中，30 例 RE 患兒中 20 例在 EPC 出現時的臨床掃描即報告了一側半球萎縮，包括 3 例既往無局灶性癲癇發作病史的患兒中的 2 例。
在假定診斷為 RE 的情況下，這表明潛在的進展過程在癲癇發作或 EPC 發作之前就開始了。進行性一側腦萎縮以往曾在無癲癇發作的病例中報道過。本研究約 1/3 的患兒在 T2 和 FLAIR 序列上顯示單側信號異常，累及皮質和皮質下區域。盡管這些可能僅僅反映了癲癇發作的程度，但其隨時間的演變，伴隨隨訪掃描中所見的膠質的改變，表明這些異常信號可能意味著腦部活動性炎癥。在那些最初起病時 MRI 無診斷性提示的患兒中，系列成像顯示所有患兒在 EPC 出現后的 15 個月內出現半側腦萎縮。這支持在診斷不明時需重復影像學檢查。1 例線粒體疾病患兒及 5 例診斷不明患兒中的 4 例起病時的 MRI 報道正常。2 例局灶性皮質發育不良所致病灶相關性癲癇患兒最初的 MRI 上有輕微的異常，這是在回顧中發現的，二者隨后均接受了 FDG-PET 掃描以明確異常。有報道 RE 患者 FDG-PET 典型表現為一側大腦半球低代謝，提示 PET 掃描可能用于區分早期 RE 和病灶相關性癲癇患兒，盡管這尚未進行臨床評估。
14 例接受檢測的 RE 患兒中，6 例出現寡克隆區帶陽性，而 4 例其他診斷的患兒中無一例陽性。盡管寡克隆區帶陽性可見于線粒體疾病和其他非炎癥性病因患者中，提示繼發性炎癥，但在有 EPC 發作的患兒中，這高度提示 RE，尤其在影像學模棱兩可的情況下可能有用。
盡管常規篩查神經元、膠質細胞和副腫瘤抗體，但只有一例患兒被診斷為 MOG-Ab 相關疾病。MOG-Ab 目前被認為是兒童腦炎最常見的原因，最初見于急性播散性腦脊髓炎以及單相或復發性獲得性脫髓鞘患兒中，如本文所示，MOG-Ab 最近也在以癲癇為主要表現的皮質腦炎中發現。抗 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎患兒也有 EPC 發作的報道，盡管 NMDA 受體腦炎通常表現為伴有復雜運動障礙的嚴重腦病，且不太可能孤立引起 EPC。RE 和線粒體疾病患者中報道的某些神經元抗體，即使可能具有致病的潛力，更可能是表位暴露導致的繼發性現象，而不是疾病的主要原因。
AEDs 治療 RE 患者癲癇發作的療效有限，這可能反映在 AEDs 使用較大量上（AEDs 中位數 5 種）。然而，對 AEDs 反應不佳不僅限于 RE 患兒，這表明無論病因如何，表現為 EPC 的癲癇發作可能對藥物治療特別有抗性。
本研究有一定的局限性，提供癲癇外科手術的四級服務的選擇偏倚就是其中之一。盡管在我們的隊列中有相對較多的 RE 患兒，但少數其他診斷的患兒限制了我們研究潛在預測因素的范圍。在回歸模型中包括幾個潛在的預測因素在統計學上與組數不符。與其他研究相比，我們的隊列包含的病因范圍有限，這可能反映了選擇的偏倚。雖然以往在 EPC 患兒中報道過感染性病因，但本研究中未發現。以往有報道，繼發于蜱傳疾病或單純皰疹病毒的感染性腦炎患者出現 EPC 發作。亞急性硬化性全腦炎和中樞神經系統結核患者均可出現 EPC 發作，在流行地區和未接種麻疹疫苗的患兒中應考慮。在歐洲一項大規模多中心研究中，包含伴有一些結構性病變的兒童和成人 EPC 患者，報道的其他病因包括 3 例良性癲癇伴中央顳葉棘波及 2 例克-雅病。
盡管 EPC 的鑒別診斷眾多，但病史和初步檢查中發現的關鍵特征可能預測潛在的病因。先進的腦成像技術、系列成像和腦活檢有助于進一步診斷 MRI 病變陰性的 EPC 患者。未來可能會提出新的治療算法，既用于控制通常具有耐藥性的 EPC，也用于改變潛在的疾病病理學。通過針對性的檢查更快速診斷將減少對線粒體疾病患兒進行不必要的檢查，并為家庭提供適當的咨詢。
致謝 感謝 Dr. Lin Ming 對文稿深思熟慮的評論。感謝在復雜的疾病過程中照顧這些患兒的所有醫護工作者。
利益沖突 大奧蒙德街醫院 NHS 基金會信托基金和 UCL 大奧蒙德街兒童健康研究所的所有研究都是由國家健康研究所（NIHR）大奧蒙德街醫院生物醫學研究中心完成的。所表達觀點為作者觀點，而不一定是英國國家健康中心、NIHR 或衛生部的觀點。JHC 是 NIHR 的高級研究員。作者聲明沒有可能被視為構成偏見或沖突的利益。作者已經閱讀本雜志關于出版道德問題的立場，并確認本文符合這些準則。
