引用本文： 肖瀟, 湯繼宏, 王曼麗, 邵藝華, 趙東敬, 張兵兵. 熱性感染相關性癲癇綜合征一例. 癲癇雜志, 2021, 7(2): 183-186. doi: 10.7507/2096-0247.20210030 復制
熱性感染相關性癲癇綜合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）是一組少見的癲癇綜合征，特征是發熱性疾病后內出現的反復癲癇發作、難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus，RSE）或超級難治性癲癇持續狀態（Super refractory status epilepticus，SRSE），且缺乏感染性腦病的依據[1, 2]。現報道一例 FIRES 病例的治療經過，并復習相關文獻，為該類綜合征的臨床診治提供一定的參考。
病例介紹 患兒 女，9 歲 7 月齡。因“發熱 6 天，抽搐 3 次”于 2019 年 12 月 5 日于蘇州大學附屬兒童醫院住院治療。患兒入院前 6 天出現發熱，熱峰 39 ℃，當地醫院考慮“呼吸道感染”予對癥支持等處理，但仍反復發熱，入院當天早晨“刷牙”時突發抽搐一次，表現為神志不清，呼之不應，雙眼凝視，面色青紫，口吐白沫，持續 3～5 min。至當地醫院就診時再次抽搐一次，發作形式同前，予止驚后轉來我院，到急診室后再次抽搐，表現同前。急查血常規示：白細胞 2.79×109/L、中性粒細胞 57%、CRP<0.5 mg/L；心電圖示：竇性心律；頭部斷層掃描（CT）未見明顯異常，以“抽搐待查”收入兒童重癥監護室（PICU）。患兒既往無抽搐史，無精神運動發育遲滯，否認驚厥家族史。入院時查體：T 38.1 ℃，P 92 次/min，R 20 次/min，體重 22 kg，SpO299%；神志清楚，精神軟，頸無抵抗，咽紅，雙肺、心、腹部和神經系統檢查未見明顯異常；入院后查肝腎功能、血電解質、鐵蛋白、甲功全套、血氨、血結核抗體等未見明顯異常；腦脊液常規、生化及其培養未見異常；血、腦脊液人類與微生物全基因組高通量測序（NGS）：陰性。
入院后患兒頻繁抽搐，每天 24 h持續不間斷大發作表現，且發作間期意識不清，SpO2 降至 90% 以下，考慮：① 抽搐待查：重癥腦炎？膿毒癥相關性腦病？；② 驚厥持續狀態；③ 呼吸衰竭。予積極抗感染（如利奈唑胺、阿昔洛韋等）、降顱壓、丙種球蛋白封閉抗體、甲潑尼龍抑制炎癥反應等，抽搐不能控制，并予呼吸機輔助呼吸。在每天 24 h不間斷抽搐中，聯合應用多種鎮靜藥及麻醉藥［咪達唑侖 15 μg/（kg·min）、鹽酸瑞芬太尼注射液 3 μg/（kg·h）、丙泊酚 5 mg/（kg·h）、利多卡因 6 mg/（kg·h）］及多種抗癲癇藥物（AEDs）［鼻飼托吡酯 10.2 mg/（kg·d）及靜脈維持丙戊酸鈉 1.2 mg/（kg·h） 等］，患兒仍神志不清，持續抽搐，發作形式逐漸轉為眼瞼、口角及肢體等局灶性發作。入院第 6 天（2019-12-10）首次動態腦電圖 （EEG） 提示：周期性暴發-抑制，暴發波為中-高波幅不規則慢波、棘慢復合波、多棘慢波，持續 2～10 s 不等，抑制段為低平波持續 1～5 s（圖 1）。結合患兒病史、臨床表現及輔助檢查，診斷“FIRES、超級難治性癲癇持續狀態”。在血、尿遺傳代謝病篩查除外脂肪酸代謝障礙后，于病程第 12 天（2019-12-16）開始生酮飲食治療，仍每天不間斷抽搐，積極 AEDs 及生酮治療 19 天，仍每天不間斷抽搐，故病程第 31 天（2020-1-4）加用吡侖帕奈 2 mg 每日一次治療，聯合生酮飲食及咪達唑侖 10 μg/（kg·min）、托吡酯 10 mg/（kg·d）、丙戊酸鈉 1.5 mg/（kg·h）、利多卡因 6 mg/（kg·h） 等多重抗癲癇治療，患兒局灶性發作有所減少，于病程第 45 天（2020-1-18）撤除呼吸機。病程第 48 天（2020-1-21）首次查頭部核磁共振成像（MRI）提示：雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號（圖 2）。病程第 55 天（2020-1-28）起神志有所改善，呼之有反應（眼球轉動），但仍有眼瞼、口角及肢體等部位癲癇局灶性持續狀態，考慮抽搐控制不全，同日再加用拉考沙胺 2.27 mg/（kg·d）治療，隨著吡侖帕奈 2 mg 每日兩次、托吡酯 10.2 mg/（kg·d）、丙戊酸鈉 34.5 mg/（kg·d）、咪達唑侖 4.5 μg/（kg·min）、利多卡因 2 mg/（kg·h）等多藥聯合、鎮靜藥及生酮飲食治療下，患兒局灶性持續狀態逐漸減少，于病程第 65 天（2020-2-7）轉入神經內科。
圖1
病程第 6 天動態腦電圖
周期性暴發-抑制，暴發波為高波幅 1.5～2 Hz 不規則慢波、棘慢復合波、多棘慢波，持續 2～10 s 不等，抑制段為低平波持續 1～5 s
圖2
病程第 48天頭部核磁共振成像
雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號，腦溝裂及雙側外側裂池增寬。a, b. T2 序列；c, d. T2 Flair 序列
在神經內科逐漸上調拉考沙胺劑量并調整托吡酯、丙戊酸鈉劑量；逐漸停用咪達唑侖及利多卡因劑量等，患兒逐漸神志清楚，局灶性發作減少，四肢肌力緩慢恢復。病程第 84 天（2020-2-26）復查 EEG 提示：發作同期及間期可見雙側額顳部為主的 14～30 Hz 棘波節律短陣發放，左側較明顯（圖 3）。病程第 87 天（2020-2-29）復查頭部 MRI 提示：雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號較前范圍縮小（圖 4）。病程第 96 天（2020-3-9）出院，當時拉考沙胺 100 mg 每日兩次［11.1 mg/（kg·d)］、吡侖帕奈 2 mg 每日兩次［0.22 mg/（kg·d）］、托吡酯 100 mg 每日兩次［11.1 mg/（kg·d）］、丙戊酸鈉 200 mg 每日三次［33 mg/（kg·d）］及硝西泮 1.25 mg 每日三次［0.2 mg/（kg·d）］及生酮飲食聯合治療。出院時患兒神志清楚，消瘦，全身皮下脂肪菲薄，能自我進食，口齒清晰，對答切題，說話音量稍低，認知有所減退，偶有口角及右手抖動，每次持續數十秒至數分鐘，能站立，四肢肌力 IV 級，四肢肌張力稍低，膝腱反射存在，雙側巴氏征陰性。
圖3
病程第 84天復查視頻腦電圖
發作同期及間期可見雙側額顳部為主的 14～30 Hz 棘波節律短陣發放，左側較明顯
圖4
病程第 87天復查頭部核磁共振成像
雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號較前范圍縮小，腦萎縮改變。a, b. T2 序列；c, d. T2 Flair 序列
討論 近年來，FIRES 越來越多地被臨床醫生所認識和關注。2010 由 van Baalen 等首先提出了“FIRSE”這一命名[2]。FIRES 現被認為是新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）的一個亞型，病初有感染性發熱，發熱后 24 h 至兩周出現難治性癲癇或其持續狀態，癲癇發作出現時可不伴發熱[3]。各年齡段均可發生 FIRES，以 5～13 歲最多，患兒多為既往生長發育正常、無癲癇病史及相關家族史的健康學齡期兒童[4]，本病例符合這一情況。
目前 FIRES 病因未明，患者多于感染性發熱后 24 h ～ 2 周內出現 RSE 甚至 SRSE，每日癲癇發作可達 50～100 次[1]。癲癇的發作形式可為局灶性或局灶性泛化全面性發作[5]。患者多伴意識障礙，常需要呼吸機輔助通氣。其急性期可持續數周至數月[1]，約 30% 的患者死于此期。急性期后無明顯平臺期或靜止期，直接進入慢性期[2]，幸存者多遺留難治性癲癇，并有約 66%～100% 伴隨認知倒退[5]。本患兒發熱 6 d 后出現 SRSE，經過 3 個月積極抗癲癇及對癥治療，疾病好轉出院。
FIRES 早期患者腦脊液淋巴細胞計數可有輕度上升，糖和蛋白基本正常，未發現與本病相關性較高的特異性病毒及自身免疫抗體[1, 5, 6]，EEG 監測顯示 FIRES 的放電多為局灶性或局灶性泛化為全面性，急性期發作癲癇持續狀態時 EEG 可見暴發-抑制 [1, 7]。頭部 MRI 掃描在疾病早期可無陽性發現，部分患者可見海馬及顳區 T2 信號增強 [8, 9]。結合本病例，未發現相關性病因，急性期麻醉藥止驚期 EEG 為周期性暴發-抑制表現，以后過渡為雙側額顳部為主的棘波節律短陣發放；頭部 MRI 除腦萎縮外，還可見雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號，表明 FIRES 影像學存在多種腦損傷，缺乏特異性變化。
有報道提出生酮飲食不僅對 FIRES 急性期癲癇持續狀態有效，亦有助于改善遠期認知功能，這可能是因其同時具有抗炎及對抗自身免疫反應的功效[1, 5, 10]。臨床多使用較大劑量的苯二氮卓類、咪達唑侖、苯巴比妥類及其他常規 AEDs 治療癲癇持續狀態[11, 12]。該患兒采用上述方法處理，仍存在眼瞼、口角及肢體等部位癲癇局灶性持續狀態，抽搐控制不全，因此試用第三代新型 AEDs —拉考沙胺及吡侖帕奈，分別通過選擇性增強電壓門控鈉離子通道的慢失活效應及非競爭性抑制突觸后 AMPA 受體與谷氨酸的作用發揮抗癲癇作用[13-15]，此兩種藥物作用機制不同，聯合應用可以協同控制難治性癲癇及其持續狀態。
本病例急性起病，入院后短時間內即出現 SRSE，排除各種感染性、免疫性及遺傳代謝性病后診斷考慮 FIRES。患兒急性期積極用各種 AEDs（最多時五種）、麻醉藥及生酮飲食等效果欠佳，癲癇持續狀態極難控制，聯合拉考沙胺和吡侖帕奈等第三代 AEDs 后，病情逐漸穩定，至出院時麻醉鎮靜藥已減停，AEDs 減至四聯，其中托吡酯及丙戊酸鈉均維持于常規較低劑量；拉考沙胺及吡侖帕奈等新型 AEDs 既往在 FIRES 治療中的效果缺乏充足的臨床數據支持，但在本病例 FIRES 急性期的 SRSE 治療中表現出了良好的添加作用。值得注意的是，本例患者年齡較小，應用此兩種新型藥物需與家長簽訂知情同意。患兒出院后恢復期的治療效果及可能的不良反應仍需繼續密切隨訪觀察。FIRES 急性期的癲癇持續狀態依靠常規抗癲癇治療極難控制，故有必要進行大樣本、多中心、長期隨訪的臨床對照研究，以評價新型 AEDs 對 FIRES 的確切療效及安全性。
熱性感染相關性癲癇綜合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）是一組少見的癲癇綜合征，特征是發熱性疾病后內出現的反復癲癇發作、難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus，RSE）或超級難治性癲癇持續狀態（Super refractory status epilepticus，SRSE），且缺乏感染性腦病的依據[1, 2]。現報道一例 FIRES 病例的治療經過，并復習相關文獻，為該類綜合征的臨床診治提供一定的參考。
病例介紹 患兒 女，9 歲 7 月齡。因“發熱 6 天，抽搐 3 次”于 2019 年 12 月 5 日于蘇州大學附屬兒童醫院住院治療。患兒入院前 6 天出現發熱，熱峰 39 ℃，當地醫院考慮“呼吸道感染”予對癥支持等處理，但仍反復發熱，入院當天早晨“刷牙”時突發抽搐一次，表現為神志不清，呼之不應，雙眼凝視，面色青紫，口吐白沫，持續 3～5 min。至當地醫院就診時再次抽搐一次，發作形式同前，予止驚后轉來我院，到急診室后再次抽搐，表現同前。急查血常規示：白細胞 2.79×109/L、中性粒細胞 57%、CRP<0.5 mg/L；心電圖示：竇性心律；頭部斷層掃描（CT）未見明顯異常，以“抽搐待查”收入兒童重癥監護室（PICU）。患兒既往無抽搐史，無精神運動發育遲滯，否認驚厥家族史。入院時查體：T 38.1 ℃，P 92 次/min，R 20 次/min，體重 22 kg，SpO299%；神志清楚，精神軟，頸無抵抗，咽紅，雙肺、心、腹部和神經系統檢查未見明顯異常；入院后查肝腎功能、血電解質、鐵蛋白、甲功全套、血氨、血結核抗體等未見明顯異常；腦脊液常規、生化及其培養未見異常；血、腦脊液人類與微生物全基因組高通量測序（NGS）：陰性。
入院后患兒頻繁抽搐，每天 24 h持續不間斷大發作表現，且發作間期意識不清，SpO2 降至 90% 以下，考慮：① 抽搐待查：重癥腦炎？膿毒癥相關性腦病？；② 驚厥持續狀態；③ 呼吸衰竭。予積極抗感染（如利奈唑胺、阿昔洛韋等）、降顱壓、丙種球蛋白封閉抗體、甲潑尼龍抑制炎癥反應等，抽搐不能控制，并予呼吸機輔助呼吸。在每天 24 h不間斷抽搐中，聯合應用多種鎮靜藥及麻醉藥［咪達唑侖 15 μg/（kg·min）、鹽酸瑞芬太尼注射液 3 μg/（kg·h）、丙泊酚 5 mg/（kg·h）、利多卡因 6 mg/（kg·h）］及多種抗癲癇藥物（AEDs）［鼻飼托吡酯 10.2 mg/（kg·d）及靜脈維持丙戊酸鈉 1.2 mg/（kg·h） 等］，患兒仍神志不清，持續抽搐，發作形式逐漸轉為眼瞼、口角及肢體等局灶性發作。入院第 6 天（2019-12-10）首次動態腦電圖 （EEG） 提示：周期性暴發-抑制，暴發波為中-高波幅不規則慢波、棘慢復合波、多棘慢波，持續 2～10 s 不等，抑制段為低平波持續 1～5 s（圖 1）。結合患兒病史、臨床表現及輔助檢查，診斷“FIRES、超級難治性癲癇持續狀態”。在血、尿遺傳代謝病篩查除外脂肪酸代謝障礙后，于病程第 12 天（2019-12-16）開始生酮飲食治療，仍每天不間斷抽搐，積極 AEDs 及生酮治療 19 天，仍每天不間斷抽搐，故病程第 31 天（2020-1-4）加用吡侖帕奈 2 mg 每日一次治療，聯合生酮飲食及咪達唑侖 10 μg/（kg·min）、托吡酯 10 mg/（kg·d）、丙戊酸鈉 1.5 mg/（kg·h）、利多卡因 6 mg/（kg·h） 等多重抗癲癇治療，患兒局灶性發作有所減少，于病程第 45 天（2020-1-18）撤除呼吸機。病程第 48 天（2020-1-21）首次查頭部核磁共振成像（MRI）提示：雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號（圖 2）。病程第 55 天（2020-1-28）起神志有所改善，呼之有反應（眼球轉動），但仍有眼瞼、口角及肢體等部位癲癇局灶性持續狀態，考慮抽搐控制不全，同日再加用拉考沙胺 2.27 mg/（kg·d）治療，隨著吡侖帕奈 2 mg 每日兩次、托吡酯 10.2 mg/（kg·d）、丙戊酸鈉 34.5 mg/（kg·d）、咪達唑侖 4.5 μg/（kg·min）、利多卡因 2 mg/（kg·h）等多藥聯合、鎮靜藥及生酮飲食治療下，患兒局灶性持續狀態逐漸減少，于病程第 65 天（2020-2-7）轉入神經內科。
圖1
病程第 6 天動態腦電圖
周期性暴發-抑制，暴發波為高波幅 1.5～2 Hz 不規則慢波、棘慢復合波、多棘慢波，持續 2～10 s 不等，抑制段為低平波持續 1～5 s
圖2
病程第 48天頭部核磁共振成像
雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號，腦溝裂及雙側外側裂池增寬。a, b. T2 序列；c, d. T2 Flair 序列
在神經內科逐漸上調拉考沙胺劑量并調整托吡酯、丙戊酸鈉劑量；逐漸停用咪達唑侖及利多卡因劑量等，患兒逐漸神志清楚，局灶性發作減少，四肢肌力緩慢恢復。病程第 84 天（2020-2-26）復查 EEG 提示：發作同期及間期可見雙側額顳部為主的 14～30 Hz 棘波節律短陣發放，左側較明顯（圖 3）。病程第 87 天（2020-2-29）復查頭部 MRI 提示：雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號較前范圍縮小（圖 4）。病程第 96 天（2020-3-9）出院，當時拉考沙胺 100 mg 每日兩次［11.1 mg/（kg·d)］、吡侖帕奈 2 mg 每日兩次［0.22 mg/（kg·d）］、托吡酯 100 mg 每日兩次［11.1 mg/（kg·d）］、丙戊酸鈉 200 mg 每日三次［33 mg/（kg·d）］及硝西泮 1.25 mg 每日三次［0.2 mg/（kg·d）］及生酮飲食聯合治療。出院時患兒神志清楚，消瘦，全身皮下脂肪菲薄，能自我進食，口齒清晰，對答切題，說話音量稍低，認知有所減退，偶有口角及右手抖動，每次持續數十秒至數分鐘，能站立，四肢肌力 IV 級，四肢肌張力稍低，膝腱反射存在，雙側巴氏征陰性。
圖3
病程第 84天復查視頻腦電圖
發作同期及間期可見雙側額顳部為主的 14～30 Hz 棘波節律短陣發放，左側較明顯
圖4
病程第 87天復查頭部核磁共振成像
雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號較前范圍縮小，腦萎縮改變。a, b. T2 序列；c, d. T2 Flair 序列
討論 近年來，FIRES 越來越多地被臨床醫生所認識和關注。2010 由 van Baalen 等首先提出了“FIRSE”這一命名[2]。FIRES 現被認為是新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）的一個亞型，病初有感染性發熱，發熱后 24 h 至兩周出現難治性癲癇或其持續狀態，癲癇發作出現時可不伴發熱[3]。各年齡段均可發生 FIRES，以 5～13 歲最多，患兒多為既往生長發育正常、無癲癇病史及相關家族史的健康學齡期兒童[4]，本病例符合這一情況。
目前 FIRES 病因未明，患者多于感染性發熱后 24 h ～ 2 周內出現 RSE 甚至 SRSE，每日癲癇發作可達 50～100 次[1]。癲癇的發作形式可為局灶性或局灶性泛化全面性發作[5]。患者多伴意識障礙，常需要呼吸機輔助通氣。其急性期可持續數周至數月[1]，約 30% 的患者死于此期。急性期后無明顯平臺期或靜止期，直接進入慢性期[2]，幸存者多遺留難治性癲癇，并有約 66%～100% 伴隨認知倒退[5]。本患兒發熱 6 d 后出現 SRSE，經過 3 個月積極抗癲癇及對癥治療，疾病好轉出院。
FIRES 早期患者腦脊液淋巴細胞計數可有輕度上升，糖和蛋白基本正常，未發現與本病相關性較高的特異性病毒及自身免疫抗體[1, 5, 6]，EEG 監測顯示 FIRES 的放電多為局灶性或局灶性泛化為全面性，急性期發作癲癇持續狀態時 EEG 可見暴發-抑制 [1, 7]。頭部 MRI 掃描在疾病早期可無陽性發現，部分患者可見海馬及顳區 T2 信號增強 [8, 9]。結合本病例，未發現相關性病因，急性期麻醉藥止驚期 EEG 為周期性暴發-抑制表現，以后過渡為雙側額顳部為主的棘波節律短陣發放；頭部 MRI 除腦萎縮外，還可見雙側額顳頂葉皮層下及雙側豆狀核異常信號，表明 FIRES 影像學存在多種腦損傷，缺乏特異性變化。
有報道提出生酮飲食不僅對 FIRES 急性期癲癇持續狀態有效，亦有助于改善遠期認知功能，這可能是因其同時具有抗炎及對抗自身免疫反應的功效[1, 5, 10]。臨床多使用較大劑量的苯二氮卓類、咪達唑侖、苯巴比妥類及其他常規 AEDs 治療癲癇持續狀態[11, 12]。該患兒采用上述方法處理，仍存在眼瞼、口角及肢體等部位癲癇局灶性持續狀態，抽搐控制不全，因此試用第三代新型 AEDs —拉考沙胺及吡侖帕奈，分別通過選擇性增強電壓門控鈉離子通道的慢失活效應及非競爭性抑制突觸后 AMPA 受體與谷氨酸的作用發揮抗癲癇作用[13-15]，此兩種藥物作用機制不同，聯合應用可以協同控制難治性癲癇及其持續狀態。
本病例急性起病，入院后短時間內即出現 SRSE，排除各種感染性、免疫性及遺傳代謝性病后診斷考慮 FIRES。患兒急性期積極用各種 AEDs（最多時五種）、麻醉藥及生酮飲食等效果欠佳，癲癇持續狀態極難控制，聯合拉考沙胺和吡侖帕奈等第三代 AEDs 后，病情逐漸穩定，至出院時麻醉鎮靜藥已減停，AEDs 減至四聯，其中托吡酯及丙戊酸鈉均維持于常規較低劑量；拉考沙胺及吡侖帕奈等新型 AEDs 既往在 FIRES 治療中的效果缺乏充足的臨床數據支持，但在本病例 FIRES 急性期的 SRSE 治療中表現出了良好的添加作用。值得注意的是，本例患者年齡較小，應用此兩種新型藥物需與家長簽訂知情同意。患兒出院后恢復期的治療效果及可能的不良反應仍需繼續密切隨訪觀察。FIRES 急性期的癲癇持續狀態依靠常規抗癲癇治療極難控制，故有必要進行大樣本、多中心、長期隨訪的臨床對照研究，以評價新型 AEDs 對 FIRES 的確切療效及安全性。
