癲癇在老年患者中的發病率較高，老年患者因合并軀體和精神共病、認識障礙，以及藥物間相互作用的風險，使得老年癲癇的治療面臨著特殊挑戰。拉考沙胺是第三代新型抗癲癇藥物，臨床研究顯示其單藥或添加治療老年癲癇療效確切，安全性和耐受性好，無明顯認知損傷，對有精神共病的患者同樣安全有效，是老年癲癇合適的或一線治療藥物。本文就拉考沙胺的作用機制、藥代動力學，以及在老年癲癇患者中的有效性、安全性等方面作一綜述，以期為臨床醫師提供用藥參考。
引用本文： 凡振玉, 王天成. 拉考沙胺在老年癲癇患者中的應用進展. 癲癇雜志, 2021, 7(2): 147-151. doi: 10.7507/2096-0247.20210025 復制
癲癇是繼腦卒中和癡呆之后老年人的第三大神經系統疾病[1]，近 25% 的新發癲癇發生于老年人[2]，發病率和患病率要高于其他任何年齡段，與老年新發癲癇相關的最常見中樞神經系統疾病包括腦血管病、癡呆、腦腫瘤和頭部外傷[3]。發作形式主要為局灶性癲癇發作，伴或不伴有泛化，老年癲癇的治療因伴隨的軀體、認知和精神合并癥，藥物間相互作用以及與衰老相關的代謝變化等而變得復雜。
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是第三代新型抗癲癇藥物（AEDs），已被美國食品藥品監督局（FDA）和歐盟藥品管理局（EMA）批準用于≥4 歲的局灶性癲癇的單藥和添加治療[4]，分析顯示 LCM 是老年癲癇合適的或一線治療藥物[5]，LCM 與拉莫三嗪、左乙拉西坦實現老年新發癲癇無發作的概率最高[6]。在我國 LCM 于 2018 年上市，目前尚無針對老年癲癇這一特殊群體的大樣本臨床研究。現就 LCM 的作用機制、藥代動力學，以及在老年癲癇患者中的有效性、安全性等方面作一綜述，以期為臨床醫師提供用藥參考。
1 拉考沙胺的作用機制
LCM 是一種功能性氨基酸，通過選擇性增強電壓門控鈉通道的緩慢失活來穩定過度興奮的神經細胞膜，從而起到抗癲癇作用[7]，這與其他大多數 AEDs 不同。體外實驗表明，在對照組大鼠、癲癇大鼠和癲癇患者腦組織中，LCM 主要通過將海馬齒狀回顆粒細胞中緩慢失活的電壓依賴性轉移到更超極化的電位上來發揮作用，LCM 還可以抑制癲癇高頻放電，這種活性在慢性實驗動物模型癲癇和人類癲癇中保持不變[8]。除抑制電壓依賴性腦通道外，抑制腦衰反應調節蛋白 2（Collapsin response mediator protein 2，CRMP2）被認為是 LCM 抗癲癇作用的候選靶點。動物實驗表明，LCM 可調節 CRMP2 和磷酸化 CRMP2 的表達，減少海馬神經元的丟失，并抑制 CRMP2 介導的軸突生長，從而在預防苔蘚纖維發芽和癲癇發生中發揮作用[9]。此外，遺傳性部分性癲癇模型的研究表明，星形膠質細胞半通道功能亢進與癲癇的發病機制有關，LCM 可通過抑制激活的星形膠質細胞半通道功能，而抑制星形膠質細胞釋放谷氨酸和腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP），從而起到抗癲癇作用[10]。
2 拉考沙胺的藥代動力學
2.1 一般藥代動力學特征
LCM 每日兩次，最高 400 mg/d，口服后吸收迅速，0.5～4 h 達血藥濃度峰值，3 天后達穩態血藥濃度，血漿蛋白結合率低于 15%，約 40% 以未改變的活性藥物在腎臟排泄，60% 通過代謝降解，主要由細胞色素 P450（CYP450）酶中的 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 酶代謝。血漿消除半衰期在青年受試者為 12～14 h，老年人為 14～16 h，在輕度到重度腎損害和終末期腎損害患者分別約為 18 h 和 20 h。不同性別、體重、種族間無需調整 LCM 的劑量，老年患者除非有腎功能減退的指征，否則無需調整劑量[11]。
2.2 特殊情況下的藥代動力學及劑量調整
肝腎功能不全可延遲藥物代謝和清除速度，導致蓄積和中毒效應，來自 I 期研究的數據顯示輕度、中度、重度腎損害和終末期腎病患者的血漿 LCM 濃度分別是腎功能正常者的 1.3、1.2、1.6 和 1.6 倍，在標準的 4 h 血液透析過程中清除了約 50% 的 LCM[12]，鑒于此，在歐洲對于患有嚴重腎功能不全的患者，建議 LCM 最大劑量 250 mg/d，而在美國為 300 mg/d[11]。在輕度至中度腎功能不全的患者中，無需調整 LCM 劑量，因為全身清除率僅降低了約 20%，而血液透析期間血漿中約有 50% 的 LCM 被清除，因此，建議在血液透析后補充 25%～50% 劑量[13]。基于中度肝損傷患者 LCM 暴露增加了 50%～60%，美國對于輕度或中度肝損傷的患者，推薦的最大劑量為 300 mg/d[14]，嚴重肝損傷患者不推薦使用 LCM。
2.3 藥物間相互作用
LCM 不誘導或抑制 CYP450 酶或已知的藥物轉運蛋白系統，蛋白質結合率低于 15%，而且有多條消除途徑，因此臨床相關藥物相互作用的可能性很低。LCM 對其他 AEDs 的藥代動力學無影響，相反的，卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥可降低 LCM 的血藥濃度 15%～20%，表明酶誘導性 AEDs 可以增強 LCM 的清除[15]。LCM 與口服避孕藥、奧美拉唑、二甲雙胍、地高辛及華法林等藥物無明顯相互作用[14]。
3 拉考沙胺治療老年癲癇的有效性評價
回顧性研究顯示，LCM 單藥治療老年癲癇在 6、12 個月的癲癇無發作率分別為 72%、68%，均高于年齡<65 歲的患者[16]。一項 III 期隨機、雙盲、非劣效性試驗中針對老年癲癇亞組的分析結果顯示，LCM 組 6 個月癲癇無發作率與卡馬西平控釋片組相當，前者為 73%，后者為 60%[17]。在與左乙拉西坦片單藥治療老年局灶性癲癇患者的回顧性對比研究中，LCM 組患者隨訪 12 個月癲癇無發作率為 72.7%，左乙拉西坦組為 70.8%，結果無統計學差異[18]。在癲癇的藥物治療上，傳統的鈉通道阻滯劑卡馬西平是治療局灶性癲癇發作的首選藥物，而新型 AEDs 左乙拉西坦是老年癲癇患者的優選藥物，上述臨床研究表明 LCM 單藥治療老年癲癇有效，在緩解老年癲癇無發作方面與新型 AEDs 左乙拉西坦的療效相當，且并不遜于經典 AEDs 卡馬西平。LCM 是老年局灶性癲癇患者的一種有效選擇。
同時，研究還顯示，即使由其他 AEDs 轉換為 LCM 單藥治療仍顯示出較好的療效。在轉換為 LCM 單藥治療的老年患者中，6、12 個月的癲癇無發作率分別為 68.0%、56.3%[16]。當從傳統鈉通道阻滯藥轉為 LCM 時，轉換成功率達到 81.3%，然而，成功率依賴于轉換的原因，鈉通道阻滯藥物治療效果不佳的患者成功轉換的機率要低于那些有不良反應或擔心代謝紊亂的患者[19]。
當 LCM 用作首次添加治療時，研究顯示老年患者的癲癇無發作率為 56.7%，≥50% 和≥70% 的應答率分別為 81.1%、77.8%，均高于年齡<65 歲的患者[20]。還有研究也顯示早期添加 LCM 治療老年癲癇，12 個月的無發作率為 65.7%，高于 65 歲以下患者[21]。LCM 添加治療老年癲癇的無發作率為 72.2%，應答率為 90.9%，與年輕人群相當[22]。以上研究提示，LCM 在添加治療老年癲癇時也是有效的，對于臨床發作不易控制的老年癲癇患者，可以嘗試早期添加 LCM。
4 拉考沙胺治療老年癲癇安全性和耐受性評價
一項回顧性研究顯示，LCM 作為一線單藥治療和轉換為單藥治療局灶性癲癇的不良反應發生率相當，頭暈是總人數和老年人中最常見的不良反應，分別為 5.0% 和 8.6%，老年癲癇亞組 LCM 的保留率在 60%，無嚴重不良反應[16]。來自芬蘭的一項研究顯示，LCM 治療老年癲癇最常見的不良反應是頭暈、疲勞和震顫[23]。在與卡馬西平控釋片相比，LCM 治療老年癲癇的相關不良事件以及因不良事件導致停藥的比率均低，常見的不良事件有頭痛、嗜睡和便秘。此外，研究還發現較高劑量的 LCM 伴隨著更多的中樞神經系統和胃腸道相關的不良事件，提示較高的 LCM 劑量會降低其耐受性[17]。在 LCM 與唑尼沙胺單藥治療老年癲癇的耐受性研究中，末次隨訪時 LCM 的保留率為 60%，與唑尼沙胺相當，導致停藥的不良反應主要有頭暈、疲勞和認知主訴[24]。同樣的，LCM 單藥治療老年局灶性癲癇的療效和耐受性也與左乙拉西坦片相當，僅有 2 例患者在滴定期間報告了一過性和輕微的不良反應（頭暈和虛弱）[18]。以上研究顯示 LCM 單藥治療老年癲癇保留率可，相對安全，耐受性良好，雖然頭暈是最常見的不良反應，但因不良事件而導致停藥的比率低。
在 LCM 添加治療的安全性和耐受性研究中，Vitoba 等[20]研究顯示治療相關不良事件最常見的是頭暈、疲勞和惡心，LCM>400 mg/d 的不良事件發生率要高于 LCM≤400 mg/d。老年患者不良事件的發生率與年輕患者相當，總體不良事件的發生率為 45.5%，嚴重不良事件的發生率為 15.5%，其中只有 2.7% 被認為與治療有關，因不良事件而停藥的比率為 8.2%，其中，在丙戊酸或托吡酯中加用 LCM 導致停藥的不良事件比率較高。有研究發現老年患者的不良反應發生率為 31.4%，最常見的是頭暈、嗜睡和頭痛[21]。還有研究中 20.5% 的患者經歷了與治療相關的不良反應，最常見的包括頭暈、頭痛、嗜睡、焦慮和認知主訴，不良反應多為輕度至中度，且大多數是一過性的[22]。以上結果顯示，LCM 添加治療老年癲癇是安全的，耐受性良好，頭暈仍是最常見的不良反應，這與單藥治療相似。鑒于較高劑量下不良事件的發生率會增加，建議老年患者在批準的劑量內服用。
5 拉考沙胺對認知的影響
一項基于美國老年人群的大樣本縱向隊列研究顯示，與無癲癇組相比，癲癇組的整體認知功能和信息處理速度下降更快[25]。信息處理速度容易受到 AEDs 治療的影響，前瞻性研究表明接受 LCM 添加治療的難治性癲癇患者，其信息處理速度提高了 18%，差異具有統計學意義[26]。另一項前瞻性研究通過對注意力、專注力、精神運動速度、語言和非語言學習、言語流利性的綜合分析來檢查認知，發現在患者的基線治療方案中添加 LCM 并未導致總體認知功能的顯著變化，表明其對認知和情緒的不良影響風險很低[27]。Gul A 等[28] 研究發現癲癇患者服用 LCM 后日常記憶、視空間、規劃、組織和注意力分散等評分有明顯改善。EpiTrack 是一種用于有效檢測和跟蹤 AEDs 認知不良反應的篩查工具，側重于評估執行功能，有研究顯示 LCM 添加治療局灶性癲癇患者，在 3 個月的隨訪中 EpiTrack 評分顯著高于卡馬西平[29]。另一項隨機雙盲對照研究也顯示，服用 LCM 的受試者在神經心理測試中的表現優于卡馬西平[30]。回顧性研究發現添加治療 LCM 組和拉莫三嗪組分別有 23% 和 27% 的患者執行功能有改善，而托吡酯組的患者執行功能均無改善，表明 LCM 的認知不良反應與拉莫三嗪相當，并且優于托吡酯[31]。在與吡侖帕奈的對比中，LCM 組更多的患者在 EpiTrack 表現方面有顯著改善，單獨分析時，LCM 組的執行功能和記憶評分均有顯著改善[32]。
以上研究提示，LCM 對認知無明顯負面影響，甚至有潛在的積極影響，尤其是在執行功能上。因認知障礙會影響生活質量和服藥依從性，已成為老年癲癇患者的一個主要擔憂問題，故選擇 AEDs 時應考慮到對認知的影響。LCM 的臨床研究結果顯示其似乎可以算作認知上 “良性”的 AEDs，可以作為老年癲癇的優選藥物。當然，鑒于以上研究側重于執行功能，還需要進一步的研究以調查其他認知領域。同時，研究還存在樣本量小、隨訪時間不夠長等局限性，后續還需要前瞻性、大樣本、更長期隨訪的試驗以進一步證實這些初步觀察的結果。
6 拉考沙胺與精神共病
精神共病在老年癲癇患者中常見，且可以與不良預后相關。目前的證據顯示，LCM 對情緒似乎無負面影響，一些證據表明可能還產生有益作用，尤其是在中度至重度抑郁癥患者中。Moseley 等[33]研究顯示，LCM 治療后抑郁和焦慮的評分與基線期相比無明顯變化，而對抑郁量表初始評分提示患有嚴重抑郁癥的亞組患者中，LCM 與抑郁癥狀的顯著改善相關。Lancman 等[27]研究也顯示 LCM 添加治療難治性局灶性癲癇 6 個月后，在認知、情緒、生活質量測量的綜合評分上并未發現顯著差異，也提示 LCM 對認知、情緒、生活質量無明顯負面影響。一項前瞻性觀察研究評估了 LCM 對局灶性難治性癲癇患者焦慮和抑郁的影響，在添加 LCM 治療后抑郁量表的得分明顯下降，基線期病理性焦慮顯著改善，且抑郁和焦慮評分的改善與癲癇發作控制無統計學關系，顯示 LCM 對抑郁和焦慮癥狀有積極作用，其抗抑郁和抗焦慮作用似乎是一個獨立的因素[34]。另一項前瞻性觀察研究結果顯示，LCM 添加治療后基線期焦慮、抑郁和生活質量較差的患者呈現出統計學意義上的顯著改善[35]。以上研究提示，LCM 對伴有精神共病的癲癇患者有效，是治療老年癲癇的合適選擇，然而其抗焦慮抑郁的具體機制尚不明。由于 LCM 作用于慢鈉通道，因此，可能與其他鈉通道阻滯劑卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪一樣具有穩定情緒的作用，也提示鈉通道在情緒障礙的病因中可能起著一定的作用。
7 拉考沙胺特殊的不良反應
老年患者為心腦血管疾病的高發群體，據報道 LCM 存在心臟毒副作用，使用 LCM 的癲癇患者誘發出心房顫動[36]、完全性房室傳導阻滯[37]、QRS 延長[38]，持續性室性心動過速[39]，藥物劑量過高時心臟不良反應則更為明顯。因此，建議對老年癲癇患者啟動 LCM 治療之前應了解有無心臟病史，常規行心電圖檢查。此外，已有 LCM 引起肝酶升高的報道，一例老年局灶性癲癇患者在服用 LCM 后肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉氨酶和其他肝功能指標水平升高[40]。提示老年患者服用 LCM 可能有肝損不良反應，服藥期間需監測肝功能并調整藥物劑量。再者，LCM 還可引起低鈉血癥[41]、骨密度減低[42]，使得老年人跌倒、骨折的風險增高，臨床醫生在處方 LCM 時需要意識到上述潛在的不良藥物作用，并給予適當評估和監測。
8 小結與展望
LCM 作為第三代新型 AEDs，具有無明顯的藥物間相互作用、無危及生命的不良事件和對認知、精神合并癥無明顯負面影響等顯著優勢，在老年癲癇患者的單藥和聯合治療中被證實相對安全、有效，耐受性良好，是老年癲癇患者的一個有價值的選擇。老年患者若有嚴重腎功能不全、需要血液透析，以及輕中度肝損害時需要調整 LCM 劑量，有心臟疾病時需要慎重評估。目前，LCM 治療老年癲癇的研究少，且隨訪期短，缺乏未服藥的對照組，因此，還需要多中心、大樣本、隨機、對照、雙盲試驗進一步驗證當前研究結果。
癲癇是繼腦卒中和癡呆之后老年人的第三大神經系統疾病[1]，近 25% 的新發癲癇發生于老年人[2]，發病率和患病率要高于其他任何年齡段，與老年新發癲癇相關的最常見中樞神經系統疾病包括腦血管病、癡呆、腦腫瘤和頭部外傷[3]。發作形式主要為局灶性癲癇發作，伴或不伴有泛化，老年癲癇的治療因伴隨的軀體、認知和精神合并癥，藥物間相互作用以及與衰老相關的代謝變化等而變得復雜。
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是第三代新型抗癲癇藥物（AEDs），已被美國食品藥品監督局（FDA）和歐盟藥品管理局（EMA）批準用于≥4 歲的局灶性癲癇的單藥和添加治療[4]，分析顯示 LCM 是老年癲癇合適的或一線治療藥物[5]，LCM 與拉莫三嗪、左乙拉西坦實現老年新發癲癇無發作的概率最高[6]。在我國 LCM 于 2018 年上市，目前尚無針對老年癲癇這一特殊群體的大樣本臨床研究。現就 LCM 的作用機制、藥代動力學，以及在老年癲癇患者中的有效性、安全性等方面作一綜述，以期為臨床醫師提供用藥參考。
1 拉考沙胺的作用機制
LCM 是一種功能性氨基酸，通過選擇性增強電壓門控鈉通道的緩慢失活來穩定過度興奮的神經細胞膜，從而起到抗癲癇作用[7]，這與其他大多數 AEDs 不同。體外實驗表明，在對照組大鼠、癲癇大鼠和癲癇患者腦組織中，LCM 主要通過將海馬齒狀回顆粒細胞中緩慢失活的電壓依賴性轉移到更超極化的電位上來發揮作用，LCM 還可以抑制癲癇高頻放電，這種活性在慢性實驗動物模型癲癇和人類癲癇中保持不變[8]。除抑制電壓依賴性腦通道外，抑制腦衰反應調節蛋白 2（Collapsin response mediator protein 2，CRMP2）被認為是 LCM 抗癲癇作用的候選靶點。動物實驗表明，LCM 可調節 CRMP2 和磷酸化 CRMP2 的表達，減少海馬神經元的丟失，并抑制 CRMP2 介導的軸突生長，從而在預防苔蘚纖維發芽和癲癇發生中發揮作用[9]。此外，遺傳性部分性癲癇模型的研究表明，星形膠質細胞半通道功能亢進與癲癇的發病機制有關，LCM 可通過抑制激活的星形膠質細胞半通道功能，而抑制星形膠質細胞釋放谷氨酸和腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP），從而起到抗癲癇作用[10]。
2 拉考沙胺的藥代動力學
2.1 一般藥代動力學特征
LCM 每日兩次，最高 400 mg/d，口服后吸收迅速，0.5～4 h 達血藥濃度峰值，3 天后達穩態血藥濃度，血漿蛋白結合率低于 15%，約 40% 以未改變的活性藥物在腎臟排泄，60% 通過代謝降解，主要由細胞色素 P450（CYP450）酶中的 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 酶代謝。血漿消除半衰期在青年受試者為 12～14 h，老年人為 14～16 h，在輕度到重度腎損害和終末期腎損害患者分別約為 18 h 和 20 h。不同性別、體重、種族間無需調整 LCM 的劑量，老年患者除非有腎功能減退的指征，否則無需調整劑量[11]。
2.2 特殊情況下的藥代動力學及劑量調整
肝腎功能不全可延遲藥物代謝和清除速度，導致蓄積和中毒效應，來自 I 期研究的數據顯示輕度、中度、重度腎損害和終末期腎病患者的血漿 LCM 濃度分別是腎功能正常者的 1.3、1.2、1.6 和 1.6 倍，在標準的 4 h 血液透析過程中清除了約 50% 的 LCM[12]，鑒于此，在歐洲對于患有嚴重腎功能不全的患者，建議 LCM 最大劑量 250 mg/d，而在美國為 300 mg/d[11]。在輕度至中度腎功能不全的患者中，無需調整 LCM 劑量，因為全身清除率僅降低了約 20%，而血液透析期間血漿中約有 50% 的 LCM 被清除，因此，建議在血液透析后補充 25%～50% 劑量[13]。基于中度肝損傷患者 LCM 暴露增加了 50%～60%，美國對于輕度或中度肝損傷的患者，推薦的最大劑量為 300 mg/d[14]，嚴重肝損傷患者不推薦使用 LCM。
2.3 藥物間相互作用
LCM 不誘導或抑制 CYP450 酶或已知的藥物轉運蛋白系統，蛋白質結合率低于 15%，而且有多條消除途徑，因此臨床相關藥物相互作用的可能性很低。LCM 對其他 AEDs 的藥代動力學無影響，相反的，卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥可降低 LCM 的血藥濃度 15%～20%，表明酶誘導性 AEDs 可以增強 LCM 的清除[15]。LCM 與口服避孕藥、奧美拉唑、二甲雙胍、地高辛及華法林等藥物無明顯相互作用[14]。
3 拉考沙胺治療老年癲癇的有效性評價
回顧性研究顯示，LCM 單藥治療老年癲癇在 6、12 個月的癲癇無發作率分別為 72%、68%，均高于年齡<65 歲的患者[16]。一項 III 期隨機、雙盲、非劣效性試驗中針對老年癲癇亞組的分析結果顯示，LCM 組 6 個月癲癇無發作率與卡馬西平控釋片組相當，前者為 73%，后者為 60%[17]。在與左乙拉西坦片單藥治療老年局灶性癲癇患者的回顧性對比研究中，LCM 組患者隨訪 12 個月癲癇無發作率為 72.7%，左乙拉西坦組為 70.8%，結果無統計學差異[18]。在癲癇的藥物治療上，傳統的鈉通道阻滯劑卡馬西平是治療局灶性癲癇發作的首選藥物，而新型 AEDs 左乙拉西坦是老年癲癇患者的優選藥物，上述臨床研究表明 LCM 單藥治療老年癲癇有效，在緩解老年癲癇無發作方面與新型 AEDs 左乙拉西坦的療效相當，且并不遜于經典 AEDs 卡馬西平。LCM 是老年局灶性癲癇患者的一種有效選擇。
同時，研究還顯示，即使由其他 AEDs 轉換為 LCM 單藥治療仍顯示出較好的療效。在轉換為 LCM 單藥治療的老年患者中，6、12 個月的癲癇無發作率分別為 68.0%、56.3%[16]。當從傳統鈉通道阻滯藥轉為 LCM 時，轉換成功率達到 81.3%，然而，成功率依賴于轉換的原因，鈉通道阻滯藥物治療效果不佳的患者成功轉換的機率要低于那些有不良反應或擔心代謝紊亂的患者[19]。
當 LCM 用作首次添加治療時，研究顯示老年患者的癲癇無發作率為 56.7%，≥50% 和≥70% 的應答率分別為 81.1%、77.8%，均高于年齡<65 歲的患者[20]。還有研究也顯示早期添加 LCM 治療老年癲癇，12 個月的無發作率為 65.7%，高于 65 歲以下患者[21]。LCM 添加治療老年癲癇的無發作率為 72.2%，應答率為 90.9%，與年輕人群相當[22]。以上研究提示，LCM 在添加治療老年癲癇時也是有效的，對于臨床發作不易控制的老年癲癇患者，可以嘗試早期添加 LCM。
4 拉考沙胺治療老年癲癇安全性和耐受性評價
一項回顧性研究顯示，LCM 作為一線單藥治療和轉換為單藥治療局灶性癲癇的不良反應發生率相當，頭暈是總人數和老年人中最常見的不良反應，分別為 5.0% 和 8.6%，老年癲癇亞組 LCM 的保留率在 60%，無嚴重不良反應[16]。來自芬蘭的一項研究顯示，LCM 治療老年癲癇最常見的不良反應是頭暈、疲勞和震顫[23]。在與卡馬西平控釋片相比，LCM 治療老年癲癇的相關不良事件以及因不良事件導致停藥的比率均低，常見的不良事件有頭痛、嗜睡和便秘。此外，研究還發現較高劑量的 LCM 伴隨著更多的中樞神經系統和胃腸道相關的不良事件，提示較高的 LCM 劑量會降低其耐受性[17]。在 LCM 與唑尼沙胺單藥治療老年癲癇的耐受性研究中，末次隨訪時 LCM 的保留率為 60%，與唑尼沙胺相當，導致停藥的不良反應主要有頭暈、疲勞和認知主訴[24]。同樣的，LCM 單藥治療老年局灶性癲癇的療效和耐受性也與左乙拉西坦片相當，僅有 2 例患者在滴定期間報告了一過性和輕微的不良反應（頭暈和虛弱）[18]。以上研究顯示 LCM 單藥治療老年癲癇保留率可，相對安全，耐受性良好，雖然頭暈是最常見的不良反應，但因不良事件而導致停藥的比率低。
在 LCM 添加治療的安全性和耐受性研究中，Vitoba 等[20]研究顯示治療相關不良事件最常見的是頭暈、疲勞和惡心，LCM>400 mg/d 的不良事件發生率要高于 LCM≤400 mg/d。老年患者不良事件的發生率與年輕患者相當，總體不良事件的發生率為 45.5%，嚴重不良事件的發生率為 15.5%，其中只有 2.7% 被認為與治療有關，因不良事件而停藥的比率為 8.2%，其中，在丙戊酸或托吡酯中加用 LCM 導致停藥的不良事件比率較高。有研究發現老年患者的不良反應發生率為 31.4%，最常見的是頭暈、嗜睡和頭痛[21]。還有研究中 20.5% 的患者經歷了與治療相關的不良反應，最常見的包括頭暈、頭痛、嗜睡、焦慮和認知主訴，不良反應多為輕度至中度，且大多數是一過性的[22]。以上結果顯示，LCM 添加治療老年癲癇是安全的，耐受性良好，頭暈仍是最常見的不良反應，這與單藥治療相似。鑒于較高劑量下不良事件的發生率會增加，建議老年患者在批準的劑量內服用。
5 拉考沙胺對認知的影響
一項基于美國老年人群的大樣本縱向隊列研究顯示，與無癲癇組相比，癲癇組的整體認知功能和信息處理速度下降更快[25]。信息處理速度容易受到 AEDs 治療的影響，前瞻性研究表明接受 LCM 添加治療的難治性癲癇患者，其信息處理速度提高了 18%，差異具有統計學意義[26]。另一項前瞻性研究通過對注意力、專注力、精神運動速度、語言和非語言學習、言語流利性的綜合分析來檢查認知，發現在患者的基線治療方案中添加 LCM 并未導致總體認知功能的顯著變化，表明其對認知和情緒的不良影響風險很低[27]。Gul A 等[28] 研究發現癲癇患者服用 LCM 后日常記憶、視空間、規劃、組織和注意力分散等評分有明顯改善。EpiTrack 是一種用于有效檢測和跟蹤 AEDs 認知不良反應的篩查工具，側重于評估執行功能，有研究顯示 LCM 添加治療局灶性癲癇患者，在 3 個月的隨訪中 EpiTrack 評分顯著高于卡馬西平[29]。另一項隨機雙盲對照研究也顯示，服用 LCM 的受試者在神經心理測試中的表現優于卡馬西平[30]。回顧性研究發現添加治療 LCM 組和拉莫三嗪組分別有 23% 和 27% 的患者執行功能有改善，而托吡酯組的患者執行功能均無改善，表明 LCM 的認知不良反應與拉莫三嗪相當，并且優于托吡酯[31]。在與吡侖帕奈的對比中，LCM 組更多的患者在 EpiTrack 表現方面有顯著改善，單獨分析時，LCM 組的執行功能和記憶評分均有顯著改善[32]。
以上研究提示，LCM 對認知無明顯負面影響，甚至有潛在的積極影響，尤其是在執行功能上。因認知障礙會影響生活質量和服藥依從性，已成為老年癲癇患者的一個主要擔憂問題，故選擇 AEDs 時應考慮到對認知的影響。LCM 的臨床研究結果顯示其似乎可以算作認知上 “良性”的 AEDs，可以作為老年癲癇的優選藥物。當然，鑒于以上研究側重于執行功能，還需要進一步的研究以調查其他認知領域。同時，研究還存在樣本量小、隨訪時間不夠長等局限性，后續還需要前瞻性、大樣本、更長期隨訪的試驗以進一步證實這些初步觀察的結果。
6 拉考沙胺與精神共病
精神共病在老年癲癇患者中常見，且可以與不良預后相關。目前的證據顯示，LCM 對情緒似乎無負面影響，一些證據表明可能還產生有益作用，尤其是在中度至重度抑郁癥患者中。Moseley 等[33]研究顯示，LCM 治療后抑郁和焦慮的評分與基線期相比無明顯變化，而對抑郁量表初始評分提示患有嚴重抑郁癥的亞組患者中，LCM 與抑郁癥狀的顯著改善相關。Lancman 等[27]研究也顯示 LCM 添加治療難治性局灶性癲癇 6 個月后，在認知、情緒、生活質量測量的綜合評分上并未發現顯著差異，也提示 LCM 對認知、情緒、生活質量無明顯負面影響。一項前瞻性觀察研究評估了 LCM 對局灶性難治性癲癇患者焦慮和抑郁的影響，在添加 LCM 治療后抑郁量表的得分明顯下降，基線期病理性焦慮顯著改善，且抑郁和焦慮評分的改善與癲癇發作控制無統計學關系，顯示 LCM 對抑郁和焦慮癥狀有積極作用，其抗抑郁和抗焦慮作用似乎是一個獨立的因素[34]。另一項前瞻性觀察研究結果顯示，LCM 添加治療后基線期焦慮、抑郁和生活質量較差的患者呈現出統計學意義上的顯著改善[35]。以上研究提示，LCM 對伴有精神共病的癲癇患者有效，是治療老年癲癇的合適選擇，然而其抗焦慮抑郁的具體機制尚不明。由于 LCM 作用于慢鈉通道，因此，可能與其他鈉通道阻滯劑卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪一樣具有穩定情緒的作用，也提示鈉通道在情緒障礙的病因中可能起著一定的作用。
7 拉考沙胺特殊的不良反應
老年患者為心腦血管疾病的高發群體，據報道 LCM 存在心臟毒副作用，使用 LCM 的癲癇患者誘發出心房顫動[36]、完全性房室傳導阻滯[37]、QRS 延長[38]，持續性室性心動過速[39]，藥物劑量過高時心臟不良反應則更為明顯。因此，建議對老年癲癇患者啟動 LCM 治療之前應了解有無心臟病史，常規行心電圖檢查。此外，已有 LCM 引起肝酶升高的報道，一例老年局灶性癲癇患者在服用 LCM 后肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉氨酶和其他肝功能指標水平升高[40]。提示老年患者服用 LCM 可能有肝損不良反應，服藥期間需監測肝功能并調整藥物劑量。再者，LCM 還可引起低鈉血癥[41]、骨密度減低[42]，使得老年人跌倒、骨折的風險增高，臨床醫生在處方 LCM 時需要意識到上述潛在的不良藥物作用，并給予適當評估和監測。
8 小結與展望
LCM 作為第三代新型 AEDs，具有無明顯的藥物間相互作用、無危及生命的不良事件和對認知、精神合并癥無明顯負面影響等顯著優勢，在老年癲癇患者的單藥和聯合治療中被證實相對安全、有效，耐受性良好，是老年癲癇患者的一個有價值的選擇。老年患者若有嚴重腎功能不全、需要血液透析，以及輕中度肝損害時需要調整 LCM 劑量，有心臟疾病時需要慎重評估。目前，LCM 治療老年癲癇的研究少，且隨訪期短，缺乏未服藥的對照組，因此，還需要多中心、大樣本、隨機、對照、雙盲試驗進一步驗證當前研究結果。