急性腦損傷會在大腦中迅速誘發神經炎癥以及活性氧和活性氮的產生，增加癲癇發作的易感性。這些現象可相互促進，并在癲癇發生以及慢性自發性癲癇發作期間持續存在。一些具有抗炎和抗氧化作用的藥物已經在臨床上開始使用，且具有安全性，它們的治療作用通過靶向分子信號通路來介導，如 IL-1β-IL-1R1 軸和 TLR4、P2X7 受體，抗氧化應激轉錄因子 Nrf2 等，因此可為防治癲癇提供潛在的新療法。本文就可能參與癲癇發生發展的神經炎癥和氧化應激，以及相關的生物學指標作一綜述。
引用本文： 張冉冉, 劉學伍. 炎癥反應和氧化應激在癲癇中的作用研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(2): 142-146. doi: 10.7507/2096-0247.20210024 復制
癲癇是腦部神經元異常放電所致的一種神經系統常見疾病，具有反復性、自發性發作的特征，并常伴有共患病，嚴重影響著患者的生活質量[1]。盡管現有的藥物治療方法多種多樣，但仍有近 1/3 的癲癇患者對抗癲癇藥物（AEDs）耐藥，患有難治性癲癇[2]。因此，研究癲癇的發病機制、探索新的治療方法非常重要。癲癇發生的范圍不限于首次癲癇發作，在疾病進展過程中也可繼續發展。對癲癇敏感的生物標志物有助于新型藥物的研發，從而可通過減輕癲癇發作負擔，提供神經保護作用或減少共患病來改善疾病進程[3]。
癲癇發生的病理生理學已經得到了深入的研究，從而確定了由不同原因（如神經創傷、卒中、發熱等）引起的癲癇發生中常見的分子改變。神經炎癥和氧化應激存在于難治性癲癇患者致癇灶和多種癲癇動物模型中，且它們所產生的生物標志物可在血液中或者通過神經影像學檢測[4, 5]。本文將對神經炎癥和氧化應激作一綜述，闡述癲癇發生中相關的生物學指標，為防治癲癇提供新靶點。
1 神經炎癥
臨床及動物實驗研究顯示，在難治性癲癇患者致癇灶和多種癲癇動物模型中，激活的炎癥細胞和多種炎癥介質表達升高。炎癥分子可與其相應受體結合直接對神經元功能產生影響，或通過調控神經膠質細胞的生理學功能間接影響神經元的功能，從而改變神經傳導和神經元的興奮性，促進癲癇發作。此外，癲癇發作也可促進炎癥反應的發生，二者相互促進，形成癲癇發展的惡性循環[6]。
1.1 動物模型中炎癥通路的激活
癲癇發生的動物模型，尤其是由電刺激或化學藥物誘發癲癇發作的實驗模型，在癲癇動物原發性損傷的大腦區域中都存在神經炎癥反應。這種迅速出現的炎癥反應與活化的神經膠質細胞、神經元和血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）的細胞成分釋放的促炎介質及相關的細胞內信號通路的激活有關，如白介素 1β（Interleukin -1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（Tumor necrosis factor α，TNF -α）、轉化生長因子 β（Transforming growth factor β，TNF-β）、環氧化酶 2（Cyclooxygenases-2，COX2）-前列腺素 E2（Prostaglandin-E2，PGE2）軸等[7, 8]。滲透到腦血管周圍的血液中性粒細胞、單核細胞或淋巴細胞可誘導神經炎癥的發生，全身性或血管性病變（如感染、自身免疫性疾病等）也會引起神經炎癥[9]。癲癇持續狀態后浸潤到小鼠腦組織中的單核細胞表達的 IL-1β 水平明顯增加。研究表明，抑制單核細胞聚集可減少血腦屏障的破壞并減輕神經元損傷，從而減輕癲癇持續狀態（SE）所致的有害后果[10]。
1.2 獲得性癲癇動物模型中的抗炎干預治療
近年來，大量研究在癲癇發生過程中或自發性癲癇發作后，以炎癥通路為藥物靶點，試圖闡明神經炎癥在癲癇發生過程的作用。我們將主要通過 IL-1β?IL-1R1 軸、以高遷移率族蛋白 B1（High mobility group protein，HMGB1）為配體的 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）、以 ATP 為配體的嘌呤能 P2X7 受體（Purinergic P2X7 receptor，P2X7R）和以 PGE2 為配體的 EP2 受體（E-series of prostaglandin receptors-2，EP2R）來闡述該類藥物干預療法。
對 IL-1β-IL-1R1 和 HMGB1-TLR4 信號通路的藥理學阻斷證明了這些炎癥信號對癲癇發作機制起到一定的作用。選擇性阻斷 IL-1β-IL-1R1 和 HMGB1-TLR4 軸可使實驗動物的急性或慢性反復性癲癇發作的頻率減少 50%～70%[11, 12]。在實驗動物發生 SE 后給予抗 HMGB1 抗體，顯著降低了癲癇發作的嚴重程度并改善了受損的認知功能[13]。值得注意的是，自發性癲癇發作后對動物用特異性 P2X7 受體拮抗劑處理，也會產生相似的疾病治療效果。抑制 COX-2 對癲癇發生產生抑制作用的研究證據仍難以獲得，因為其對自發性癲癇發作頻率的降低和增加的結果都有報道[14, 15]。然而，EP2 受體拮抗劑也能提供神經保護作用，阻斷 EP2 受體可降低與 SE 有關的死亡率并可改善認知缺陷，促進動物損傷后的功能恢復[16]。
這些研究表明，神經炎癥在癲癇的發生發展過程中起到一定的病理生理作用，抗炎干預治療雖然無法阻止本身的癲癇發作，但可顯著改善疾病進程并減輕癲癇發作的負擔。它們可能為癲癇的治療提供潛在的新靶點。
1.3 炎癥分子在癲癇中的作用機制
1.3.1 細胞因子對谷氨酸能和 GABA 能神經元的影響
IL-1β 激活神經元中的 IL-1R1，誘導了 Src 激酶介導的 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）NR2B 亞基的酪氨酸磷酸化，從而使谷氨酸受體介導的 Ca2+內流增強，增加了神經元的興奮性和癲癇發作的易感性[17]。由 HMGB1 激活的 TLR4 信號通路也通過相同的機制促進癲癇發生[18]。TNF-α 激活神經元的 P55 受體（TNF 的 I 型受體，TNFR1），通過 PI3K（phosphatidylinositol 3 kinase，磷脂酰肌醇激酶）來促進 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid receptor，AMPAR）GluR2 亞基的磷酸化從而調節谷氨酸受體介導的 Ca2+通透性，從而促進癲癇發作[19]。IL-1β、HMGB1 和 TNF 也通過抑制星形膠質細胞對谷氨酸的再攝取、促進星形膠質細胞和小膠質細胞谷氨酸的釋放，增加細胞外谷氨酸的濃度，從而升高神經元的興奮性[20]。
P2X7 受體是 ATP 門控離子通道受體，主要在小膠質細胞中表達。在癲癇患者和實驗模型中均檢測到該受體的表達增加。P2X7 受體及其介導的信號通路可激活炎癥反應，如 IL-1β 和 TNF-α 的釋放[21]，P2X7 受體還可誘導星形膠質細胞釋放谷氨酸，導致興奮性毒性。
IL-1β 和 TNF 也影響 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）介導的神經傳導。IL-1β 可抑制 GABA 介導的 Cl-流，高濃度的 IL-1β 降低了顳葉癲癇患者海馬標本中 GABA 誘發的電流振幅，IL-1β 的作用機制與 IL-1R1 和蛋白激酶 C（Protein kinase C，PKC）的活化有關[22]。TNF 誘導 GABAA 受體的內吞作用，并通過激活 TNFR1 降低抑制性突觸的作用[23]。
由此可見，細胞因子可影響神經傳導和神經元的興奮性，降低癲癇發作的閾值，增加癲癇發作的易感性。
1.3.2 COX-2 相關通路
COX-2 屬于促炎介質，在癲癇患者和實驗動物癲癇發作時，COX2 可在腦組織內被迅速誘導。但抑制 C0X-2 可產生不同效應，即可減少癲癇發作產生神經保護作用，也可加重慢性癲癇發作所致的損傷后果，這可能與 COX-2 抑制劑的類型和所選用的實驗模型有關[14, 15]。PGE2 是 COX-2 的產物，在促進炎癥分子釋放和神經興奮性毒性中起到重要作用。PGE2 作用于 EP1 受體，通過磷脂酶 C 激活海藻酸受體（Kainate receptor，KAR）介導神經炎癥、海馬神經元變性及 SE 的發生[24]。PGE2 作用于 EP2 受體可因細胞類型的不同產生不同效應：PGE2 激活神經元 EP2 受體通過 cAMP-PKA 信號通路產生神經保護作用，而作用于神經膠質細胞 EP2 受體可導致神經變性[25]。
有研究表明，COX-2 還可介導多藥轉運蛋白— P -糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）在腦血管的高表達，P-gp 過表達可限制某些 AEDs 進入致癇灶，從而導致耐藥，且該現象與谷氨酸釋放有關[26]。
1.3.3 血腦屏障和 TGF-β 通路
BBB 內皮細胞和血管周圍星形膠質細胞中 IL-1R1 和 TLR4 的激活可通過誘導緊密連接蛋白的降解來影響 BBB 的通透性[27]。BBB 受損后白蛋白可滲透到腦內細胞間隙，進而激活星形膠質細胞中 TGF-β 信號通路，破壞對 K+ 的緩沖能力和谷氨酸代謝，增加興奮性突觸發生，導致神經元興奮性升高，降低癲癇發作閾值[28]。
2 氧化應激
氧化應激（Oxidative stress，OS）是由于線粒體功能障礙及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，黃嘌呤氧化酶和誘導型一氧化氮合酶（inducible Nitric oxide synthase，iNOS）活性增加而產生的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）引起的氧化損傷。氧化應激由包括 SE 在內的急性腦損傷迅速觸發，主要涉及神經元和神經膠質細胞，而且與神經炎癥密切相關。氧化應激可促進神經元、神經膠質細胞和內皮細胞釋放 HMGB1，激活 HMGB1-TLR4 信號通路，導致過度興奮性、促進癲癇發作[29]。另外，癲癇發作會產生大量自由基，導致氧化應激損傷，在多種癲癇動物模型中和癲癇患者腦組織標本及血液標本中，均可檢測到氧化應激標記物，如 iNOS、氧化型和還原型谷胱甘肽（GSSG / GSH）比值的增加[30]。
2.1 抗氧化治療
迄今為止，在癲癇動物模型中測試的抗氧化劑未對 SE 的急性期產生影響，但這些治療方法可挽救認知功能缺陷并降低 SE 引起的死亡率，提供神經保護作用[31]。最新研究使用了抗氧化藥物，如可促進 GSH 的合成的 N-乙酰基半胱氨酸（ N-acetylcysteine，NAC）、可促進抗氧化應激轉錄因子核因子 E2 相關因子 2 （Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介導的抗氧化酶轉錄的蘿卜硫烷（SFN）和 RTA 408，這些藥物在 SE 發作后給藥，與抗炎治療效果類似，抗氧化劑可以阻止癲癇發作的進展，從而使慢性癲癇發作頻率降低，且還可減少神經元細胞的丟失并挽救認知缺陷[4, 32]。此外，NAC 和 SFN 聯合應用在減輕氧化應激所致損傷方面產生的療效比單藥治療效果更佳，且可延緩癲癇發作并縮短發作時程[4]。
3 神經炎癥和氧化應激的標志物
若神經炎癥和氧化應激促進癲癇的發生發展，則腦組織中炎癥和氧化應激產生的生物標志物的檢測有助于預測癲癇患者的預后。此外，這些標志物也可以提供藥物作用的藥效學指標。
部分炎癥分子在癲癇的診斷或預測方面具有一定的臨床價值。在動物癲癇模型中，HMGB1 水平在 SE 后表達升高；創傷后腦損傷患者血液中 HMGB1 和 IL-1β 水平升高，并且是不良結果或創傷后癲癇的預測因子[33, 34]。在癲癇患者的血液可檢測到到氧化應激增加的標志物，尤其是抗氧化分子如過氧化氫酶、GSH 和超氧化物歧化酶[35]。還有研究表明，難治性癲癇患者進行癲癇病灶切除術后，氧化應激的標記物有所減少[36]。
再者，核磁共振成像（MRI）或正電子發射計算機斷層顯像（PET）分子影像學檢查為檢測腦組織中的神經炎癥和氧化應激提供了靈敏的工具，從而有助于確定癲癇中的生物標志物[37]。
4 臨床應用
動物實驗研究曾證實以 IL-1β 為藥物靶點的抗癲癇作用，有臨床研究使用 IL-1R1 拮抗劑 Anakinra 對診斷為熱性感染相關癲癇綜合征（Febrile infection–related epilepsy syndrome，FIRES）的兒童進行治療，這種特異性抗炎治療成功減少了癲癇發作[38]。其他靶向與癲癇發作有關的炎癥介質的藥物（如抗 TNF 抗體、IL‐1R1/TLR4 信號通路阻斷劑）對難治性癲癇患者也有治療效果[11]。此外還有研究表明，對進行性肌陣攣性癲癇 I 型（Progressive myoclonus epilepsy，EPM1）患者進行高劑量 NAC 治療，可減輕癲癇發作、共濟失調的嚴重程度，顯著改善癥狀進展[39]。
由此可見，對癲癇患者進行抗炎或抗氧化治療可產生一定的治療效果。但在臨床應用中也應考慮可進行抗炎或抗氧化治療患者的選擇以及此類療法可能帶來的不良反應。腦組織中神經炎癥和氧化應激產生的生物標志物有助于篩選可使用此類療法的癲癇患者，患者人群選擇不當或在最佳治療窗之外進行抗炎或抗氧化治療可能會無效甚至導致疾病惡化。實際上，一些參與炎癥反應的細胞，如小膠質細胞和星形膠質細胞，也參與了腦組織損傷后的修復和突觸的可塑性[40]，因此，研發此類藥物時應當避免干擾這些有益機制。
5 小結
綜上，臨床及動物實驗研究表明，致癇性損傷后產生神經炎癥和氧化應激，并在癲癇發作過程中持續存在[5]。神經炎癥和氧化應激與癲癇發生密切相關，一方面，炎癥分子和氧化應激可通過激活相關的信號通路增加神經元的興奮性、降低癲癇發作的閾值，促進癲癇發作；另一方面，癲癇發作也可促進炎癥反應和氧化應激的發生。一些在動物模型中有效的抗炎和抗氧化藥物已經在臨床上開始應用，并對難治性癲癇患者顯示出治療作用[7, 38]。因此，研究促進癲癇發生的神經炎癥反應及氧化應激、檢測相關的生物標志物，可為新型 AEDs 的研發，為癲癇患者尤其是難治性癲癇患者的治療提供新的選擇。
癲癇是腦部神經元異常放電所致的一種神經系統常見疾病，具有反復性、自發性發作的特征，并常伴有共患病，嚴重影響著患者的生活質量[1]。盡管現有的藥物治療方法多種多樣，但仍有近 1/3 的癲癇患者對抗癲癇藥物（AEDs）耐藥，患有難治性癲癇[2]。因此，研究癲癇的發病機制、探索新的治療方法非常重要。癲癇發生的范圍不限于首次癲癇發作，在疾病進展過程中也可繼續發展。對癲癇敏感的生物標志物有助于新型藥物的研發，從而可通過減輕癲癇發作負擔，提供神經保護作用或減少共患病來改善疾病進程[3]。
癲癇發生的病理生理學已經得到了深入的研究，從而確定了由不同原因（如神經創傷、卒中、發熱等）引起的癲癇發生中常見的分子改變。神經炎癥和氧化應激存在于難治性癲癇患者致癇灶和多種癲癇動物模型中，且它們所產生的生物標志物可在血液中或者通過神經影像學檢測[4, 5]。本文將對神經炎癥和氧化應激作一綜述，闡述癲癇發生中相關的生物學指標，為防治癲癇提供新靶點。
1 神經炎癥
臨床及動物實驗研究顯示，在難治性癲癇患者致癇灶和多種癲癇動物模型中，激活的炎癥細胞和多種炎癥介質表達升高。炎癥分子可與其相應受體結合直接對神經元功能產生影響，或通過調控神經膠質細胞的生理學功能間接影響神經元的功能，從而改變神經傳導和神經元的興奮性，促進癲癇發作。此外，癲癇發作也可促進炎癥反應的發生，二者相互促進，形成癲癇發展的惡性循環[6]。
1.1 動物模型中炎癥通路的激活
癲癇發生的動物模型，尤其是由電刺激或化學藥物誘發癲癇發作的實驗模型，在癲癇動物原發性損傷的大腦區域中都存在神經炎癥反應。這種迅速出現的炎癥反應與活化的神經膠質細胞、神經元和血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）的細胞成分釋放的促炎介質及相關的細胞內信號通路的激活有關，如白介素 1β（Interleukin -1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（Tumor necrosis factor α，TNF -α）、轉化生長因子 β（Transforming growth factor β，TNF-β）、環氧化酶 2（Cyclooxygenases-2，COX2）-前列腺素 E2（Prostaglandin-E2，PGE2）軸等[7, 8]。滲透到腦血管周圍的血液中性粒細胞、單核細胞或淋巴細胞可誘導神經炎癥的發生，全身性或血管性病變（如感染、自身免疫性疾病等）也會引起神經炎癥[9]。癲癇持續狀態后浸潤到小鼠腦組織中的單核細胞表達的 IL-1β 水平明顯增加。研究表明，抑制單核細胞聚集可減少血腦屏障的破壞并減輕神經元損傷，從而減輕癲癇持續狀態（SE）所致的有害后果[10]。
1.2 獲得性癲癇動物模型中的抗炎干預治療
近年來，大量研究在癲癇發生過程中或自發性癲癇發作后，以炎癥通路為藥物靶點，試圖闡明神經炎癥在癲癇發生過程的作用。我們將主要通過 IL-1β?IL-1R1 軸、以高遷移率族蛋白 B1（High mobility group protein，HMGB1）為配體的 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）、以 ATP 為配體的嘌呤能 P2X7 受體（Purinergic P2X7 receptor，P2X7R）和以 PGE2 為配體的 EP2 受體（E-series of prostaglandin receptors-2，EP2R）來闡述該類藥物干預療法。
對 IL-1β-IL-1R1 和 HMGB1-TLR4 信號通路的藥理學阻斷證明了這些炎癥信號對癲癇發作機制起到一定的作用。選擇性阻斷 IL-1β-IL-1R1 和 HMGB1-TLR4 軸可使實驗動物的急性或慢性反復性癲癇發作的頻率減少 50%～70%[11, 12]。在實驗動物發生 SE 后給予抗 HMGB1 抗體，顯著降低了癲癇發作的嚴重程度并改善了受損的認知功能[13]。值得注意的是，自發性癲癇發作后對動物用特異性 P2X7 受體拮抗劑處理，也會產生相似的疾病治療效果。抑制 COX-2 對癲癇發生產生抑制作用的研究證據仍難以獲得，因為其對自發性癲癇發作頻率的降低和增加的結果都有報道[14, 15]。然而，EP2 受體拮抗劑也能提供神經保護作用，阻斷 EP2 受體可降低與 SE 有關的死亡率并可改善認知缺陷，促進動物損傷后的功能恢復[16]。
這些研究表明，神經炎癥在癲癇的發生發展過程中起到一定的病理生理作用，抗炎干預治療雖然無法阻止本身的癲癇發作，但可顯著改善疾病進程并減輕癲癇發作的負擔。它們可能為癲癇的治療提供潛在的新靶點。
1.3 炎癥分子在癲癇中的作用機制
1.3.1 細胞因子對谷氨酸能和 GABA 能神經元的影響
IL-1β 激活神經元中的 IL-1R1，誘導了 Src 激酶介導的 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）NR2B 亞基的酪氨酸磷酸化，從而使谷氨酸受體介導的 Ca2+內流增強，增加了神經元的興奮性和癲癇發作的易感性[17]。由 HMGB1 激活的 TLR4 信號通路也通過相同的機制促進癲癇發生[18]。TNF-α 激活神經元的 P55 受體（TNF 的 I 型受體，TNFR1），通過 PI3K（phosphatidylinositol 3 kinase，磷脂酰肌醇激酶）來促進 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid receptor，AMPAR）GluR2 亞基的磷酸化從而調節谷氨酸受體介導的 Ca2+通透性，從而促進癲癇發作[19]。IL-1β、HMGB1 和 TNF 也通過抑制星形膠質細胞對谷氨酸的再攝取、促進星形膠質細胞和小膠質細胞谷氨酸的釋放，增加細胞外谷氨酸的濃度，從而升高神經元的興奮性[20]。
P2X7 受體是 ATP 門控離子通道受體，主要在小膠質細胞中表達。在癲癇患者和實驗模型中均檢測到該受體的表達增加。P2X7 受體及其介導的信號通路可激活炎癥反應，如 IL-1β 和 TNF-α 的釋放[21]，P2X7 受體還可誘導星形膠質細胞釋放谷氨酸，導致興奮性毒性。
IL-1β 和 TNF 也影響 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）介導的神經傳導。IL-1β 可抑制 GABA 介導的 Cl-流，高濃度的 IL-1β 降低了顳葉癲癇患者海馬標本中 GABA 誘發的電流振幅，IL-1β 的作用機制與 IL-1R1 和蛋白激酶 C（Protein kinase C，PKC）的活化有關[22]。TNF 誘導 GABAA 受體的內吞作用，并通過激活 TNFR1 降低抑制性突觸的作用[23]。
由此可見，細胞因子可影響神經傳導和神經元的興奮性，降低癲癇發作的閾值，增加癲癇發作的易感性。
1.3.2 COX-2 相關通路
COX-2 屬于促炎介質，在癲癇患者和實驗動物癲癇發作時，COX2 可在腦組織內被迅速誘導。但抑制 C0X-2 可產生不同效應，即可減少癲癇發作產生神經保護作用，也可加重慢性癲癇發作所致的損傷后果，這可能與 COX-2 抑制劑的類型和所選用的實驗模型有關[14, 15]。PGE2 是 COX-2 的產物，在促進炎癥分子釋放和神經興奮性毒性中起到重要作用。PGE2 作用于 EP1 受體，通過磷脂酶 C 激活海藻酸受體（Kainate receptor，KAR）介導神經炎癥、海馬神經元變性及 SE 的發生[24]。PGE2 作用于 EP2 受體可因細胞類型的不同產生不同效應：PGE2 激活神經元 EP2 受體通過 cAMP-PKA 信號通路產生神經保護作用，而作用于神經膠質細胞 EP2 受體可導致神經變性[25]。
有研究表明，COX-2 還可介導多藥轉運蛋白— P -糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）在腦血管的高表達，P-gp 過表達可限制某些 AEDs 進入致癇灶，從而導致耐藥，且該現象與谷氨酸釋放有關[26]。
1.3.3 血腦屏障和 TGF-β 通路
BBB 內皮細胞和血管周圍星形膠質細胞中 IL-1R1 和 TLR4 的激活可通過誘導緊密連接蛋白的降解來影響 BBB 的通透性[27]。BBB 受損后白蛋白可滲透到腦內細胞間隙，進而激活星形膠質細胞中 TGF-β 信號通路，破壞對 K+ 的緩沖能力和谷氨酸代謝，增加興奮性突觸發生，導致神經元興奮性升高，降低癲癇發作閾值[28]。
2 氧化應激
氧化應激（Oxidative stress，OS）是由于線粒體功能障礙及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，黃嘌呤氧化酶和誘導型一氧化氮合酶（inducible Nitric oxide synthase，iNOS）活性增加而產生的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）引起的氧化損傷。氧化應激由包括 SE 在內的急性腦損傷迅速觸發，主要涉及神經元和神經膠質細胞，而且與神經炎癥密切相關。氧化應激可促進神經元、神經膠質細胞和內皮細胞釋放 HMGB1，激活 HMGB1-TLR4 信號通路，導致過度興奮性、促進癲癇發作[29]。另外，癲癇發作會產生大量自由基，導致氧化應激損傷，在多種癲癇動物模型中和癲癇患者腦組織標本及血液標本中，均可檢測到氧化應激標記物，如 iNOS、氧化型和還原型谷胱甘肽（GSSG / GSH）比值的增加[30]。
2.1 抗氧化治療
迄今為止，在癲癇動物模型中測試的抗氧化劑未對 SE 的急性期產生影響，但這些治療方法可挽救認知功能缺陷并降低 SE 引起的死亡率，提供神經保護作用[31]。最新研究使用了抗氧化藥物，如可促進 GSH 的合成的 N-乙酰基半胱氨酸（ N-acetylcysteine，NAC）、可促進抗氧化應激轉錄因子核因子 E2 相關因子 2 （Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介導的抗氧化酶轉錄的蘿卜硫烷（SFN）和 RTA 408，這些藥物在 SE 發作后給藥，與抗炎治療效果類似，抗氧化劑可以阻止癲癇發作的進展，從而使慢性癲癇發作頻率降低，且還可減少神經元細胞的丟失并挽救認知缺陷[4, 32]。此外，NAC 和 SFN 聯合應用在減輕氧化應激所致損傷方面產生的療效比單藥治療效果更佳，且可延緩癲癇發作并縮短發作時程[4]。
3 神經炎癥和氧化應激的標志物
若神經炎癥和氧化應激促進癲癇的發生發展，則腦組織中炎癥和氧化應激產生的生物標志物的檢測有助于預測癲癇患者的預后。此外，這些標志物也可以提供藥物作用的藥效學指標。
部分炎癥分子在癲癇的診斷或預測方面具有一定的臨床價值。在動物癲癇模型中，HMGB1 水平在 SE 后表達升高；創傷后腦損傷患者血液中 HMGB1 和 IL-1β 水平升高，并且是不良結果或創傷后癲癇的預測因子[33, 34]。在癲癇患者的血液可檢測到到氧化應激增加的標志物，尤其是抗氧化分子如過氧化氫酶、GSH 和超氧化物歧化酶[35]。還有研究表明，難治性癲癇患者進行癲癇病灶切除術后，氧化應激的標記物有所減少[36]。
再者，核磁共振成像（MRI）或正電子發射計算機斷層顯像（PET）分子影像學檢查為檢測腦組織中的神經炎癥和氧化應激提供了靈敏的工具，從而有助于確定癲癇中的生物標志物[37]。
4 臨床應用
動物實驗研究曾證實以 IL-1β 為藥物靶點的抗癲癇作用，有臨床研究使用 IL-1R1 拮抗劑 Anakinra 對診斷為熱性感染相關癲癇綜合征（Febrile infection–related epilepsy syndrome，FIRES）的兒童進行治療，這種特異性抗炎治療成功減少了癲癇發作[38]。其他靶向與癲癇發作有關的炎癥介質的藥物（如抗 TNF 抗體、IL‐1R1/TLR4 信號通路阻斷劑）對難治性癲癇患者也有治療效果[11]。此外還有研究表明，對進行性肌陣攣性癲癇 I 型（Progressive myoclonus epilepsy，EPM1）患者進行高劑量 NAC 治療，可減輕癲癇發作、共濟失調的嚴重程度，顯著改善癥狀進展[39]。
由此可見，對癲癇患者進行抗炎或抗氧化治療可產生一定的治療效果。但在臨床應用中也應考慮可進行抗炎或抗氧化治療患者的選擇以及此類療法可能帶來的不良反應。腦組織中神經炎癥和氧化應激產生的生物標志物有助于篩選可使用此類療法的癲癇患者，患者人群選擇不當或在最佳治療窗之外進行抗炎或抗氧化治療可能會無效甚至導致疾病惡化。實際上，一些參與炎癥反應的細胞，如小膠質細胞和星形膠質細胞，也參與了腦組織損傷后的修復和突觸的可塑性[40]，因此，研發此類藥物時應當避免干擾這些有益機制。
5 小結
綜上，臨床及動物實驗研究表明，致癇性損傷后產生神經炎癥和氧化應激，并在癲癇發作過程中持續存在[5]。神經炎癥和氧化應激與癲癇發生密切相關，一方面，炎癥分子和氧化應激可通過激活相關的信號通路增加神經元的興奮性、降低癲癇發作的閾值，促進癲癇發作；另一方面，癲癇發作也可促進炎癥反應和氧化應激的發生。一些在動物模型中有效的抗炎和抗氧化藥物已經在臨床上開始應用，并對難治性癲癇患者顯示出治療作用[7, 38]。因此，研究促進癲癇發生的神經炎癥反應及氧化應激、檢測相關的生物標志物，可為新型 AEDs 的研發，為癲癇患者尤其是難治性癲癇患者的治療提供新的選擇。