引用本文： 盧曉棟, 陳春智, 周淵峰, 邱甜, 王新華, 王佶, 柴毅明, 周水珍, 王藝, 吳冰冰. DNM1 基因變異致早發性嬰兒癲癇性腦病 31 型 三例并文獻復習. 癲癇雜志, 2021, 7(2): 104-111. doi: 10.7507/2096-0247.20210018 復制
Dynamin 1 基因（DNM1；NM_004408）位于染色體 9q34.11，編碼位于 DNM1 蛋白，DNM1 基因變異致早發性嬰兒癲癇性腦病 31 型，主要特征性臨床表現為早發型難治性癲癇、發育落后和運動障礙，本文對在我院神經科登記的 3 例 DNM1 癲癇性腦病患兒的資料進行總結，并文獻檢索國內外報道的 DNM1 相關腦病病例，分析和探討臨床表型和基因型的相關性，以提高對該病的認識和診斷。
1 資料和方法
1.1 3 例病例資料
例 1 男，G1P1，足月，剖腹產，否認窒息搶救史。生后 8 月齡出現成串癲癇性痙攣發作，接受左乙拉西坦和丙戊酸鈉治療，發作頻率每周 1～3 串，7～8 余次/串。腦電圖（EEG）為高度失律，頭顱核磁正常。隨訪至 30 月齡時，不追聲不追物，不能抬頭和獨坐，無言語，肢體肌張力低下，平時能喝奶和吞咽稀飯，但不會咀嚼和吞咽固體食物。經家系全外顯子二代測序，發現在 DNM1 基因第 4 號外顯子區域一處雜合位點變異 NM_004408.4：c.415 G>A（P. Gly 139Arg），為錯義變異（新發變異，考慮為致病性變異，PVS1+PS2[1]），該錯義變異未見文獻報道。
例 2 男，G1P1，足月，剖腹產，否認窒息搶救史。17 月齡首次發作，表現為局灶性運動性發作（一側肢體陣攣）或繼發雙側驚厥發作，接受左乙拉西坦和丙戊酸鈉治療，發作頻率 2～3 次/月，EEG 為多灶性癲癇樣放電（圖 1），頭部核磁共振成像（MRI）提示胼胝體發育不良。隨訪至 36 月齡時能翻身，不能獨坐，無言語，平時只能喝奶和稀飯，不會咀嚼和吞咽固體食物。經癲癇基因 panel 二代測序，發現在 DNM1 基因第 4 號外顯子區域一處雜合位點變異 NM_004408.4：c.415 G>A（P. Gly 139Arg）（圖 2），為錯義變異（新發變異，PM2+PM6+PP3[1]）。
圖1
例 2 患兒腦電圖
睡眠期多灶性癲癇樣放電
Figure1. EEG of case 2Multifocal epileptiform discharge during sleep
圖2
例 2 患兒以及父母 DNM1 基因測序
a. 患兒 DNM1 基因雜合位點變異 NM_004408.4：c.415 G>A（箭頭）；b，c. 患兒父母相同位點未見此變異（箭頭）
Figure2. DNM1 gene sequencing of case 2 and his parentsa. Heterozygous mutation of DNM1 gene in children with NM_004408.4: c.415 G>A (arrow); b, c. the same site mutation is not seen in the parents (arrow)
例 3 女，G4P2，足月，剖腹產，否認窒息搶救史（第 2 胎、第 3 胎人工流產）。出生后 2 月齡出現成串癲癇性痙攣發作，3 月齡起接受左乙拉西坦、丙戊酸鈉、托吡酯和氯巴占治療，發作頻率每天 5～8 串，10 余次/串，EEG 為高度失律（圖 3），頭部 MRI 正常。隨訪至 24 月齡時不追聲不追物，不能抬頭和獨坐，無言語，肢體肌張力低下，平時喝奶慢，不能咀嚼和吞咽米飯等固體食物。經家系全外顯子二代測序，發現在 DNM1 基因第 4 號外顯子區域一處雜合位點變異 NM_004408.4：c.545 C>A（P. Ala 182Asp），為錯義變異（新發變異，考慮為致病性變異，PVS1+PS2[1]）（圖 4），該錯義變異未見文獻報道。
圖3
例 3 患兒腦電圖
睡眠期高度失律
Figure3. EEG of case 3Highly irregular during sleep
圖4
例 3 患兒以及父母 DNM1 基因測序
a. 患兒 DNM1 基因雜合位點變異 NM_004408.4：c.545 C>A（箭頭）；b，c. 患兒父母相同位點未見此變異（箭頭）
Figure4. DNM1 gene sequencing of case 2 and her parentsa. Heterozygous mutation of DNM1 gene in children with NM_004408.4: c.545 C>A (arrow); b, c. the same site mutation is not seen in the parents (arrow)
1.2 文獻檢索
截止至 2020 年 12 月，以“Dynamin 1”“DNM1”為檢索詞查閱中國知網數據庫、萬方數據庫、在線人類孟德爾遺傳數據庫（OMIM）和 PubMed 數據庫，11 篇文章報道 36 例 DNM1 相關腦病[2-13]，包括本組病例共計 39 例。我們總結并分析了 39 例 DNM1 相關腦病的基因變異位點和臨床表現，藥物治療反應和頭部影像改變。
1.3 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件行統計分析：31 例臨床資料完整的病例（包括起病年齡、癲癇發作形式和藥物治療反應）依據不同基因位點區分成 GTPase 酶結構域組和中間區域 2 組，計數資料的比較采用 Fisher 確切概率法。
2 結果
39 例 DNM1 相關腦病中，37 例（94.9%）為錯義變異，1 例為框內插入變異，1 例為剪接變異，9 例（23.1%）基因變異為 c.709C>T（p.Arg237Trp）；基因變異位于 GTPase 酶結構域 28 例（71.8%），中間區域 9 例（23.1%），PH 結構域 2 例（5.1%）；37 例 GTPase 酶結構域和中間區域變異中，嚴重或顯著智力發育障礙 36 例（92.3%），1 例不詳；輕-中度智力發育障礙 2 例，基因變異位于 PH 結構域。肌張力低下 36 例（92.3%），基因變異分別位于 GTPase 酶結構域、中間區域和 PH 結構域，3 例不詳；35 例（89.7%）診斷癲癇并接受抗癲癇藥物（AEDs）治療，GTPase 酶結構域和中間區域無癲癇發作各 1 例，PH 結構域 2 例均無癲癇發作，35 例中 28 例（80 %）多種癲癇發作形式，6 例單一癲癇發作形式，1 例不詳；頭部 MRI 異常 17 例，正常 15 例，7 例不詳（表 1）。
表1
DMN1 腦病的臨床特征
Table1.
Clinical features of DMN1 encephalopathy
31 例診斷癲癇并接受 AEDs 且資料完整（包括起病年齡、癲癇發作形式和藥物治療反應），GTPase 酶結構域 25 例，中間區域 6 例，20 例男孩（64.5%），26 例（83.9%）1 歲前出現癲癇發作，癲癇性痙攣發作（74.2%），強直-陣攣發作（48.4%），失神發作（41.9%），局灶性發作（38.7%），強直發作（35.5%），肌陣攣發作（32.3%），失張力發作（22.6%）和癲癇持續狀態（19.4%），28 例（90.3%）為耐藥性癲癇，不同基因變異位點區域的兩組病例，失神發作具有統計學差異（P=0.02），在性別、起病年齡、其他癲癇發作形式和藥物治療反應上無統計學差異（表 2）。
表2
不同基因位點區域 DMN1 腦病的癲癇特征比較
Table2.
Comparison of epilepsy characteristics of DMN1 encephalopathy in different gene locus regions
3 討論
Dynamin 1 基因編碼 DNM1 蛋白，是一種鳥苷酸三磷酸酶（GTPase），主要在神經元表達，在突觸前受體介導的突觸囊泡內吞和循環發揮重要作用，同時在生后神經發育期間表達上調并參與突觸的發生發展。DNM1 蛋白有 5 個結構域，其中 GTPase 酶結構域和中間區域是主要的功能域，體外研究表明，位于 GTPase 酶結構域的基因變異會干擾突觸囊泡內吞、降低囊泡內吞的活性以及突觸傳遞，位于中間區域的基因變異會破壞 DNM1 蛋白形成更大的寡聚體，而位于 PH 結構域的基因變異會影響磷酸肌醇的結合和突觸囊泡再攝取[14-16]。
DNM1 基因變異致早發性嬰兒癲癇性腦病 31 型，臨床以早發型難治性癲癇、嚴重智力和語言發育障礙、運動障礙和肌張力低下為特征，綜合分析文獻報道的 39 例 DNM1 病例，肌張力低下與基因變異位點無相關性，提示肌張力低下是 DNM1 相關腦病的共有癥狀。GTPase 酶結構域和中間區域變異病例均有嚴重或顯著的智力、言語發育障礙和運動障礙，本組 3 例病例基因變異位點位于 GTPase 酶結構域，臨床表現均符合上述臨床特點，同時本組病例均不會咀嚼和吞咽固體食物，既往文獻均未提及，提示今后需關注 DNM1 相關腦病合并進食障礙的現象。
此外，文獻報道的基因變異位點位于 PH 結構域的 2 例單卵孿生姐妹，除無癲癇發作外，智力、言語和運動障礙的程度好于基因變異位點位于 GTPase 酶結構域和中間區域的病例，但病情嚴重程度不同的機制尚未明確[5]，同時，也需要更多的 PH 結構域變異的病例來證實基因和表型之間的相關性。
35 例 DNM1 變異病例存在癲癇，80% 的病例具有多種癲癇發作形式，對 31 例資料完整的病例進一步統計學研究發現，男孩相對多見，80% 以上的病例在 1 歲前出現癲癇發作，最常見的癲癇發作類型是癲癇性痙攣發作，其次為強直-陣攣和失神發作，其他還包括局灶性、肌陣攣和強直發作等，90% 以上為耐藥性癲癇，本組 3 例病例，癲癇發病年齡、癲癇發作形式和 AEDs 治療反應與文獻報道基本相符，提示對于病因不明的早發型癲癇性腦病，尤其表現為癲癇性痙攣發作和肌張力低下，需通過基因檢測除外 DNM1 基因變異并明確病因。
有文獻報道，在起病初的癲癇發作形式，在 GTPase 酶結構域和中間區域變異之間無明顯差異[3]，對 31 病例所有的癲癇發作形式進一步細分后發現，GTPase 酶結構域組失神發作明顯多于中間區域組，有統計學差異，但需更多的病例來證實失神發作和基因型之間的相關性，而在性別、起病年齡、其他癲癇發作形式和藥物治療反應上均無統計學差異，與文獻報道相符[3, 8]，提示 GTPase 酶結構域和中間區域變異具有類似的臨床表現，也提示兩組變異具有相同的發病機制。
綜上，肌張力低下、嚴重智力和運動障礙以及早發型癲癇是 DNM1 相關腦病的主要表現，癲癇性痙攣發作是最常見的發作形式，除失神發作外，GTPase 酶結構域和中間區域變異的臨床和癲癇表型無明顯區別，本組病例尚合并進食障礙。
Dynamin 1 基因（DNM1；NM_004408）位于染色體 9q34.11，編碼位于 DNM1 蛋白，DNM1 基因變異致早發性嬰兒癲癇性腦病 31 型，主要特征性臨床表現為早發型難治性癲癇、發育落后和運動障礙，本文對在我院神經科登記的 3 例 DNM1 癲癇性腦病患兒的資料進行總結，并文獻檢索國內外報道的 DNM1 相關腦病病例，分析和探討臨床表型和基因型的相關性，以提高對該病的認識和診斷。
1 資料和方法
1.1 3 例病例資料
例 1 男，G1P1，足月，剖腹產，否認窒息搶救史。生后 8 月齡出現成串癲癇性痙攣發作，接受左乙拉西坦和丙戊酸鈉治療，發作頻率每周 1～3 串，7～8 余次/串。腦電圖（EEG）為高度失律，頭顱核磁正常。隨訪至 30 月齡時，不追聲不追物，不能抬頭和獨坐，無言語，肢體肌張力低下，平時能喝奶和吞咽稀飯，但不會咀嚼和吞咽固體食物。經家系全外顯子二代測序，發現在 DNM1 基因第 4 號外顯子區域一處雜合位點變異 NM_004408.4：c.415 G>A（P. Gly 139Arg），為錯義變異（新發變異，考慮為致病性變異，PVS1+PS2[1]），該錯義變異未見文獻報道。
例 2 男，G1P1，足月，剖腹產，否認窒息搶救史。17 月齡首次發作，表現為局灶性運動性發作（一側肢體陣攣）或繼發雙側驚厥發作，接受左乙拉西坦和丙戊酸鈉治療，發作頻率 2～3 次/月，EEG 為多灶性癲癇樣放電（圖 1），頭部核磁共振成像（MRI）提示胼胝體發育不良。隨訪至 36 月齡時能翻身，不能獨坐，無言語，平時只能喝奶和稀飯，不會咀嚼和吞咽固體食物。經癲癇基因 panel 二代測序，發現在 DNM1 基因第 4 號外顯子區域一處雜合位點變異 NM_004408.4：c.415 G>A（P. Gly 139Arg）（圖 2），為錯義變異（新發變異，PM2+PM6+PP3[1]）。
圖1
例 2 患兒腦電圖
睡眠期多灶性癲癇樣放電
Figure1. EEG of case 2Multifocal epileptiform discharge during sleep
圖2
例 2 患兒以及父母 DNM1 基因測序
a. 患兒 DNM1 基因雜合位點變異 NM_004408.4：c.415 G>A（箭頭）；b，c. 患兒父母相同位點未見此變異（箭頭）
Figure2. DNM1 gene sequencing of case 2 and his parentsa. Heterozygous mutation of DNM1 gene in children with NM_004408.4: c.415 G>A (arrow); b, c. the same site mutation is not seen in the parents (arrow)
例 3 女，G4P2，足月，剖腹產，否認窒息搶救史（第 2 胎、第 3 胎人工流產）。出生后 2 月齡出現成串癲癇性痙攣發作，3 月齡起接受左乙拉西坦、丙戊酸鈉、托吡酯和氯巴占治療，發作頻率每天 5～8 串，10 余次/串，EEG 為高度失律（圖 3），頭部 MRI 正常。隨訪至 24 月齡時不追聲不追物，不能抬頭和獨坐，無言語，肢體肌張力低下，平時喝奶慢，不能咀嚼和吞咽米飯等固體食物。經家系全外顯子二代測序，發現在 DNM1 基因第 4 號外顯子區域一處雜合位點變異 NM_004408.4：c.545 C>A（P. Ala 182Asp），為錯義變異（新發變異，考慮為致病性變異，PVS1+PS2[1]）（圖 4），該錯義變異未見文獻報道。
圖3
例 3 患兒腦電圖
睡眠期高度失律
Figure3. EEG of case 3Highly irregular during sleep
圖4
例 3 患兒以及父母 DNM1 基因測序
a. 患兒 DNM1 基因雜合位點變異 NM_004408.4：c.545 C>A（箭頭）；b，c. 患兒父母相同位點未見此變異（箭頭）
Figure4. DNM1 gene sequencing of case 2 and her parentsa. Heterozygous mutation of DNM1 gene in children with NM_004408.4: c.545 C>A (arrow); b, c. the same site mutation is not seen in the parents (arrow)
1.2 文獻檢索
截止至 2020 年 12 月，以“Dynamin 1”“DNM1”為檢索詞查閱中國知網數據庫、萬方數據庫、在線人類孟德爾遺傳數據庫（OMIM）和 PubMed 數據庫，11 篇文章報道 36 例 DNM1 相關腦病[2-13]，包括本組病例共計 39 例。我們總結并分析了 39 例 DNM1 相關腦病的基因變異位點和臨床表現，藥物治療反應和頭部影像改變。
1.3 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件行統計分析：31 例臨床資料完整的病例（包括起病年齡、癲癇發作形式和藥物治療反應）依據不同基因位點區分成 GTPase 酶結構域組和中間區域 2 組，計數資料的比較采用 Fisher 確切概率法。
2 結果
39 例 DNM1 相關腦病中，37 例（94.9%）為錯義變異，1 例為框內插入變異，1 例為剪接變異，9 例（23.1%）基因變異為 c.709C>T（p.Arg237Trp）；基因變異位于 GTPase 酶結構域 28 例（71.8%），中間區域 9 例（23.1%），PH 結構域 2 例（5.1%）；37 例 GTPase 酶結構域和中間區域變異中，嚴重或顯著智力發育障礙 36 例（92.3%），1 例不詳；輕-中度智力發育障礙 2 例，基因變異位于 PH 結構域。肌張力低下 36 例（92.3%），基因變異分別位于 GTPase 酶結構域、中間區域和 PH 結構域，3 例不詳；35 例（89.7%）診斷癲癇并接受抗癲癇藥物（AEDs）治療，GTPase 酶結構域和中間區域無癲癇發作各 1 例，PH 結構域 2 例均無癲癇發作，35 例中 28 例（80 %）多種癲癇發作形式，6 例單一癲癇發作形式，1 例不詳；頭部 MRI 異常 17 例，正常 15 例，7 例不詳（表 1）。
表1
DMN1 腦病的臨床特征
Table1.
Clinical features of DMN1 encephalopathy
31 例診斷癲癇并接受 AEDs 且資料完整（包括起病年齡、癲癇發作形式和藥物治療反應），GTPase 酶結構域 25 例，中間區域 6 例，20 例男孩（64.5%），26 例（83.9%）1 歲前出現癲癇發作，癲癇性痙攣發作（74.2%），強直-陣攣發作（48.4%），失神發作（41.9%），局灶性發作（38.7%），強直發作（35.5%），肌陣攣發作（32.3%），失張力發作（22.6%）和癲癇持續狀態（19.4%），28 例（90.3%）為耐藥性癲癇，不同基因變異位點區域的兩組病例，失神發作具有統計學差異（P=0.02），在性別、起病年齡、其他癲癇發作形式和藥物治療反應上無統計學差異（表 2）。
表2
不同基因位點區域 DMN1 腦病的癲癇特征比較
Table2.
Comparison of epilepsy characteristics of DMN1 encephalopathy in different gene locus regions
3 討論
Dynamin 1 基因編碼 DNM1 蛋白，是一種鳥苷酸三磷酸酶（GTPase），主要在神經元表達，在突觸前受體介導的突觸囊泡內吞和循環發揮重要作用，同時在生后神經發育期間表達上調并參與突觸的發生發展。DNM1 蛋白有 5 個結構域，其中 GTPase 酶結構域和中間區域是主要的功能域，體外研究表明，位于 GTPase 酶結構域的基因變異會干擾突觸囊泡內吞、降低囊泡內吞的活性以及突觸傳遞，位于中間區域的基因變異會破壞 DNM1 蛋白形成更大的寡聚體，而位于 PH 結構域的基因變異會影響磷酸肌醇的結合和突觸囊泡再攝取[14-16]。
DNM1 基因變異致早發性嬰兒癲癇性腦病 31 型，臨床以早發型難治性癲癇、嚴重智力和語言發育障礙、運動障礙和肌張力低下為特征，綜合分析文獻報道的 39 例 DNM1 病例，肌張力低下與基因變異位點無相關性，提示肌張力低下是 DNM1 相關腦病的共有癥狀。GTPase 酶結構域和中間區域變異病例均有嚴重或顯著的智力、言語發育障礙和運動障礙，本組 3 例病例基因變異位點位于 GTPase 酶結構域，臨床表現均符合上述臨床特點，同時本組病例均不會咀嚼和吞咽固體食物，既往文獻均未提及，提示今后需關注 DNM1 相關腦病合并進食障礙的現象。
此外，文獻報道的基因變異位點位于 PH 結構域的 2 例單卵孿生姐妹，除無癲癇發作外，智力、言語和運動障礙的程度好于基因變異位點位于 GTPase 酶結構域和中間區域的病例，但病情嚴重程度不同的機制尚未明確[5]，同時，也需要更多的 PH 結構域變異的病例來證實基因和表型之間的相關性。
35 例 DNM1 變異病例存在癲癇，80% 的病例具有多種癲癇發作形式，對 31 例資料完整的病例進一步統計學研究發現，男孩相對多見，80% 以上的病例在 1 歲前出現癲癇發作，最常見的癲癇發作類型是癲癇性痙攣發作，其次為強直-陣攣和失神發作，其他還包括局灶性、肌陣攣和強直發作等，90% 以上為耐藥性癲癇，本組 3 例病例，癲癇發病年齡、癲癇發作形式和 AEDs 治療反應與文獻報道基本相符，提示對于病因不明的早發型癲癇性腦病，尤其表現為癲癇性痙攣發作和肌張力低下，需通過基因檢測除外 DNM1 基因變異并明確病因。
有文獻報道，在起病初的癲癇發作形式，在 GTPase 酶結構域和中間區域變異之間無明顯差異[3]，對 31 病例所有的癲癇發作形式進一步細分后發現，GTPase 酶結構域組失神發作明顯多于中間區域組，有統計學差異，但需更多的病例來證實失神發作和基因型之間的相關性，而在性別、起病年齡、其他癲癇發作形式和藥物治療反應上均無統計學差異，與文獻報道相符[3, 8]，提示 GTPase 酶結構域和中間區域變異具有類似的臨床表現，也提示兩組變異具有相同的發病機制。
綜上，肌張力低下、嚴重智力和運動障礙以及早發型癲癇是 DNM1 相關腦病的主要表現，癲癇性痙攣發作是最常見的發作形式，除失神發作外，GTPase 酶結構域和中間區域變異的臨床和癲癇表型無明顯區別，本組病例尚合并進食障礙。
