引用本文： 莫聽, 楊興隆. 奧卡西平致 HLA-B*1502 陰性癲癇患者非剝脫性皮疹一例. 癲癇雜志, 2020, 6(5): 470-472. doi: 10.7507/2096-0247.20200078 復制
癲癇作為神經系統常見疾病之一，藥物治療對于癲癇發作的控制取得了顯著的療效[1]。其中奧卡西平作為一種治療癲癇常用且有效的藥物，其不良反應較為常見，主要包括：嗜睡、頭痛、頭暈、復視、惡心、嘔吐和疲勞，超過 10% 的患者會出現上述反應，個別患者也會出現皮膚反應，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫等，嚴重者還會發生 Stevens-Johnson 綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（Lyell’s 綜合征）和多形性紅斑。現報道奧卡西平治療人體白細胞抗原（HLA-B*1502）陰性癲癇患者致皮疹一例，并復習相關文獻知識，為臨床診治提供方向。
病例介紹 患者 女，27 歲。于 2020 年 5 月 15 日因“反復意識喪失、四肢抽搐 10 余年，加重半年”收住我科。患者 15 歲時在上課中突發意識喪失、四肢抽搐伴雙目上翻、口吐白沫，持續幾分鐘后癥狀自行好轉，當時無大小便失禁，無唇舌咬傷，未去醫院診治。此后間斷上癥反復發作，短則 4 個月發作一次，長則半年一次，均在夜間熟睡時發作。2010 年至我市某醫院就診，考慮為“癲癇”，藥物治療 1 年后（具體不詳），癥狀改善未再發，患者自行停藥，期間僅口服中藥治療。停藥 9 個月后，患者再次出現意識喪失、肢體抽搐，伴唇舌咬傷、小便失禁。2019 年患者至我院就診，予左乙拉西坦片治療，服藥 1 周后，頭暈明顯，遂自行停藥。近半年來發作頻率增加，約每月一次，近 3 個月來，頭暈反復發作，發作前伴視物模糊，無視物旋轉及惡心嘔吐，每次持續時間 10 秒至半分鐘，10 天前頭暈發作時伴不自主大吼大叫，持續 4～5 s，每天發作 1～2 次。既往無特殊病史。外院腦電圖 (EEG) 示：異常 EEG（低波幅快活動；右頂間見單個散在的棘慢綜合波）。入院一般查體及神經專科查體未見異常。結合患者發作時的臨床表現及既往 EEG 檢查，同時具有發作性、短暫性、重復性、刻板性等特點，目前診斷為癲癇-全身強直癥狀持續發作。輔助檢查：入院完善相關檢查回示：一般抽血項目無特殊。甲狀腺功能：甲狀腺微粒體抗體 24.33%，甲狀腺球蛋白抗體 72.15%；人體白細胞抗原（HLA-B*1502）（-）。
治療經過：該患者臨床表現為反復意識喪失、四肢抽搐，一年前因服用左乙拉西坦片 1 周后，出現頭暈后停藥，期間未再服用抗癲癇藥物（AEDs），近 10 天來每天出現頭暈發作前伴不自主大吼大叫，持續 4～5 s，每天發作 1～2 次；考慮癲癇-全身強直癥狀持續發作，入院患者仍反復發作；5 月 20 日 HLA-B*1502 檢測結果為陰性，考慮服用奧卡西平過敏反應幾率小，予加用奧卡西平 0.3 g，每日兩次治療，自服用奧卡西平后，頭暈緩解，無不自主大吼大叫發作。治療 5 天后，予加奧卡西平為 0.45 g，每日兩次治療，患者無發作性頭暈再發予出院。患者出院 3 天后，四肢及軀干皮膚出現彌散性的紅色小丘疹，邊界清，突出于皮膚表面，壓之褪色（圖1a、b）。出現皮疹后至當地醫院予抗過敏治療后即到我院就診，考慮奧卡西平過敏予停藥，改用口服左乙拉西坦片 0.5 g，每日兩次抗癲癇治療。停藥后予患者抗過敏治療后 2 周，患者皮疹逐漸好轉，遺留色素沉著 (圖1c、d)。然而患者再次出現癲癇發作，加用口服拉考沙胺 0.5 g，每日兩次后癥狀好轉，隨訪 2 個月無再發。
圖1
患者服用奧卡西平后皮膚情況
a, b. 雙上肢可見彌散性的紅色小丘疹；c, d. 經過治療后皮膚紅色丘疹減輕，遺留色素沉著
討論 奧卡西平是一種新型的 AEDs，在肝臟中快速代謝為活性代謝產物 10-羥基-卡馬西平（Monohydroxy-carbazepine，MHD）[2]。奧卡西平及 MHD 均有抗驚厥活性，藥理機制為通過阻斷電壓敏感的鈉離子通道，穩定過度興奮的神經細胞膜，抑制神經元重復放電，減少神經沖動的突觸傳遞，發揮抗癲癇作用[3]。奧卡西平在體內經肝臟細胞溶質芳香酮基還原酶迅速代謝為 MHD，MHD 進而與葡萄糖醛酸結合為無活性產物而排出體外。該藥不經過肝臟 CYP 酶系統代謝，有研究認為中國人群奧卡西平的用量和代謝相關，則此方面的差異與 CYP 酶系統可能無關，而與肝臟的細胞溶質芳香酮基還原酶有關。
研究發現，AEDs 物所致皮膚不良反應（cutaneous adverse drug reactions，cADRs）發生率約為 10%[4]，也有文獻報道其發生率為 2.8%，斑丘疹（MPE）的發生率更高[5]。服用奧卡西平引起的皮疹發生率較卡馬西平低，25%～30% 卡馬西平過敏者服用奧卡西平也過敏。若服用卡馬西平出現剝脫性皮炎者，應避免服用奧卡西平[6]。美國奧卡西平說明書上警告：該藥有嚴重的皮膚過敏反應，包括 SJS（重型多形性紅斑）和中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis，TEN）[7]。SJS/TEN 是一種由含有芳香環結構的 AEDs（如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪）引起的危及生命的皮炎[8]。目前奧卡西平過敏機制尚未完全清晰，一方面，細胞免疫研究有發現 SJS/TEN 是通過藥物（或其他抗原）引起人類組織相容性復合物Ⅰ限制性表達而激發細胞毒性 T 細胞引起的特定變態反應、細胞凋亡，進而誘發嚴重的皮炎[9]。研究亦發現 HLA-B*1502 與 SJS/TEN 的發生有著密切的聯系。而另一方面，奧卡西平所致藥疹的發病機制可能與芳香族 AEDs 的代謝過程有關。芳香族 AEDs 在細胞色素 P450 酶（cytochrome P450，CYP450）的作用下，氧化代謝產生中間產物芳香類氧化物，中間代謝產物在體內不能通過生物轉化或解毒排出，從而在體內積聚并且結合成大分子物質，進而誘導細胞凋亡，同時還可激活特異性 T 細胞，啟動機體免疫反應。有研究發現，CYP2C19 的變異體（CYP2C19*2）和 SJS/TEN 無明顯的關聯[10]。本例患者口服奧卡西平治療有效，HLA-B*1502 檢測為陰性提示發生 SYS 的幾率較小，然而同樣發生了藥疹。這也印證了上述所闡述的 SYS 和一般的藥疹機制不同。
藥物基因組學可探索藥物治療過程中個體的差異性，不同的個體有不同的基因，因此對不同的藥物亦有不同的反應。已有研究證實，在機體對藥物的反應性方面，基因發揮了一定的作用[11]。藥物基因組學可探索藥物治療過程中個體的差異性。相關研究表明，HLA 基因與皮膚型藥物不良反應間存在一定的相關性[12]。Tangamornsuksan 等[13]研究顯示，HLA-B*1502 和奧卡西平-cADRs（SJS、TEN）之間存在關聯。而 HLA-B*3101 則增加了奧卡西平所致藥疹的風險[13, 14]。在拉莫三嗪誘導的 SJS/TEN 患者中攜帶 HLA-B*1502 為 33%，而在拉莫三嗪耐受組中僅僅是 9.4%[15]。
綜上，通過本例奧卡西平致 HLA-B*1502 陰性癲癇患者非剝脫性皮疹，再次強調首次使用卡馬西平類 AEDs 的患者在具備檢查條件下均應完善基因檢測。雖然基因檢測對患者產生額外的花費，但總體而言基因檢測具有較高的成本-收益[16]。HLA-B*1502 陽性患者應盡量避免使用含芳香環的 AEDs，陰性患者在使用中也需謹慎，需從小劑量緩慢加量，并監測患者各項生理指標和血藥濃度，出現不良反應時應及時停藥并對癥治療。
癲癇作為神經系統常見疾病之一，藥物治療對于癲癇發作的控制取得了顯著的療效[1]。其中奧卡西平作為一種治療癲癇常用且有效的藥物，其不良反應較為常見，主要包括：嗜睡、頭痛、頭暈、復視、惡心、嘔吐和疲勞，超過 10% 的患者會出現上述反應，個別患者也會出現皮膚反應，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫等，嚴重者還會發生 Stevens-Johnson 綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（Lyell’s 綜合征）和多形性紅斑。現報道奧卡西平治療人體白細胞抗原（HLA-B*1502）陰性癲癇患者致皮疹一例，并復習相關文獻知識，為臨床診治提供方向。
病例介紹 患者 女，27 歲。于 2020 年 5 月 15 日因“反復意識喪失、四肢抽搐 10 余年，加重半年”收住我科。患者 15 歲時在上課中突發意識喪失、四肢抽搐伴雙目上翻、口吐白沫，持續幾分鐘后癥狀自行好轉，當時無大小便失禁，無唇舌咬傷，未去醫院診治。此后間斷上癥反復發作，短則 4 個月發作一次，長則半年一次，均在夜間熟睡時發作。2010 年至我市某醫院就診，考慮為“癲癇”，藥物治療 1 年后（具體不詳），癥狀改善未再發，患者自行停藥，期間僅口服中藥治療。停藥 9 個月后，患者再次出現意識喪失、肢體抽搐，伴唇舌咬傷、小便失禁。2019 年患者至我院就診，予左乙拉西坦片治療，服藥 1 周后，頭暈明顯，遂自行停藥。近半年來發作頻率增加，約每月一次，近 3 個月來，頭暈反復發作，發作前伴視物模糊，無視物旋轉及惡心嘔吐，每次持續時間 10 秒至半分鐘，10 天前頭暈發作時伴不自主大吼大叫，持續 4～5 s，每天發作 1～2 次。既往無特殊病史。外院腦電圖 (EEG) 示：異常 EEG（低波幅快活動；右頂間見單個散在的棘慢綜合波）。入院一般查體及神經專科查體未見異常。結合患者發作時的臨床表現及既往 EEG 檢查，同時具有發作性、短暫性、重復性、刻板性等特點，目前診斷為癲癇-全身強直癥狀持續發作。輔助檢查：入院完善相關檢查回示：一般抽血項目無特殊。甲狀腺功能：甲狀腺微粒體抗體 24.33%，甲狀腺球蛋白抗體 72.15%；人體白細胞抗原（HLA-B*1502）（-）。
治療經過：該患者臨床表現為反復意識喪失、四肢抽搐，一年前因服用左乙拉西坦片 1 周后，出現頭暈后停藥，期間未再服用抗癲癇藥物（AEDs），近 10 天來每天出現頭暈發作前伴不自主大吼大叫，持續 4～5 s，每天發作 1～2 次；考慮癲癇-全身強直癥狀持續發作，入院患者仍反復發作；5 月 20 日 HLA-B*1502 檢測結果為陰性，考慮服用奧卡西平過敏反應幾率小，予加用奧卡西平 0.3 g，每日兩次治療，自服用奧卡西平后，頭暈緩解，無不自主大吼大叫發作。治療 5 天后，予加奧卡西平為 0.45 g，每日兩次治療，患者無發作性頭暈再發予出院。患者出院 3 天后，四肢及軀干皮膚出現彌散性的紅色小丘疹，邊界清，突出于皮膚表面，壓之褪色（圖1a、b）。出現皮疹后至當地醫院予抗過敏治療后即到我院就診，考慮奧卡西平過敏予停藥，改用口服左乙拉西坦片 0.5 g，每日兩次抗癲癇治療。停藥后予患者抗過敏治療后 2 周，患者皮疹逐漸好轉，遺留色素沉著 (圖1c、d)。然而患者再次出現癲癇發作，加用口服拉考沙胺 0.5 g，每日兩次后癥狀好轉，隨訪 2 個月無再發。
圖1
患者服用奧卡西平后皮膚情況
a, b. 雙上肢可見彌散性的紅色小丘疹；c, d. 經過治療后皮膚紅色丘疹減輕，遺留色素沉著
討論 奧卡西平是一種新型的 AEDs，在肝臟中快速代謝為活性代謝產物 10-羥基-卡馬西平（Monohydroxy-carbazepine，MHD）[2]。奧卡西平及 MHD 均有抗驚厥活性，藥理機制為通過阻斷電壓敏感的鈉離子通道，穩定過度興奮的神經細胞膜，抑制神經元重復放電，減少神經沖動的突觸傳遞，發揮抗癲癇作用[3]。奧卡西平在體內經肝臟細胞溶質芳香酮基還原酶迅速代謝為 MHD，MHD 進而與葡萄糖醛酸結合為無活性產物而排出體外。該藥不經過肝臟 CYP 酶系統代謝，有研究認為中國人群奧卡西平的用量和代謝相關，則此方面的差異與 CYP 酶系統可能無關，而與肝臟的細胞溶質芳香酮基還原酶有關。
研究發現，AEDs 物所致皮膚不良反應（cutaneous adverse drug reactions，cADRs）發生率約為 10%[4]，也有文獻報道其發生率為 2.8%，斑丘疹（MPE）的發生率更高[5]。服用奧卡西平引起的皮疹發生率較卡馬西平低，25%～30% 卡馬西平過敏者服用奧卡西平也過敏。若服用卡馬西平出現剝脫性皮炎者，應避免服用奧卡西平[6]。美國奧卡西平說明書上警告：該藥有嚴重的皮膚過敏反應，包括 SJS（重型多形性紅斑）和中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis，TEN）[7]。SJS/TEN 是一種由含有芳香環結構的 AEDs（如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪）引起的危及生命的皮炎[8]。目前奧卡西平過敏機制尚未完全清晰，一方面，細胞免疫研究有發現 SJS/TEN 是通過藥物（或其他抗原）引起人類組織相容性復合物Ⅰ限制性表達而激發細胞毒性 T 細胞引起的特定變態反應、細胞凋亡，進而誘發嚴重的皮炎[9]。研究亦發現 HLA-B*1502 與 SJS/TEN 的發生有著密切的聯系。而另一方面，奧卡西平所致藥疹的發病機制可能與芳香族 AEDs 的代謝過程有關。芳香族 AEDs 在細胞色素 P450 酶（cytochrome P450，CYP450）的作用下，氧化代謝產生中間產物芳香類氧化物，中間代謝產物在體內不能通過生物轉化或解毒排出，從而在體內積聚并且結合成大分子物質，進而誘導細胞凋亡，同時還可激活特異性 T 細胞，啟動機體免疫反應。有研究發現，CYP2C19 的變異體（CYP2C19*2）和 SJS/TEN 無明顯的關聯[10]。本例患者口服奧卡西平治療有效，HLA-B*1502 檢測為陰性提示發生 SYS 的幾率較小，然而同樣發生了藥疹。這也印證了上述所闡述的 SYS 和一般的藥疹機制不同。
藥物基因組學可探索藥物治療過程中個體的差異性，不同的個體有不同的基因，因此對不同的藥物亦有不同的反應。已有研究證實，在機體對藥物的反應性方面，基因發揮了一定的作用[11]。藥物基因組學可探索藥物治療過程中個體的差異性。相關研究表明，HLA 基因與皮膚型藥物不良反應間存在一定的相關性[12]。Tangamornsuksan 等[13]研究顯示，HLA-B*1502 和奧卡西平-cADRs（SJS、TEN）之間存在關聯。而 HLA-B*3101 則增加了奧卡西平所致藥疹的風險[13, 14]。在拉莫三嗪誘導的 SJS/TEN 患者中攜帶 HLA-B*1502 為 33%，而在拉莫三嗪耐受組中僅僅是 9.4%[15]。
綜上，通過本例奧卡西平致 HLA-B*1502 陰性癲癇患者非剝脫性皮疹，再次強調首次使用卡馬西平類 AEDs 的患者在具備檢查條件下均應完善基因檢測。雖然基因檢測對患者產生額外的花費，但總體而言基因檢測具有較高的成本-收益[16]。HLA-B*1502 陽性患者應盡量避免使用含芳香環的 AEDs，陰性患者在使用中也需謹慎，需從小劑量緩慢加量，并監測患者各項生理指標和血藥濃度，出現不良反應時應及時停藥并對癥治療。
