引用本文： 史向松, 王守勇, 王超, 徐建洋. 以癲癇為唯一首發癥狀的抗 γ-氨基丁酸 B 型受體腦炎一例. 癲癇雜志, 2020, 6(5): 464-466. doi: 10.7507/2096-0247.20200076 復制
抗 γ-氨基丁酸 B 型（GABAB）受體腦炎屬于一種少見的自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）類型，臨床表現以癲癇、精神行為異常、認知功能損害為主，多見于老年人，常伴有小細胞肺癌。本文報道一例抗 GABAB 受體腦炎青年女性患者的臨床發病特點以及影像學等檢查結果，以提高臨床醫師對該疾病的認識。
病例介紹 患者 女，34 歲。因“發作性肢體抽搐 40 天，加重 3 天”于 2019 年 1 月 7 日第 2 次入我院神經內科治療。患者 40 天前無明顯誘因于清醒時出現發作性雙眼上翻、四肢抽搐、呼之不應，持續約 2～3 min 緩解，緩解后伴頭痛、嘔吐，間歇期如常。外院查顱腦核磁共振（MRI）、腦電圖（EEG）檢查均未見明顯異常，未予特殊處理。1 周后再次出現 2 次發作，表現同前。1 個月前在我科住院，查 AE 指標（血清和腦脊液）均提示抗 GABAB 受體抗體陽性，給予左乙拉西坦 0.5 g 早晚各 1 次，并建議免疫治療，家屬拒絕并出院。3 天前家人漸發現其反應遲鈍、少語，莫名發脾氣，注意力不集中。今晨 5 時開始頻繁出現肢體抽搐，間隔半小時左右發作 1 次，間歇期呼之不應。急診予以“地西泮 10 mg 靜脈推注”發作漸控制，擬以“癲癇持續狀態，AE” 收住院。既往史、個人史無特殊，家族史：舅舅有“癲癇”病史。入院查體：體溫 36.3℃，脈搏 89 次/ min，呼吸 17 次/min，血壓 117/84 mmHg。頸軟，心肺腹部檢查未及明顯異常。神經系統檢查：淺昏迷，雙側瞳孔等大等圓約 2.0 mm，對光反射遲鈍，雙側鼻唇溝對稱，四肢肌張力、肌力檢查不合作，右側巴賓斯基征陽性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：首次住院期間（2018-12-06）查長程視頻腦電圖（VEEG）示右側額顳慢波節律（圖 1）。腦脊液檢查：無色，潘氏試驗陰性，白細胞 2×106/L，紅細胞 26×106/L，蛋白定量 0.40 g/L，糖 2.80 mmol/L，氯化物 129.00 mmol/L。胸部斷層掃描（CT）示左肺輕度感染。腫瘤指標：細胞角蛋白 19 片段：1.5 μg/L（參考區間<3.30），神經元特異性烯醇化酶 9.62 μg/L（參考區間≤17），癌胚抗原 2.3 μg/L（參考值 0～5）。AE 檢測（血清和腦脊液）：N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 1（AMPAR1）、AMPAR2 抗體 IgG 陰性，抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1（LGI1）抗體 IgG 陰性，抗 GABAB 受體抗體 IgG 陽性。入院診斷：抗 GABAB 受體腦炎。入院后給予甲強龍 1 000 mg/d 靜滴連續 3 天，后改為 500 mg/d 連續 3 天。同時聯合注射用丙種球蛋白 0.4 g/（kg·d），連續 5 天。左乙拉西坦 1.0 g/d、丙戊酸鈉緩釋片 0.5 g/d，口服抗癲癇治療。次日患者漸清醒，但仍意識模糊，不語、問話不答，小便溺身。期間又出現 2 次癲癇發作。后改為強的松 55 mg/d 口服（計劃每兩周減 5 mg）。頭部 MRI（2019-1-15）示雙側海馬形態飽滿伴信號異常（圖 2）。1 周后患者意識漸好轉，后未見癲癇發作，逐漸能認識家人，但記憶力較差，反應遲鈍。復查頭部 MRI（2019-4-10）示海馬信號異常，較前海馬體積略變小，信號減低（圖 3）。隨訪 1 年，癲癇無發作，記憶力恢復如常；復查顱腦 MRI、胸部 CT 均未見明顯異常，AE 相關抗體（血清）均陰性；治療上現服丙戊酸鈉緩釋片 0.5 g/d。
圖1
患者視頻腦電圖資料
圖2
2019 年 1 月 15 日患者頭部 MRI
液體衰減反轉恢復序列 a：冠狀位；b：軸位
圖3
2019 年 4 月 10 日患者頭部 MRI
液體衰減反轉恢復序列 a：冠狀位；b：軸位
討論 AE 為非感染性性腦炎，約占所有腦炎的 20%[1]。近十年來，隨著數十種抗神經抗體的陸續發現，也為 AE 進一步分類和病因診斷提供依據。抗 GABAB 受體腦炎屬于 AE 的一種少見類型，首例抗 GABAB 受體腦炎由 Lancaster 等[2]發表，迄今國內外報道亦不足百例。GABAB 受體作為一種抑制性受體，它廣泛分布在邊緣系統，是由 GABAB1 和 GABAB2 受體異二聚體構成的 G 蛋白偶聯的受體，主要通過鉀通道和鈣通道來發揮作用。
抗 GABAB 受體腦炎在臨床上符合邊緣葉腦炎的表現，常以癲癇發作、記憶障礙和精神行為異常為主要特征。癲癇發作也可作為其唯一的表現[3]，也有研究表明該病更易出現癲癇持續狀態[2]，本例患者發病特點與文獻報道一致。目前國際抗癲癇聯盟也已將免疫因素作為致癇的六大病因之一[4]，這也要求臨床醫生對新近發生的成人癲癇患者應盡可能去尋找病因。EEG 對該病的診斷特異性不高，多數患者可見以額顳葉慢波為主，本例患者與其相似。頭部 MRI 檢查出現一側或雙側顳葉內側 FLAIR/T2 高信號提示該病的可能，Guan 等[5]報道的病例中約占 55% 存在頭部 MRI 異常。本例患者疾病早期并無異常，在疾病進展過程中出現病灶，但隨著疾病治療好轉，MRI 異常信號也逐步得到改善。因此，我們推測頭部 MRI 異常發生率可能與疾病進程有關。
另據報道，約有 50% 的抗 GABAB 受體腦炎患者合并小細胞肺癌[2]。本例患者查胸部 CT 及腫瘤指標尚未發現相關證據，仍需動態隨訪觀察。
目前，對抗 GABAB 受體腦炎診斷尚無統一標準，本例患者符合 2017 年《中國自身免疫性腦炎專家共識》中對該病的診斷要點[6]：① 急性起病，進行性加重；② 臨床表現符合邊緣性腦炎；③ 腦脊液淋巴細胞輕度升高或者白細胞數正常；④ 頭部 MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號；或者未見異常；⑤ EEG 異常；⑥ 血清和/或腦脊液抗 GABAB 受體抗體陽性。血清或腦脊液抗 GABAB 受體抗體陽性作為診斷的必要條件。盡管 Graus 等[7]提出抗體陰性的自身免疫性邊緣葉腦炎，但關鴻志等[8]提出由于國內 AE 抗體譜檢測的全面性和可及性比較高，因此國內完全符合的病例很少見，故應慎重診斷。
抗 GABAB 受體腦炎對免疫治療反應好，尤其不伴有腫瘤的患者療效更為明顯。目前國外學者主張一旦血清或腦脊液檢測到抗體陽性即進行免疫治療[2]，免疫治療包括糖皮質激素、丙種球蛋白、血漿置換等。本例患者早期由于臨床癥狀單一，僅表現為癲癇發作，且影像學、EEG 也無特異性改變，盡管早期已篩查出抗 GABAB 受體抗體陽性，但由于家屬不接受免疫治療，僅給予抗癲癇藥物治療，因此臨床上有可能錯過了治療的最佳時期。若早期即采取免疫治療是否就能夠避免后期癲癇持續狀態的發生，仍需進一步研究。
總之，對臨床上新近出現的癲癇發作、記憶障礙及精神行為異常的患者應該考慮到抗 GABAB 受體腦炎的可能，盡早進行 AE 抗體譜檢測及腫瘤指標篩查。一旦確診應立即行免疫治療，避免誤診誤治，改善預后。
抗 γ-氨基丁酸 B 型（GABAB）受體腦炎屬于一種少見的自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）類型，臨床表現以癲癇、精神行為異常、認知功能損害為主，多見于老年人，常伴有小細胞肺癌。本文報道一例抗 GABAB 受體腦炎青年女性患者的臨床發病特點以及影像學等檢查結果，以提高臨床醫師對該疾病的認識。
病例介紹 患者 女，34 歲。因“發作性肢體抽搐 40 天，加重 3 天”于 2019 年 1 月 7 日第 2 次入我院神經內科治療。患者 40 天前無明顯誘因于清醒時出現發作性雙眼上翻、四肢抽搐、呼之不應，持續約 2～3 min 緩解，緩解后伴頭痛、嘔吐，間歇期如常。外院查顱腦核磁共振（MRI）、腦電圖（EEG）檢查均未見明顯異常，未予特殊處理。1 周后再次出現 2 次發作，表現同前。1 個月前在我科住院，查 AE 指標（血清和腦脊液）均提示抗 GABAB 受體抗體陽性，給予左乙拉西坦 0.5 g 早晚各 1 次，并建議免疫治療，家屬拒絕并出院。3 天前家人漸發現其反應遲鈍、少語，莫名發脾氣，注意力不集中。今晨 5 時開始頻繁出現肢體抽搐，間隔半小時左右發作 1 次，間歇期呼之不應。急診予以“地西泮 10 mg 靜脈推注”發作漸控制，擬以“癲癇持續狀態，AE” 收住院。既往史、個人史無特殊，家族史：舅舅有“癲癇”病史。入院查體：體溫 36.3℃，脈搏 89 次/ min，呼吸 17 次/min，血壓 117/84 mmHg。頸軟，心肺腹部檢查未及明顯異常。神經系統檢查：淺昏迷，雙側瞳孔等大等圓約 2.0 mm，對光反射遲鈍，雙側鼻唇溝對稱，四肢肌張力、肌力檢查不合作，右側巴賓斯基征陽性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：首次住院期間（2018-12-06）查長程視頻腦電圖（VEEG）示右側額顳慢波節律（圖 1）。腦脊液檢查：無色，潘氏試驗陰性，白細胞 2×106/L，紅細胞 26×106/L，蛋白定量 0.40 g/L，糖 2.80 mmol/L，氯化物 129.00 mmol/L。胸部斷層掃描（CT）示左肺輕度感染。腫瘤指標：細胞角蛋白 19 片段：1.5 μg/L（參考區間<3.30），神經元特異性烯醇化酶 9.62 μg/L（參考區間≤17），癌胚抗原 2.3 μg/L（參考值 0～5）。AE 檢測（血清和腦脊液）：N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 1（AMPAR1）、AMPAR2 抗體 IgG 陰性，抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1（LGI1）抗體 IgG 陰性，抗 GABAB 受體抗體 IgG 陽性。入院診斷：抗 GABAB 受體腦炎。入院后給予甲強龍 1 000 mg/d 靜滴連續 3 天，后改為 500 mg/d 連續 3 天。同時聯合注射用丙種球蛋白 0.4 g/（kg·d），連續 5 天。左乙拉西坦 1.0 g/d、丙戊酸鈉緩釋片 0.5 g/d，口服抗癲癇治療。次日患者漸清醒，但仍意識模糊，不語、問話不答，小便溺身。期間又出現 2 次癲癇發作。后改為強的松 55 mg/d 口服（計劃每兩周減 5 mg）。頭部 MRI（2019-1-15）示雙側海馬形態飽滿伴信號異常（圖 2）。1 周后患者意識漸好轉，后未見癲癇發作，逐漸能認識家人，但記憶力較差，反應遲鈍。復查頭部 MRI（2019-4-10）示海馬信號異常，較前海馬體積略變小，信號減低（圖 3）。隨訪 1 年，癲癇無發作，記憶力恢復如常；復查顱腦 MRI、胸部 CT 均未見明顯異常，AE 相關抗體（血清）均陰性；治療上現服丙戊酸鈉緩釋片 0.5 g/d。
圖1
患者視頻腦電圖資料
圖2
2019 年 1 月 15 日患者頭部 MRI
液體衰減反轉恢復序列 a：冠狀位；b：軸位
圖3
2019 年 4 月 10 日患者頭部 MRI
液體衰減反轉恢復序列 a：冠狀位；b：軸位
討論 AE 為非感染性性腦炎，約占所有腦炎的 20%[1]。近十年來，隨著數十種抗神經抗體的陸續發現，也為 AE 進一步分類和病因診斷提供依據。抗 GABAB 受體腦炎屬于 AE 的一種少見類型，首例抗 GABAB 受體腦炎由 Lancaster 等[2]發表，迄今國內外報道亦不足百例。GABAB 受體作為一種抑制性受體，它廣泛分布在邊緣系統，是由 GABAB1 和 GABAB2 受體異二聚體構成的 G 蛋白偶聯的受體，主要通過鉀通道和鈣通道來發揮作用。
抗 GABAB 受體腦炎在臨床上符合邊緣葉腦炎的表現，常以癲癇發作、記憶障礙和精神行為異常為主要特征。癲癇發作也可作為其唯一的表現[3]，也有研究表明該病更易出現癲癇持續狀態[2]，本例患者發病特點與文獻報道一致。目前國際抗癲癇聯盟也已將免疫因素作為致癇的六大病因之一[4]，這也要求臨床醫生對新近發生的成人癲癇患者應盡可能去尋找病因。EEG 對該病的診斷特異性不高，多數患者可見以額顳葉慢波為主，本例患者與其相似。頭部 MRI 檢查出現一側或雙側顳葉內側 FLAIR/T2 高信號提示該病的可能，Guan 等[5]報道的病例中約占 55% 存在頭部 MRI 異常。本例患者疾病早期并無異常，在疾病進展過程中出現病灶，但隨著疾病治療好轉，MRI 異常信號也逐步得到改善。因此，我們推測頭部 MRI 異常發生率可能與疾病進程有關。
另據報道，約有 50% 的抗 GABAB 受體腦炎患者合并小細胞肺癌[2]。本例患者查胸部 CT 及腫瘤指標尚未發現相關證據，仍需動態隨訪觀察。
目前，對抗 GABAB 受體腦炎診斷尚無統一標準，本例患者符合 2017 年《中國自身免疫性腦炎專家共識》中對該病的診斷要點[6]：① 急性起病，進行性加重；② 臨床表現符合邊緣性腦炎；③ 腦脊液淋巴細胞輕度升高或者白細胞數正常；④ 頭部 MRI：雙側或者單側的顳葉內側異常信號；或者未見異常；⑤ EEG 異常；⑥ 血清和/或腦脊液抗 GABAB 受體抗體陽性。血清或腦脊液抗 GABAB 受體抗體陽性作為診斷的必要條件。盡管 Graus 等[7]提出抗體陰性的自身免疫性邊緣葉腦炎，但關鴻志等[8]提出由于國內 AE 抗體譜檢測的全面性和可及性比較高，因此國內完全符合的病例很少見，故應慎重診斷。
抗 GABAB 受體腦炎對免疫治療反應好，尤其不伴有腫瘤的患者療效更為明顯。目前國外學者主張一旦血清或腦脊液檢測到抗體陽性即進行免疫治療[2]，免疫治療包括糖皮質激素、丙種球蛋白、血漿置換等。本例患者早期由于臨床癥狀單一，僅表現為癲癇發作，且影像學、EEG 也無特異性改變，盡管早期已篩查出抗 GABAB 受體抗體陽性，但由于家屬不接受免疫治療，僅給予抗癲癇藥物治療，因此臨床上有可能錯過了治療的最佳時期。若早期即采取免疫治療是否就能夠避免后期癲癇持續狀態的發生，仍需進一步研究。
總之，對臨床上新近出現的癲癇發作、記憶障礙及精神行為異常的患者應該考慮到抗 GABAB 受體腦炎的可能，盡早進行 AE 抗體譜檢測及腫瘤指標篩查。一旦確診應立即行免疫治療，避免誤診誤治，改善預后。
