抗多巴胺 D2 受體 ( Dopamine D2 receptor, D2R) 抗體相關自身免疫性癲癇為抗神經元表面抗體相關自身免疫性癲癇（Autoimmune epilepsy，AE）的一種，病變主要累及基底節區^[1]。抗 D2R 抗體相關自身免疫性腦炎多數表現為以帕金森氏癥、肌張力障礙和舞蹈病為特征的運動障礙和精神障礙，既往報道中表現為癲癇的患者較少^[2]。我們在臨床工作中發現一例抗 D2R 抗體相關 AE 患者，通過描述該患者的臨床特點、診斷和治療過程及預后，旨在進一步加深神經科醫師對該類型 AE 的認識。

病例介紹　患者　男，46 歲。因“發作性肢體抽搐伴意識不清 1 月余”于 2019 年 10 月 29 日就診于空軍軍醫大學第一附屬醫院神經內科門診。患者就診前 1 個月內共發作 2 次，初次發作于 2019 年 9 月 13 日出現，表現為行走過程中突感雙耳尖銳耳鳴聲、雙手麻木，繼之意識喪失倒地，右側顏面部擦傷，伴有雙眼上翻、牙關緊閉、四肢強直，發作過程持續約 3～5 min，約 20 min 后意識逐漸恢復，呼之能應，但言語不清，30～40 min 后意識清醒。遂就診于當地縣醫院，頭部斷層掃描（CT）未見異常，診斷為“發作性意識不清原因待查”建議進一步觀察，未予治療。后于 2019 年 9 月 18 日晨起時再次出現發作，表現為雙耳突發高調耳鳴聲，隨即意識喪失從床上跌落，伴有雙眼上翻、牙關緊閉、口吐白沫、唇發紺、頸向后仰、四肢強直繼之抽搐，約 3～4 min 后抽搐停止，30～40 min 后意識清醒。于當地市醫院就診，頭部核磁共振（MRI）提示雙側基底節區異常信號（圖 1）；腦血管造影（MRA）提示右側椎動脈遠端纖細；視頻腦電圖（VEEG）提示為正常范圍腦電圖（圖 2）；建議進一步觀察，未予治療。該患者近半年來曾反復上呼吸道感染，否認腦炎病史、頭部外傷史、手術史、家族遺傳史。神經系統查體未見陽性體征。量表檢測：MOCA 15 分（正常值為≥26 分），MMSE 23 分（正常值為≥24 分），SAS、SDS、HAMA、HAMD 測查結果提示在正常范圍。實驗室檢查：血常規（?），肝功（?），腎功（?）。初步診斷：癲癇，待排除 AE。予左乙拉西坦（LEV）（1 g/d）對癥治療。

圖1 患者頭部核磁共振掃描

a. T2 像示雙側基底節區信號稍長 T2 信號；b. FLAR 像示雙側基底節區稍高信號；c. DWI 像示雙側基底節區高信號

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圖2 患者視頻腦電圖（VEEG）

VEEG（2019-9-19）：間期右側前、中顳，前額、額導尖波發放

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同年 12 月 5 日，患者于家中再次發作，發作形式及過程同前，自覺近期記憶力明顯下降，于 12 月 13 日再次來院復診。為進一步明確病因，我們收集該患者的血標本進行自身免疫性腦炎抗體檢測。患者的血標本被送至北京海思特醫學檢驗實驗室進行檢測，樣本檢測采用間接免疫熒光法（IFT）試劑盒 MT228-16（免疫熒光法，CBA）（MYBiotech 公司，中國陜西），結果回報示血清抗 D2R 抗體 IgG 呈陽性，抗體滴度為 1:100。

結合患者的臨床癥狀、神經影像學表現、血清自身免疫性腦炎抗體檢測結果，臨床診斷為：抗 D2R 抗體相關 AE，認知障礙。

治療及隨訪：治療方案為 LEV（1 g/d），奧卡西平（OXC）（0.6 g/d），潑尼松（60 mg Qd，每周遞減 5 mg），艾地苯醌（60 mg/d），奧拉西坦（0.8 g/d）。末次隨訪（2020 年 4 月 21 日）：現潑尼松已經減完。近 4 個月內僅有一次臨床發作，癥狀為發作性耳鳴伴意識不清，持續時間縮短為 2 min，記憶力較前明顯好轉，認知障礙得到明顯改善。

討論　免疫性病因是癲癇的病因之一，免疫性癲癇指直接由免疫性疾病引起，并且以癲癇發作為其核心癥狀的疾病^[3]。患者腦脊液和/或血液中可檢測到神經元特異性相關抗體^[4]。根據作用范圍的不同，自身免疫性神經元特異性相關抗體可分為抗神經元細胞表面抗原相關抗體和抗神經元細胞內抗原相關抗體^[5]，抗神經元細胞表面抗原相關抗體與惡性腫瘤相關性較小，免疫治療效果較好^[6]；抗神經元細胞內抗原相關抗體與惡性腫瘤相關性較高，常導致不可逆的神經元損害，對免疫治療反應較差^[7]。自身免疫性腦炎抗體相關癲癇發病前通常有病毒感染，癲癇持續狀態常為首發癥狀，癲癇發作可多種發作類型并存，使用抗癲癇藥物（AEDs）通常難以控制發作，常伴發認知障礙、精神行為異常等臨床表現。不同抗體類型 AE 患者的臨床癥狀、嚴重程度、對免疫抑制劑的反應及預后均有差異。

影像學資料為 AE 的早期診斷提供了一定參考依據，多數 AE 患者發病早期 MRI 檢查可表現為正常，隨疾病進展 MRI 可出現顳葉內側、基底節、小腦等部位 T2 或者 FLAR 像異常信號^[8]。正電子發射型計算機斷層顯像（PET）掃描早期即可出現邊緣系統或者多發皮質和基底節高代謝改變，這些改變可能出現于臨床癥狀和 MRI 異常之前。對非顳葉區域無臨床癥狀的代謝異常，PET 比 MRI 更敏感^[9]。

AE 的腦電圖（EEG）與其他癲癇無特別差異，但對于影像學及腦脊液 ( CSF ) 檢查正常者，一些相對特異的 EEG（如連續的慢波，間斷性節律性 δ 波活動和 δ 波）改變可能作為指導抗神經元抗體檢測的指標^[10]。

血清和/或 CSF 抗神經元抗體檢測是確診 AE 的主要方法，但臨床上不能完全以此診斷 AE，尤其是 AE 患者腦脊液寡克隆帶陽性但無診斷特異性時。抗神經元抗體檢測結合癲癇患者抗體患病率評分（APE）一定程度上可幫助臨床醫師預估 AE 的診斷^[11]。

AE 的診斷需與感染性疾病、代謝性與中毒性疾病、中樞神經系統腫瘤、遺傳性疾病所致癲癇進行鑒別。臨床上對于成年期新發或病因不明、檢出血清和/或 CSF 神經系統自身抗體、顱腦磁共振成像上存在炎性變化、合并有自身免疫性疾病（Autoimmune diseases，AD）及免疫治療效果良好的癲癇患者，建議考慮自身免疫病因^[12]。

AE 治療方案主要包括對癥治療和針對病因的治療，即抗癲癇治療和免疫治療。抗癲癇治療首選 AEDs 治療，但 AE 患者一般對常規 AEDs 不敏感^[13]。免疫治療對于控制疾病進展、減少癲癇發作十分重要^[14]。選擇免疫治療方案最終取決于疾病的嚴重程度及臨床分類。一線治療主要包括糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換。二線治療主要針對一些病情嚴重者，包括環磷酰胺、利妥昔單抗等^[14]。AEDs 聯合免疫治療可使患者病情實現更大程度緩解^[15]。合并腫瘤的 AE 患者均應盡早行腫瘤切除，這對控制癲癇的發作具有重要意義^[16]。

在中樞神經系統中，多巴胺受體被廣泛表達，參與運動、認知、情感等功能和影響神經內分泌。D2 受體屬于 G 蛋白偶聯受體，作用是抑制腺苷酸環化酶并激活 K⁺通道^[17]。有研究表明，多巴胺能通過 D2 受體發揮抗癲癇作用^[18]。多巴胺是基底神經節-丘腦皮質環路的重要神經調節劑，癲癇發作閾值在一定程度上受到多巴胺的調節，其中 D1 受體具有引起驚厥的作用，而 D2 受體具有抗驚厥作用^[19]。研究表明，顳葉癲癇患者在與致癇灶同側的腦區中，D2 受體的利用率明顯降低，且與基底神經節位置相對應。基底神經節在癲癇發作神經環路中具有重要傳播和調控作用^[20]。D2R 對海馬神經元細胞死亡具有保護作用，能抑制谷氨酸能神經元信息傳遞和興奮性毒性，而谷氨酸興奮性毒性在導致癲癇中發生的海馬神經元細胞死亡中起關鍵作用^[21]。D2R 信號傳導的喪失（由藥理學阻斷或 D2R 的遺傳失活誘導）還可能通過激活 mTOR 途徑誘導癲癇發生^[22]。

本例患者為中年男性，急性起病，以癲癇發作、認知障礙為主要表現，頭部 MRI 表現為基底節區異常信號，血清自身免疫性腦炎抗體抗 D2R 抗體陽性，根據該患者的病史、體格檢查、影像學及自身免疫性腦炎抗體檢測結果，符合抗 D2R 抗體相關 AE，認知障礙的診斷。對該患者采用 AEDs 聯合免疫治療，隨訪至 2020 年 4 月 21日，期間病情穩定，整體預后良好，僅有一次臨床發作，癲癇發作頻率較前減少 80%，發作時間較前縮短 50%。該患者僅以癲癇發作為主要表現，盡管其抗 D2R 抗體陽性和 MRI 示雙側基底節區異常信號，但無帕金森氏癥、肌張力障礙和舞蹈病為特征的運動障礙和精神障礙等抗 D2R 抗體相關自身免疫性腦炎的典型表現^[23]。

綜上，抗 D2R 抗體相關 AE 可僅表現為癲癇發作和認知障礙，對免疫治療較為敏感，早期頭部 MRI 和血清和/或 CSF 自身免疫性腦炎抗體檢測能幫助此類患者明確診斷。對抗 D2R 抗體相關 AE 患者，早期明確病因并積極應用免疫治療能獲得良好預后。

抗多巴胺 D2 受體 ( Dopamine D2 receptor, D2R) 抗體相關自身免疫性癲癇為抗神經元表面抗體相關自身免疫性癲癇（Autoimmune epilepsy，AE）的一種，病變主要累及基底節區^[1]。抗 D2R 抗體相關自身免疫性腦炎多數表現為以帕金森氏癥、肌張力障礙和舞蹈病為特征的運動障礙和精神障礙，既往報道中表現為癲癇的患者較少^[2]。我們在臨床工作中發現一例抗 D2R 抗體相關 AE 患者，通過描述該患者的臨床特點、診斷和治療過程及預后，旨在進一步加深神經科醫師對該類型 AE 的認識。

病例介紹　患者　男，46 歲。因“發作性肢體抽搐伴意識不清 1 月余”于 2019 年 10 月 29 日就診于空軍軍醫大學第一附屬醫院神經內科門診。患者就診前 1 個月內共發作 2 次，初次發作于 2019 年 9 月 13 日出現，表現為行走過程中突感雙耳尖銳耳鳴聲、雙手麻木，繼之意識喪失倒地，右側顏面部擦傷，伴有雙眼上翻、牙關緊閉、四肢強直，發作過程持續約 3～5 min，約 20 min 后意識逐漸恢復，呼之能應，但言語不清，30～40 min 后意識清醒。遂就診于當地縣醫院，頭部斷層掃描（CT）未見異常，診斷為“發作性意識不清原因待查”建議進一步觀察，未予治療。后于 2019 年 9 月 18 日晨起時再次出現發作，表現為雙耳突發高調耳鳴聲，隨即意識喪失從床上跌落，伴有雙眼上翻、牙關緊閉、口吐白沫、唇發紺、頸向后仰、四肢強直繼之抽搐，約 3～4 min 后抽搐停止，30～40 min 后意識清醒。于當地市醫院就診，頭部核磁共振（MRI）提示雙側基底節區異常信號（圖 1）；腦血管造影（MRA）提示右側椎動脈遠端纖細；視頻腦電圖（VEEG）提示為正常范圍腦電圖（圖 2）；建議進一步觀察，未予治療。該患者近半年來曾反復上呼吸道感染，否認腦炎病史、頭部外傷史、手術史、家族遺傳史。神經系統查體未見陽性體征。量表檢測：MOCA 15 分（正常值為≥26 分），MMSE 23 分（正常值為≥24 分），SAS、SDS、HAMA、HAMD 測查結果提示在正常范圍。實驗室檢查：血常規（?），肝功（?），腎功（?）。初步診斷：癲癇，待排除 AE。予左乙拉西坦（LEV）（1 g/d）對癥治療。

圖1 患者頭部核磁共振掃描

a. T2 像示雙側基底節區信號稍長 T2 信號；b. FLAR 像示雙側基底節區稍高信號；c. DWI 像示雙側基底節區高信號

圖選項

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圖2 患者視頻腦電圖（VEEG）

VEEG（2019-9-19）：間期右側前、中顳，前額、額導尖波發放

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同年 12 月 5 日，患者于家中再次發作，發作形式及過程同前，自覺近期記憶力明顯下降，于 12 月 13 日再次來院復診。為進一步明確病因，我們收集該患者的血標本進行自身免疫性腦炎抗體檢測。患者的血標本被送至北京海思特醫學檢驗實驗室進行檢測，樣本檢測采用間接免疫熒光法（IFT）試劑盒 MT228-16（免疫熒光法，CBA）（MYBiotech 公司，中國陜西），結果回報示血清抗 D2R 抗體 IgG 呈陽性，抗體滴度為 1:100。

結合患者的臨床癥狀、神經影像學表現、血清自身免疫性腦炎抗體檢測結果，臨床診斷為：抗 D2R 抗體相關 AE，認知障礙。

治療及隨訪：治療方案為 LEV（1 g/d），奧卡西平（OXC）（0.6 g/d），潑尼松（60 mg Qd，每周遞減 5 mg），艾地苯醌（60 mg/d），奧拉西坦（0.8 g/d）。末次隨訪（2020 年 4 月 21 日）：現潑尼松已經減完。近 4 個月內僅有一次臨床發作，癥狀為發作性耳鳴伴意識不清，持續時間縮短為 2 min，記憶力較前明顯好轉，認知障礙得到明顯改善。

討論　免疫性病因是癲癇的病因之一，免疫性癲癇指直接由免疫性疾病引起，并且以癲癇發作為其核心癥狀的疾病^[3]。患者腦脊液和/或血液中可檢測到神經元特異性相關抗體^[4]。根據作用范圍的不同，自身免疫性神經元特異性相關抗體可分為抗神經元細胞表面抗原相關抗體和抗神經元細胞內抗原相關抗體^[5]，抗神經元細胞表面抗原相關抗體與惡性腫瘤相關性較小，免疫治療效果較好^[6]；抗神經元細胞內抗原相關抗體與惡性腫瘤相關性較高，常導致不可逆的神經元損害，對免疫治療反應較差^[7]。自身免疫性腦炎抗體相關癲癇發病前通常有病毒感染，癲癇持續狀態常為首發癥狀，癲癇發作可多種發作類型并存，使用抗癲癇藥物（AEDs）通常難以控制發作，常伴發認知障礙、精神行為異常等臨床表現。不同抗體類型 AE 患者的臨床癥狀、嚴重程度、對免疫抑制劑的反應及預后均有差異。

影像學資料為 AE 的早期診斷提供了一定參考依據，多數 AE 患者發病早期 MRI 檢查可表現為正常，隨疾病進展 MRI 可出現顳葉內側、基底節、小腦等部位 T2 或者 FLAR 像異常信號^[8]。正電子發射型計算機斷層顯像（PET）掃描早期即可出現邊緣系統或者多發皮質和基底節高代謝改變，這些改變可能出現于臨床癥狀和 MRI 異常之前。對非顳葉區域無臨床癥狀的代謝異常，PET 比 MRI 更敏感^[9]。

AE 的腦電圖（EEG）與其他癲癇無特別差異，但對于影像學及腦脊液 ( CSF ) 檢查正常者，一些相對特異的 EEG（如連續的慢波，間斷性節律性 δ 波活動和 δ 波）改變可能作為指導抗神經元抗體檢測的指標^[10]。

血清和/或 CSF 抗神經元抗體檢測是確診 AE 的主要方法，但臨床上不能完全以此診斷 AE，尤其是 AE 患者腦脊液寡克隆帶陽性但無診斷特異性時。抗神經元抗體檢測結合癲癇患者抗體患病率評分（APE）一定程度上可幫助臨床醫師預估 AE 的診斷^[11]。

AE 的診斷需與感染性疾病、代謝性與中毒性疾病、中樞神經系統腫瘤、遺傳性疾病所致癲癇進行鑒別。臨床上對于成年期新發或病因不明、檢出血清和/或 CSF 神經系統自身抗體、顱腦磁共振成像上存在炎性變化、合并有自身免疫性疾病（Autoimmune diseases，AD）及免疫治療效果良好的癲癇患者，建議考慮自身免疫病因^[12]。

AE 治療方案主要包括對癥治療和針對病因的治療，即抗癲癇治療和免疫治療。抗癲癇治療首選 AEDs 治療，但 AE 患者一般對常規 AEDs 不敏感^[13]。免疫治療對于控制疾病進展、減少癲癇發作十分重要^[14]。選擇免疫治療方案最終取決于疾病的嚴重程度及臨床分類。一線治療主要包括糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換。二線治療主要針對一些病情嚴重者，包括環磷酰胺、利妥昔單抗等^[14]。AEDs 聯合免疫治療可使患者病情實現更大程度緩解^[15]。合并腫瘤的 AE 患者均應盡早行腫瘤切除，這對控制癲癇的發作具有重要意義^[16]。

在中樞神經系統中，多巴胺受體被廣泛表達，參與運動、認知、情感等功能和影響神經內分泌。D2 受體屬于 G 蛋白偶聯受體，作用是抑制腺苷酸環化酶并激活 K⁺通道^[17]。有研究表明，多巴胺能通過 D2 受體發揮抗癲癇作用^[18]。多巴胺是基底神經節-丘腦皮質環路的重要神經調節劑，癲癇發作閾值在一定程度上受到多巴胺的調節，其中 D1 受體具有引起驚厥的作用，而 D2 受體具有抗驚厥作用^[19]。研究表明，顳葉癲癇患者在與致癇灶同側的腦區中，D2 受體的利用率明顯降低，且與基底神經節位置相對應。基底神經節在癲癇發作神經環路中具有重要傳播和調控作用^[20]。D2R 對海馬神經元細胞死亡具有保護作用，能抑制谷氨酸能神經元信息傳遞和興奮性毒性，而谷氨酸興奮性毒性在導致癲癇中發生的海馬神經元細胞死亡中起關鍵作用^[21]。D2R 信號傳導的喪失（由藥理學阻斷或 D2R 的遺傳失活誘導）還可能通過激活 mTOR 途徑誘導癲癇發生^[22]。

本例患者為中年男性，急性起病，以癲癇發作、認知障礙為主要表現，頭部 MRI 表現為基底節區異常信號，血清自身免疫性腦炎抗體抗 D2R 抗體陽性，根據該患者的病史、體格檢查、影像學及自身免疫性腦炎抗體檢測結果，符合抗 D2R 抗體相關 AE，認知障礙的診斷。對該患者采用 AEDs 聯合免疫治療，隨訪至 2020 年 4 月 21日，期間病情穩定，整體預后良好，僅有一次臨床發作，癲癇發作頻率較前減少 80%，發作時間較前縮短 50%。該患者僅以癲癇發作為主要表現，盡管其抗 D2R 抗體陽性和 MRI 示雙側基底節區異常信號，但無帕金森氏癥、肌張力障礙和舞蹈病為特征的運動障礙和精神障礙等抗 D2R 抗體相關自身免疫性腦炎的典型表現^[23]。

綜上，抗 D2R 抗體相關 AE 可僅表現為癲癇發作和認知障礙，對免疫治療較為敏感，早期頭部 MRI 和血清和/或 CSF 自身免疫性腦炎抗體檢測能幫助此類患者明確診斷。對抗 D2R 抗體相關 AE 患者，早期明確病因并積極應用免疫治療能獲得良好預后。