引用本文： 王燕, 趙斯鈺, 鄭妍妍, 徐曉科. 青少年肌陣攣癲癇一例. 癲癇雜志, 2020, 6(4): 377-380. doi: 10.7507/2096-0247.20200060 復制
青少年肌陣攣癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是一種常見的年齡相關的特發性全身性癲癇綜合征，占所有癲癇的 2.8%～11.9%[1]，占兒童特發性全身性癲癇的 20%。JME 起病年齡在 12 歲～18 歲之間占 76%。其典型發作形式是肌陣攣發作，可合并全面性強直-陣攣發作和失神發作，腦電圖（EEG）特征為發作間期廣泛性棘慢波或多棘慢波發放。治療上以口服抗癲癇藥物（AEDs）為主，近幾年的基因檢測也為精準治療提供了依據。現報道我院診治的 JME 一例，為臨床加深對該疾病的認識和診治方法提供一定參考。
病例介紹 患兒 女，14 歲。體重 40 kg。主訴“間斷抽搐 1 年余，加重 2 天”入院。1 年余前患兒晨起后出現雙上肢抖動，伴持物掉落，無意識障礙，持續 3～4 s 緩解，3 天發作 1 次，均于晨起洗漱后出現，家長未予重視。4 個月前患兒發作較為頻繁，2天 1 次，表現同前。當地醫院診斷為癲癇，給予左乙拉西坦口服，0.5 g/次，每日兩次；抽搐好轉。2 天前患兒抽搐發作加重，表現為雙上肢抖動，伴有站立不穩，倒地，有意識喪失，持續 5 min 緩解，2～3 次/ 天，遂來我院住院治療。該患兒母親孕期體健，足月順產，生后無窒息。家族中父母體健，無抽搐病史。患兒生長發育同正常同齡兒。
查體：神志清楚，心肺腹無異常，神經系統查體：病理征及腦膜刺激征陰性，肌力及肌張力粗測正常。入院后輔助檢查：血常規正常，肝腎功、心肌酶、電解質正常，血糖、血氨、血乳酸正常，血尿代謝篩查未見異常，心電圖：大致正常。頭部核磁共振（MRI）未見結構性異常（圖 1）。入院后患兒抽搐發作表現為：① 雙上肢抖動，無倒地，無意識喪失，持續 2～3 s 緩解，2～3 次/天；② 晨起出現雙上肢抖動，站立不穩，倒地，伴有意識喪失，持續 5 min 緩解，1～2 次/天。
圖1
患兒頭部核磁共振
T1、T2 像未見結構性異常
入院后根據臨床表現，診斷為癲癇：肌陣攣發作，局灶運動性發作伴意識障礙？完善相關檢查后，于住院第 2 天給予口服拉莫三嗪 20 mg/d，聯合左乙拉西坦 1.0 g/d，控制抽搐發作，患兒肌陣攣發作為 2～3 次/天，局灶性發作為 1～2 次/天，抽搐較為頻繁，1 周后將拉莫三嗪加量至 40 mg/d，并將左乙拉西坦加量至 1.2 g/d，患兒抽搐較前減少，肌陣攣發作為 2 次/3 天，局灶性發作為 2 次/2～3 天，2 周后將拉莫三嗪加量至 60 mg/d，未見肌陣攣發作，局灶性發作減少為 0～1 次/3 d。
患兒在住院期間行動態腦電圖，監測到頻繁的節律性肌陣攣發作，發作間期為醒睡各期雙側額極、額區大量多灶及廣泛性中高波幅棘慢波、多棘慢波陣發（圖 2）。住院時行癲癇相關基因檢測（圖 3），顯示 DEPDC5（c.2883_2884delinsA chr22-32241085）雜合突變。該患兒住院 2 周后，抽搐發作較前明顯控制，遂安排出院。出院診斷：癲癇：肌陣攣發作，局灶運動性發作伴意識障礙？JME。病因考慮基因可能，有待進一步驗證。出院后門診隨訪，按序將拉莫三嗪加量至 125 mg/d，左乙拉西坦 1.2 g/d，患兒抽搐減少為 1～2 次/周，表現為雙上肢輕微抖動 2～3 s，可自行緩解，目前仍在門診隨訪中。
圖2
患兒動態腦電圖
a. 清醒期背景活動；b. 發作間期見清醒期多灶棘慢波放電；c. 發作間期見睡眠期多量棘慢波放電；d. 發作期見肌陣攣發作
圖3
患兒及其母親的基因測序圖譜
討論 JME 被認為是一種多基因常染色體顯性遺傳性疾病，發病與年齡相關，平均起病年齡為 14 歲。JME 的臨床表現主要為：肌陣攣發作，失神發作、全面性強直-陣攣發作，少見的表現為認知障礙及行為異常。肌陣攣發作是 JME 特征性表現，通常發生于清晨覺醒早期（起床前后 1 h 內）發生，典型表現為肩、臂的突然抖動，或前臂的突然屈曲。雙下肢肌陣攣嚴重時可引起突然跌倒，但不常見。所有 JME 患者均有肌陣攣發作，但僅 5% 肌陣攣發作為唯一表現，95% 以上患者伴有全面性強直-陣攣發作和（或）失神發作。本例患者是以肌陣攣發作為主要發作形式，局灶運動性發作由于臨床發作不典型，目前不能確定。JME 有獨特的 EEG 表現，發作期為雙側對稱爆發中-高幅 16～20 Hz 多棘波，額、中央區波幅最高，其后為幅度不等的 1～3 Hz 不規則慢波。發作間期則表現為彌漫性 4～6 Hz 棘慢波。合并失神發作時還可見 3 Hz 棘慢波成分，15%～40% 患者有明顯的局灶性 EEG 異常，表現為單側棘慢波或單側棘慢波起源發展為彌漫棘慢波[2]，EEG 正常患者不能排除 JME。
藥物治療是 JME 的主要治療方法，常規治療首選單藥治療，丙戊酸鈉單藥治療可以使近 80% 的患者發作得到控制。丙戊酸鹽類藥物常見不良反應為困倦，還可引起體重增加、月經紊亂、脫發、導致畸胎等，不推薦用于一些女性患者，尤其孕婦及備孕女性[3]。拉莫三嗪為鈉離子通道阻滯劑，抑制興奮性氨基酸（谷氨酸）的病理性釋放，發揮抗癲癇作用。本例患者為青春期女性，故選用拉莫三嗪治療。Machado 等[4]對 72 例 JME 患者進行隨機對照臨床試驗，驗證拉莫三嗪的有效性和耐受性，以丙戊酸鈉作為對照，治療結束時約 80.56% 患者（58/72）癲癇發作控制良好，證實拉莫三嗪對 JME 有效且耐受性較好，無明顯體重增加、內分泌失調致月經減少甚至閉經等不良反應，拉莫三嗪可以作為女性 JME 的首選藥物。針對皮疹等不良反應，多發生于藥物治療 8 周左右，證實 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥與藥物劑量相關，藥物滴定速度過快或初始劑量過高均可能導致皮疹風險增加。JME 一般發作單藥容易控制，預后較好，但文獻報道約有 15% 的 JME 為難治性患者。因此，多采用聯合治療方案。有研究表明，拉莫三嗪聯合左乙拉西坦對成人部分性癲癇患者的臨床癥狀改善效果較好，并能緩解患者的心理壓力[5]。本例患者在服用拉莫三嗪和左乙拉西坦聯合治療后，抽搐得到明顯控制，也是一種較好的方案。
DEPDC5 基因位于第 22 號常染色體 q12.2-12.3 的位置，包含 43 個外顯子，表達轉錄全長由 1 604 個氨基酸構成的蛋白[6]。DEPDC5 相關癲癇包含一系列的與 DEPDC5 基因相關癲癇和癲癇綜合征，臨床表型譜廣泛，從良性到難治性癲癇，存在不完全外顯，外顯率低至 60%。不同腦區均可受累，多數患者頭部 MRI 正常，部分患者伴有皮層畸形，通常表現為局灶性皮層發育不良，起病年齡不一，從嬰兒期到成年均有報道，大多數患者精神運動發育正常，僅有少部分合并智力缺陷或精神行為問題。DEPDC5 基因致病突變主要表現為截短突變。該基因可表現為常染色體夜發性額葉癲癇[7]，也可表現為家族性顳葉癲癇。歐陽梅等[8]研究了三個家系，均為 DEPDC5 基因突變，家系一、二先證者均表現為額葉癲癇，家系三先證者及父親均表現為顳葉癲癇，提示均為局灶性癲癇并進行了手術評估。近期，有研究在癲癇猝死（SUDEP）患者中檢測到 DEPDC5 突變，且在 DEPDC5 突變的家族內 SUDEP 發生率為 22%，進一步證明 DEPDC5 突變可能會增加 SUDEP 的風險[9]。
DEPDC5 編碼的蛋白屬于 IML1 蛋白家族，主要在神經元中表達，是哺乳動物雷帕霉素復合物 1（mTORC1）的上游負調節產物。mTORC1 信號通路是調節細胞內蛋白質合成和降解、調控細胞生長和增殖的重要信號通路。多種病因會導致該通路的上調，繼而產生皮質畸形和難治性癲癇。例如 TSC1 和 TSC2 基因變異導致的結節性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC），發病機制也是通過影響雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。研究表明，TSC 患兒中以嬰兒痙攣癥為主要臨床表現的比例高達 69%[10]。陳麗卿等[11]曾報道了嬰兒痙攣癥患兒中 DEPDC5 基因的突變。在兒童中，DEPDC5 基因突變還可表現為 Rolandic 癲癇發作[12]、局灶性灰質異位及皮質發育不良的癲癇[12]。由于 DEPDC5 蛋白參與組成 GATOR 復合體，介導氨基酸信號對 mTOR 通路的調控作用。分子機制提示雷帕霉素、生酮飲食均可能治療有效[13]。
DEPDC5 基因突變所致的癲癇，多以局灶性發作為主要發作形式，本例患者診斷為 JME，但有局灶運動性發作可能，因此， DEPDC5 基因突變是否為其致病性基因，有待進一步研究。
青少年肌陣攣癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是一種常見的年齡相關的特發性全身性癲癇綜合征，占所有癲癇的 2.8%～11.9%[1]，占兒童特發性全身性癲癇的 20%。JME 起病年齡在 12 歲～18 歲之間占 76%。其典型發作形式是肌陣攣發作，可合并全面性強直-陣攣發作和失神發作，腦電圖（EEG）特征為發作間期廣泛性棘慢波或多棘慢波發放。治療上以口服抗癲癇藥物（AEDs）為主，近幾年的基因檢測也為精準治療提供了依據。現報道我院診治的 JME 一例，為臨床加深對該疾病的認識和診治方法提供一定參考。
病例介紹 患兒 女，14 歲。體重 40 kg。主訴“間斷抽搐 1 年余，加重 2 天”入院。1 年余前患兒晨起后出現雙上肢抖動，伴持物掉落，無意識障礙，持續 3～4 s 緩解，3 天發作 1 次，均于晨起洗漱后出現，家長未予重視。4 個月前患兒發作較為頻繁，2天 1 次，表現同前。當地醫院診斷為癲癇，給予左乙拉西坦口服，0.5 g/次，每日兩次；抽搐好轉。2 天前患兒抽搐發作加重，表現為雙上肢抖動，伴有站立不穩，倒地，有意識喪失，持續 5 min 緩解，2～3 次/ 天，遂來我院住院治療。該患兒母親孕期體健，足月順產，生后無窒息。家族中父母體健，無抽搐病史。患兒生長發育同正常同齡兒。
查體：神志清楚，心肺腹無異常，神經系統查體：病理征及腦膜刺激征陰性，肌力及肌張力粗測正常。入院后輔助檢查：血常規正常，肝腎功、心肌酶、電解質正常，血糖、血氨、血乳酸正常，血尿代謝篩查未見異常，心電圖：大致正常。頭部核磁共振（MRI）未見結構性異常（圖 1）。入院后患兒抽搐發作表現為：① 雙上肢抖動，無倒地，無意識喪失，持續 2～3 s 緩解，2～3 次/天；② 晨起出現雙上肢抖動，站立不穩，倒地，伴有意識喪失，持續 5 min 緩解，1～2 次/天。
圖1
患兒頭部核磁共振
T1、T2 像未見結構性異常
入院后根據臨床表現，診斷為癲癇：肌陣攣發作，局灶運動性發作伴意識障礙？完善相關檢查后，于住院第 2 天給予口服拉莫三嗪 20 mg/d，聯合左乙拉西坦 1.0 g/d，控制抽搐發作，患兒肌陣攣發作為 2～3 次/天，局灶性發作為 1～2 次/天，抽搐較為頻繁，1 周后將拉莫三嗪加量至 40 mg/d，并將左乙拉西坦加量至 1.2 g/d，患兒抽搐較前減少，肌陣攣發作為 2 次/3 天，局灶性發作為 2 次/2～3 天，2 周后將拉莫三嗪加量至 60 mg/d，未見肌陣攣發作，局灶性發作減少為 0～1 次/3 d。
患兒在住院期間行動態腦電圖，監測到頻繁的節律性肌陣攣發作，發作間期為醒睡各期雙側額極、額區大量多灶及廣泛性中高波幅棘慢波、多棘慢波陣發（圖 2）。住院時行癲癇相關基因檢測（圖 3），顯示 DEPDC5（c.2883_2884delinsA chr22-32241085）雜合突變。該患兒住院 2 周后，抽搐發作較前明顯控制，遂安排出院。出院診斷：癲癇：肌陣攣發作，局灶運動性發作伴意識障礙？JME。病因考慮基因可能，有待進一步驗證。出院后門診隨訪，按序將拉莫三嗪加量至 125 mg/d，左乙拉西坦 1.2 g/d，患兒抽搐減少為 1～2 次/周，表現為雙上肢輕微抖動 2～3 s，可自行緩解，目前仍在門診隨訪中。
圖2
患兒動態腦電圖
a. 清醒期背景活動；b. 發作間期見清醒期多灶棘慢波放電；c. 發作間期見睡眠期多量棘慢波放電；d. 發作期見肌陣攣發作
圖3
患兒及其母親的基因測序圖譜
討論 JME 被認為是一種多基因常染色體顯性遺傳性疾病，發病與年齡相關，平均起病年齡為 14 歲。JME 的臨床表現主要為：肌陣攣發作，失神發作、全面性強直-陣攣發作，少見的表現為認知障礙及行為異常。肌陣攣發作是 JME 特征性表現，通常發生于清晨覺醒早期（起床前后 1 h 內）發生，典型表現為肩、臂的突然抖動，或前臂的突然屈曲。雙下肢肌陣攣嚴重時可引起突然跌倒，但不常見。所有 JME 患者均有肌陣攣發作，但僅 5% 肌陣攣發作為唯一表現，95% 以上患者伴有全面性強直-陣攣發作和（或）失神發作。本例患者是以肌陣攣發作為主要發作形式，局灶運動性發作由于臨床發作不典型，目前不能確定。JME 有獨特的 EEG 表現，發作期為雙側對稱爆發中-高幅 16～20 Hz 多棘波，額、中央區波幅最高，其后為幅度不等的 1～3 Hz 不規則慢波。發作間期則表現為彌漫性 4～6 Hz 棘慢波。合并失神發作時還可見 3 Hz 棘慢波成分，15%～40% 患者有明顯的局灶性 EEG 異常，表現為單側棘慢波或單側棘慢波起源發展為彌漫棘慢波[2]，EEG 正常患者不能排除 JME。
藥物治療是 JME 的主要治療方法，常規治療首選單藥治療，丙戊酸鈉單藥治療可以使近 80% 的患者發作得到控制。丙戊酸鹽類藥物常見不良反應為困倦，還可引起體重增加、月經紊亂、脫發、導致畸胎等，不推薦用于一些女性患者，尤其孕婦及備孕女性[3]。拉莫三嗪為鈉離子通道阻滯劑，抑制興奮性氨基酸（谷氨酸）的病理性釋放，發揮抗癲癇作用。本例患者為青春期女性，故選用拉莫三嗪治療。Machado 等[4]對 72 例 JME 患者進行隨機對照臨床試驗，驗證拉莫三嗪的有效性和耐受性，以丙戊酸鈉作為對照，治療結束時約 80.56% 患者（58/72）癲癇發作控制良好，證實拉莫三嗪對 JME 有效且耐受性較好，無明顯體重增加、內分泌失調致月經減少甚至閉經等不良反應，拉莫三嗪可以作為女性 JME 的首選藥物。針對皮疹等不良反應，多發生于藥物治療 8 周左右，證實 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥與藥物劑量相關，藥物滴定速度過快或初始劑量過高均可能導致皮疹風險增加。JME 一般發作單藥容易控制，預后較好，但文獻報道約有 15% 的 JME 為難治性患者。因此，多采用聯合治療方案。有研究表明，拉莫三嗪聯合左乙拉西坦對成人部分性癲癇患者的臨床癥狀改善效果較好，并能緩解患者的心理壓力[5]。本例患者在服用拉莫三嗪和左乙拉西坦聯合治療后，抽搐得到明顯控制，也是一種較好的方案。
DEPDC5 基因位于第 22 號常染色體 q12.2-12.3 的位置，包含 43 個外顯子，表達轉錄全長由 1 604 個氨基酸構成的蛋白[6]。DEPDC5 相關癲癇包含一系列的與 DEPDC5 基因相關癲癇和癲癇綜合征，臨床表型譜廣泛，從良性到難治性癲癇，存在不完全外顯，外顯率低至 60%。不同腦區均可受累，多數患者頭部 MRI 正常，部分患者伴有皮層畸形，通常表現為局灶性皮層發育不良，起病年齡不一，從嬰兒期到成年均有報道，大多數患者精神運動發育正常，僅有少部分合并智力缺陷或精神行為問題。DEPDC5 基因致病突變主要表現為截短突變。該基因可表現為常染色體夜發性額葉癲癇[7]，也可表現為家族性顳葉癲癇。歐陽梅等[8]研究了三個家系，均為 DEPDC5 基因突變，家系一、二先證者均表現為額葉癲癇，家系三先證者及父親均表現為顳葉癲癇，提示均為局灶性癲癇并進行了手術評估。近期，有研究在癲癇猝死（SUDEP）患者中檢測到 DEPDC5 突變，且在 DEPDC5 突變的家族內 SUDEP 發生率為 22%，進一步證明 DEPDC5 突變可能會增加 SUDEP 的風險[9]。
DEPDC5 編碼的蛋白屬于 IML1 蛋白家族，主要在神經元中表達，是哺乳動物雷帕霉素復合物 1（mTORC1）的上游負調節產物。mTORC1 信號通路是調節細胞內蛋白質合成和降解、調控細胞生長和增殖的重要信號通路。多種病因會導致該通路的上調，繼而產生皮質畸形和難治性癲癇。例如 TSC1 和 TSC2 基因變異導致的結節性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC），發病機制也是通過影響雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。研究表明，TSC 患兒中以嬰兒痙攣癥為主要臨床表現的比例高達 69%[10]。陳麗卿等[11]曾報道了嬰兒痙攣癥患兒中 DEPDC5 基因的突變。在兒童中，DEPDC5 基因突變還可表現為 Rolandic 癲癇發作[12]、局灶性灰質異位及皮質發育不良的癲癇[12]。由于 DEPDC5 蛋白參與組成 GATOR 復合體，介導氨基酸信號對 mTOR 通路的調控作用。分子機制提示雷帕霉素、生酮飲食均可能治療有效[13]。
DEPDC5 基因突變所致的癲癇，多以局灶性發作為主要發作形式，本例患者診斷為 JME，但有局灶運動性發作可能，因此， DEPDC5 基因突變是否為其致病性基因，有待進一步研究。
