引用本文： 李承俊, 許明霞, 林元相, 王豐, 姚培森, 余良宏, 康德智, 林章雅. 難定位難治性癲癇的顱內腦電圖-硬膜下電極腦電圖與立體定向腦電圖應用比較. 癲癇雜志, 2020, 6(4): 307-314. doi: 10.7507/2096-0247.20200049 復制
在對藥物難治性癲癇患者行外科切除術前進行完整術前評估精確定位致癇灶是必須的，因其直接關系著手術結果和預后[1]。臨床上存在綜合非侵襲性評估方法，如頭皮視頻腦電圖（VEEG）、核磁共振成像（MRI）、核磁共振波譜圖（MRS）、正電子發射計算機斷層顯像（PET）、單光子發射計算機化斷層顯像（SPECT）和神經心理檢查等[1, 2]，結果仍不能達到定位致癇灶或致癇灶與功能區關系的病例，本研究稱之為“難定位”難治性癲癇，主要見于：① 無創性評估不能明確致癇灶的位置；② 無創性評估的結果如發作癥狀學、VEEG 與影像學檢查結果之間相互矛盾；③ 無創性評估得出的致癇灶位置與重要功能區關系密切[1-3]。而針對此類患者，需要進一步使用到顱內腦電圖（Intracranial electroencephalography，iEEG）監測來精確定位致癇灶，目前國際上常用的術前 iEEG 監測方法為硬膜下電極腦電圖（Subdural ectrodes electroencephalography，SDEG）與立體定向腦電圖（Stereoelectroencephalography，SEEG）[1, 2, 4]，關于這兩種監測方法的優缺點仍為國際討論的熱點，哪種方式在定位致癇灶方面更有優勢尚無明確定論[2, 5-7]。本研究回顧性分析 2010 年 1 月—2018 年 12 月于福建醫科大學附屬第一醫院神經外科行 iEEG 監測的難治性癲癇患者的臨床資料，比較分析兩者在致癇灶評估結果、手術療效和相關并發癥的差異，并結合相關文獻，從而進一步認識兩種有創評估方法的優缺點，指導臨床實踐運用。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集我院神經外科于 2010 年 1 月—2018 年 12 月進行的 SDEG 及 SEEG 監測的“難定位”難治性癲癇共 60 例患者的一般臨床資料。① 行 SDEG 監測 49 例：年齡 8～51 歲，平均年齡（25.2±10.6）歲；男 33 例，女 16 例；患者病程 4 個月～32 年不等，平均（11.6±8.5）年；② 行 SEEG 監測 11 例：年齡 9～48 歲，平均年齡（20.8±11.03）歲；男 6 例，女 5 例；患者病程 3 年～30 年不等，平均（11.6±7.9）年；兩組患者一般資料對比見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較（例）
Table1.
Comparison of clinical data between the two groups（n）
1.2 術前評估
1.2.1 非侵襲性評估
所有患者術前均詳細的詢問癲癇發作病史，并且按照國際分類標準進行初步的癲癇臨床診斷分類，然后全部完善 MRI、MRS、VEEG、SPECT 或 PET-CT 檢查，再由相關專業人士對獲得的術前臨床無創性檢查資料進行詳細的分析總結，對仍無法明確致癇灶或與功能區關系的“難定位”難治性癲癇患者采用 iEEG 監測方式來進一步精確定位致癇灶與功能區。
1.2.2 侵襲性評估與癲癇手術
1.2.2.1 侵襲性評估
首先，根據非侵襲評估結果，劃定致癇灶可能的位置或者做出一個合理的致癇灶假設，而后行電極植入。① SDEG：植入方式根據需植入電極的位置及數量選擇鉆孔、開骨瓣以及兩者相結合的方式，共成功植入硬膜下電極 49 例，術后行長程 VEEG 監測 2～22 天，平均（7.4±4.2）天，每例均記錄自然發作至少 2 次，對于致癇灶與功能區關系密切的病例選擇直接皮質電刺激來進一步確定安全的手術邊界，其中 1 例患者經連續監測 1 個月后仍未精確定位致癇灶，后拔出電極出院，余所有患者皆在行癲癇手術的同時拔出硬膜下電極；② SEEG：我中心于 2017 年 1 月—2018 年 12 月兩年間先后使用神經導航（1 例）、Leksell 立體定向儀（1 例）、無框架機器人（ROSA）（9 例）行顱內 SEEG 監測共 11 例，術后行長程 VEEG 監測 6～25 天，平均（12.1±5.7）天，每例均記錄自然發作至少 2 次，在得到明確的致癇灶功能區監測結果后拔出電極，擇期行手術治療。
1.2.2.2 手術方法
對于明確致癇灶且與功能區分解清楚的患者行致癇灶切除手術，致癇灶與功能區重疊的患者，在外科醫師詳細告知患者相關手術風險及術后療效差的情況下，根據患者及家屬的意愿予以行保護功能區的致癇灶切除術或選擇多處軟腦膜下橫切術。在切除性手術的術中我們會有效結合術中皮質腦電圖（Intraoperative cortical electroencephalogram，ECoG）監測的使用，即在切出了通過術前評估明確的致癇灶后，繼續使用術中 ECoG 監測開放的腦皮質區，若發現成簇性癲癇樣異常放電波，則在保證功能區完整的情況下予以切除對應的異常放電腦組織，直到術中 ECoG 未監測到成簇性癲癇樣異常放電波為止。當異常放電腦組織與功能區關系密切時，則采用多處軟腦膜下橫切術或熱灼術以最大程度的切斷癲癇樣放電的傳播。
1.3 術后并發癥
回顧性收集兩組患者分別在電極植入后的并發癥以及癲癇手術后出現的并發癥及不良反應，如顱內感染、硬膜外血腫、硬膜下血腫、劇烈頭痛、切口感染、腦脊液漏、嚴重腦水腫及功能障礙等。由于電極植入術與癲癇手術皆于同一次住院期間先后進行，故同一患者在行電極植入術后在一定程度上對后續癲癇開顱手術的術后并發癥的發生率有所影響，因此本研究雖然分開收集了兩組患者在電極植入術后及癲癇手術后出現的并發癥，但在比較兩者差異時，我們不僅分別單獨比較兩組患者電極植入后及癲癇手術術后并發癥有無差異，也將同一患者住院期間發生的并發癥發生情況進行綜合比較，以及兩組行不同侵襲性評估方法的患者在住院期間的并發癥及不良反應的統計學差異。
1.4 療效隨訪
兩組患者術后均繼續口服抗癲癇藥物（AEDs），定期隨訪 1 年以上，隨訪方式采用門診隨訪及電話隨訪相結合，術后療效以 Engel 標準[8]進行療效分級。
1.5 統計學方法
使用 SPSS-18.0 統計軟件進行統計學分析。對兩組患者致癇灶評估陽性率、術后療效及相關并發癥等進行統計分析，計數資料使用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗比較兩組之間的差異，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 致癇灶評估結果及術后療效
2.1.1 致癇灶評估結果
① SDEG 植入 49 例，單側植入 31 例（63.3%），雙側植入 18 例（36.7%），其中 48 例行 iEEG 監測后成功定位了致癇灶及致癇灶與功能區的位置關系，1 例患者經連續監測 1 個月后仍未精確定位致癇灶，后拔出電極出院繼續口服 AEDs 并建議其行神經調控術；9 例提示致癇灶與功能區部分重疊，其中 8 例行保留功能區的致癇灶切除術，1 例行多處軟腦膜下橫切術；余 39 例皆行致癇灶切除術；② 行 SEEG 植入 11 例，單側植入 6 例（54.5%），雙側植入 5 例（45.5%），11 例皆通過監測后成功定位致癇灶與功能區，并成功行致癇灶切除術。兩組患者的致癇灶評估陽性率及癲癇切除率無顯著差異（P>0.05）。兩組患者植入部位及致癇灶評估結果見表 2。
表2
兩組患者電極植入結果比較（例，%）
Table2.
Comparison of electrode implantation results between the two groups（n，%）
2.1.2 術后療效
① SDEG 組行手術的 48 例中 EngelⅠ 級 33 例（68.8%），EngelⅡ 級 7 例（14.6%），EngelⅢ 級 1 例（2.1%），EngelⅣ 級 7 例（14.6%）；EngelⅠ 級+Ⅱ 級 40 例，總有效率 83.3%；② SEEG 組的 11 例患者中，EngelⅠ 級 10 例（90.9%），Engel Ⅱ 級 1 例（9.1%），總有效率 100%；但兩組療效比較無統計學意義（P>0.05）。兩組患者的術后療效比較見表 3。
表3
兩組患者癲癇術后療效比較（例，%）
Table3.
Comparison of postoperative efficacy between the two groups（n，%）
2.2 并發癥比較
① SDEG 組 48 例中，植入后出現顱內感染 2 例，硬膜外血腫 2 例（其中 1 例患者行二次開顱手術清除血腫，1 例患者保守治療后血腫吸收），硬膜下血腫 4 例，明顯頭痛 8 例，明顯腦水腫 7 例，未見切口局部感染，未見明顯腦脊液漏；行癲癇手術后出現顱內感染 11 例，硬膜外血腫 2 例，硬膜下血腫 1 例，明顯頭痛 9 例，明顯腦水腫 9 例，出現腦脊液漏、切口皮下積液、愈合不良共 14 例，部分言語、肌力方面功能障礙 10 例；② SEEG 組 11 例中，植入后未出現顱內感染、明顯腦水腫、硬膜外血腫、明顯頭痛、切口局部感染、腦脊液漏等并發癥，僅 1 例出現硬膜下血腫，考慮因植入術后出血所致，保守治療后逐漸吸收；行癲癇術后未出現顱內感染，明顯頭痛 2 例，明顯腦水腫 1 例，部分言語、肌力方面功能障礙 2 例，無明顯硬膜外血腫、硬膜下血腫、明顯頭痛、切口局部感染、腦脊液漏等并發癥。
兩組患者住院期間出現出血或感染的嚴重并發癥的總發生率（若患者住院期間出現出血與感染的情況按 1 例計算，后類似）差異具有統計學意義（SDEG 20 例 vs. SEEG 1 例，P<0.05）；兩組患者住院期間出現明顯頭痛或腦水腫的總發生率差異具有統計學意義（SDEG 26 例 vs. SEEG 2 例，P<0.05）；兩組患者癲癇切除術后出現腦脊液漏、切口皮下積液、切口愈合不良的總發生率差異具有統計學意義（SDEG 14 例vs. SEEG 0 例，P<0.05）；兩組患者切除術后出現的言語、肌力等功能障礙差異無統計學意義（P>0.05）。并發癥發生情況比較見表 4。
表4
兩組患者植入后與手術后并發癥比較（例）
Table4.
Comparison of complications after implantation and surgery between the two groups（n）
3 討論
3.1 致癇灶的評估
研究表明，只有當>6 cm2 大腦皮質同時放電產生的電流才能夠在頭皮 EEG 上被監測到[5, 9]，所以，頭皮 EEG 在監測異常放電、精確定位和確定致癇灶范圍方面受到了限制，當頭皮 EEG 無法定位致癇灶、術前無創性檢查相互矛盾以及致癇灶與功能區關系密切的“難定位”難治性癲癇的病例時，直接從大腦中進行 iEEG 記錄來進一步定位致癇灶是非常有必要的[1, 2, 5]，因為 iEEG 較頭皮 EEG 有更高的分辨率使其醫師能夠更清楚地捕捉到在頭皮上難以監測到的異常放電區域[5]，除此之外，還可以通過顱內電極進行直接皮質電刺激來了解功能區位置以期在切除致癇灶時保護大腦功能[2, 5]。
SDEG 與 SEEG 是目前國際上常用的兩種 iEEG 記錄方法，兩種方法在“難定位”難治性癲癇患者中的應用以期精確定位致癇灶的優缺點尚存在廣泛爭論，本研究或因所開展的病例數的限制，對于兩種監測方法在致癇灶的精確定位及致癇灶切除術后療效尚未觀察到顯著差異。Yang 等[10]回顧性分析了 100 例使用 SDEG 與 SEEG 進行術前評估的患者的臨床資料，也未發現兩種方式在致癇灶的定位及術后療效上有顯著差異；目前國際上普遍接受的觀點是兩種方法各有優勢，SDEG 由于在皮質表面覆蓋較廣，故可以準確描述癲癇發作時異常放電從放電起源向周圍皮質的傳播模式，并且在定位功能區上存在明顯優勢，但也正因為電極覆蓋在表面，故其對于深部腦組織的監測（如腦溝深部皮質、島葉、扣帶回、顳葉近中線結構和半球間區域等）則鞭長莫及[2, 5, 6]，且當無創性評估提示致癇灶可能位于大腦雙側或者存在多個解剖上相隔較遠的異常放電區域時，此時采用開顱植入硬膜下電極的方式將給患者帶來較大的創傷，增加了患者植入術后及癲癇切除術后的并發癥及住院不良反應[2, 10]；而相對于 SDEG，SEEG 克服了其不能對深部腦組織進行監測的缺點，也可將電極植入腦溝深部皮質、島葉、扣帶回、顳葉近中線結構和半球間區域等深部腦組織進行腦電監測，并通過監測發作期時的異常腦電便可相對輕松的獲得癲癇發作起始區的三維傳播圖像[2, 5, 11]。其次，由于行 SEEG 電極植入的設備不斷更新換代，如本研究癲癇中心起初使用神經導航進行電極植入，后改用 Leksell 立體定向儀，目前本中心已熟練掌握使用 ROSA 機器人進行 SEEG 的電極植入，從而使得 SEEG 電極植入具有更高的微創性及操作靈活性。研究表明，在患者需要行雙側大腦半球監測或者行多個解剖上相隔較遠的異常放電區域監測時，SEEG 則更具有明顯優勢等[12-14]；SEEG 的缺點就是由于其植入電極之間相互孤立、皮質監測的連續性不夠從而導致了空間上的局限性，使得其對相鄰腦皮質的的同步異常放電情況的記錄效果較差，這有可能導致醫師對 EEG 中記錄的放電起源向周圍傳播的擴散模式解釋困難[2, 5, 6, 15]，并且，因為 SEEG 連續性不夠，在遇到疑致癇灶與功能區存在重疊時，相較于硬膜下電極的直接皮質電刺激定位功能區而言，使用 SEEG 進行致癇灶與功能區的精確區分就存在明顯困難[2, 5, 6]。
因此，在兩種方法各有優勢的情況下，熟練掌握兩種侵襲性評估方法的癲癇中心會根據患者的情況個體化地選擇 iEEG 監測方案，如 Podkorytova 等[7]所在的癲癇中心在實際應用過程中就總結出了三點指導原則：① 確定是否存在病變，以及是否認為病變與癲癇發作區域相關。如果病變位于運動、視覺或語言皮質功能區附近，則通常傾向于選擇植入硬膜下電極進行監測研究。如果癲癇的癥狀學特征包括認知障礙，那么則意味著海馬扣帶回、島葉區域的有早期參與癲癇發作或為其主要發病的原因，那么即使有病變，則更傾向于選擇 SEEG；② 關注雙側關系，對于認為需要進行雙側監測很重要的可疑額葉或額葉頂葉起始位置，更傾向于 SEEG。如果發作明顯是單側的，可以使用 SEEG 或 SDEG；③ 對先前接受過開顱手術的患者傾向選擇使用 SEEG，因為在開顱術后，在瘢痕蛛網膜下腔放置硬膜下電極的并發癥，如傷口愈合欠佳和腦脊液漏問題，都使得更傾向于 SEEG。
而相對于個體化單獨選擇 SEEG 或 SDEG 來說，Enatsu 等[6]率先聯合使用 SDEG 及 SEEG 對 4 例難治性癲癇患者進行顱內監測，從而提供了比單獨使用這兩種技術更多的數據信息，使得醫師對患者癲癇活動動力學及其與功能性皮質區域的相互作用有了更好地理解，4 例患者皆取得了良好的致癇灶評估結果及手術療效。由此可見，隨著電極植入、電極設計等技術的不斷發展完善，在未來有效地結合兩種監測方式的優點將更有利于癲癇患者致癇灶的明確及功能區的區分，以期獲得更加完美的療效。
3.2 并發癥
iEEG 作為一項有創性癲癇評估方法，在為癲癇患者帶來福音的同時，我們也不能忽略因為其創傷所帶來的并發癥及不良反應，如顱內感染、出血、頭痛、切口局部感染、腦脊液漏、明顯腦水腫以及語言、肌力功能障礙等，其中顱內感染、顱內出血是較常見且嚴重的并發癥，而明顯頭痛、切口感染、腦脊液漏等不良反應則明顯增加了患者住院的不良反應發生率。
本研究發現，SDEG 和 SEEG 兩組患者住院期間出現出血或感染的嚴重并發癥、明顯頭痛或腦水腫、切除術后出現腦脊液漏、切口皮下積液、切口愈合不良等方面均有統計學差異，但術后出現的言語、肌力等功能障礙無統計學差異。據現有的研究發現，SDEG 總的并發癥在 6%～26% 之間[15]，SDEG 植入后顱內感染的發生率在各項研究報道中的發生率各有不同，Fountas 等[16]總結 20 年的經驗提出植入電極后發生顱內感染的發生率為 1.1%，Arya 等[17]對硬膜下電極植入后的并發癥進行了 Meta 分析，回顧分析了 21 項研究結果，包括 2 542 例行 SDEG 植入的患者，結果顯示 SDEG 植入的顱內感染總發生率在 2.3%。而本研究納入的 49 例 SDEG 患者中植入電極后發生顱內感染 2 例，發生率 4.1%，與報道的顱內感染發生率相近。Nair 等[18]研究表明當隨著植入電極的數量的增加以及植入記錄時間的延長，感染等并發癥風險將會隨之增加。一項 Meta 分析也提示植入電極數量的增加（≥67）與不良事件發生率的增加有獨立相關[17]。本研究中行 SDEG 植入患者中有 11 例在行致癇灶切除手術后發生顱內感染，除去 1 例患者植入后與手術后皆出現顱內感染的情況，行癲癇手術的 48 例中的有 12 例在住院期間出現顱內感染，住院期間總的顱內感染發生率 25.0%，我們認為這是由于硬膜下電極植入在很多情況下需要開大骨瓣完成，患者在住院期間先后行兩次接受創傷較大開顱手術的情況下導致免疫力下降、且顱腔多次暴露于外界導致住院期間顱內感染的發生率增加。而 SDEG 另一項常見且嚴重的并發癥即是顱內出血包括硬膜外血腫、硬膜下血腫，有報道顱內血腫發生率為 4.0%[17]，本研究 49 例植入電極后發生血腫 5 例，發生率 1.0%，與報道的總發病率相比稍低，其中 1 例患者因硬膜外血腫擴大而行急診清除血腫手術，術后恢復可繼續監測 EEG，其余皆密切觀察無特殊處理。硬膜外血腫的發生原因多因術中未嚴密止血及懸吊硬腦膜等手術操作不嚴謹導致，而硬膜下血腫的發生原因暫不明確，有研究認為可能存在以下幾點原因[19]：① 癲癇發作時植入的電極片在腦皮質上的移位，特別是劇烈的移位，會損傷鄰近的皮質橋接靜脈，導致硬膜下血腫的形成；② 不對稱電極植入也可能由于腦脊液動力學的急性改變而導致硬膜下血腫的發生；③ 電極出口部位周圍的腦脊液漏可使得腦內壓力朝向硬膜下電極側，然后出現腦移位和橋接靜脈撕裂而導致硬膜下血腫。放置硬膜下引流管可以減少術后硬膜下血腫的發生率，早期操作時我們也曾放置硬膜下引流管以避免硬膜下血腫，但后期發現會加大顱內感染的概率而選擇盡量避免。此外，Podkorytova 等[7]發現，既往接受過開顱手術的患者由于蛛網膜的瘢痕黏連，在其下腔放置硬膜下電極會增加出血、傷口愈合欠佳和腦脊液漏等并發癥的發生概率，本研究也觀察到相同的現象，在 49 例行硬膜下植入電極中有 5 例曾接受過開顱手術，其中 1 例出現了腦脊液漏，1 例植入后出現了硬膜外血腫，1 例植入后出現硬膜下血腫，這也提醒我們，曾接受過開顱手術的患者若選擇 iEEG 監測則更傾向于選擇 SEEG。
相對于 SDEG，SEEG 因為其微創性，無需大開顱使患者避免前后接受兩次開顱手術，以及植入電極異物較小等使得患者在住院期間發生出血、顱內感染等嚴重并發癥以及明顯頭痛、腦水腫、腦脊液漏、切口皮下積液、愈合不良等住院不良反應明顯減少[2, 5, 15]。一項評估 30 篇文獻描述 2 624 例行 SEEG 患者的術后并發癥的 Meta 分析提示，與 SDEG 相比，SEEG 明顯安全性更高，根據結果顯示：SEEG 的總并發癥發生率非常低，其中最常見的并發癥是出血[20]；另一項納入 14 篇論文共計 697 例患兒接受 iEEG 監測的 Meta 分析顯示，與 SDEG 相比，患兒行 SEEG 監測安全性明顯更高，根據結果顯示腦脊液漏是患兒 SDEG 監測中最常見的不良事件，而 277 例接受 SEEG 監測的患兒中僅有 1 例出現腦脊液漏，SDEG 的顱內出血［SDEG:10.7%，95%CI （5.3，20.3）；SEEG:2.9%，95%CI （?0.7，10.8）］和感染［SDEG:10.8%，95%CI （6.7，17）］也更常見[21]。Yang 等[10]回顧分析 SEEG（48 例）與 SDEG（52 例）的術后并發癥，也發現同樣的現象，SEEG 監測患者的總并發癥發生率（8/48，16.7%）低于 SDEG 監測患者（13/52，25%），其中出血和感染 SEEG（4.2%）明顯低于 SDEG（17.3%），差異具有統計學意義（P<0.05），研究表明相對于 SDEG，SEEG 具有較低的相關并發癥，尤其是在出血和感染方面，這與本研究結果一致。然而，許多研究報道，SEEG 和 SDEG 在術后出現神經功能缺損和死亡率方面卻無顯著差異[10, 20, 21]；早期 SEEG 由于屬于“盲插”從而導致出血等并發癥較高，后因影像學技術及電極植入技術日新月異，使得電極植入更為精準，尤其在 ROSA 誕生后，SEEG 植入的精準性、安全性大大提高[12-14, 22]。本組 11 例患者中有 9 例是在 ROSA 引導下完成電極植入，在術前會將患者頭部 CT 冠狀血管造影（CTA）、MRI 等影像資料導入機器人進行融合，其后續的植入過程中能夠有效的避開血管從而避免出血的發生。
綜上，SDEG 和 SEEG 在“難定位”難治性癲癇患者中的致癇灶評估陽性率及切除術后療效方面有無差異，仍需后續進一步觀察分析；但 SEEG 的并發癥較 SDEG 更少，安全性更高；相信隨著技術的不斷更新，無論 SDEG 還是 SEEG 的各種并發癥也會逐漸降低甚至被避免。而在致癇灶的侵襲性定位方法選擇方面，兩種 iEEG 監測方式在致癇灶的定位及功能區的區分方面各有優勢，未來兩種方式的有效結合或將更有利于定位致癇灶及功能區。
在對藥物難治性癲癇患者行外科切除術前進行完整術前評估精確定位致癇灶是必須的，因其直接關系著手術結果和預后[1]。臨床上存在綜合非侵襲性評估方法，如頭皮視頻腦電圖（VEEG）、核磁共振成像（MRI）、核磁共振波譜圖（MRS）、正電子發射計算機斷層顯像（PET）、單光子發射計算機化斷層顯像（SPECT）和神經心理檢查等[1, 2]，結果仍不能達到定位致癇灶或致癇灶與功能區關系的病例，本研究稱之為“難定位”難治性癲癇，主要見于：① 無創性評估不能明確致癇灶的位置；② 無創性評估的結果如發作癥狀學、VEEG 與影像學檢查結果之間相互矛盾；③ 無創性評估得出的致癇灶位置與重要功能區關系密切[1-3]。而針對此類患者，需要進一步使用到顱內腦電圖（Intracranial electroencephalography，iEEG）監測來精確定位致癇灶，目前國際上常用的術前 iEEG 監測方法為硬膜下電極腦電圖（Subdural ectrodes electroencephalography，SDEG）與立體定向腦電圖（Stereoelectroencephalography，SEEG）[1, 2, 4]，關于這兩種監測方法的優缺點仍為國際討論的熱點，哪種方式在定位致癇灶方面更有優勢尚無明確定論[2, 5-7]。本研究回顧性分析 2010 年 1 月—2018 年 12 月于福建醫科大學附屬第一醫院神經外科行 iEEG 監測的難治性癲癇患者的臨床資料，比較分析兩者在致癇灶評估結果、手術療效和相關并發癥的差異，并結合相關文獻，從而進一步認識兩種有創評估方法的優缺點，指導臨床實踐運用。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集我院神經外科于 2010 年 1 月—2018 年 12 月進行的 SDEG 及 SEEG 監測的“難定位”難治性癲癇共 60 例患者的一般臨床資料。① 行 SDEG 監測 49 例：年齡 8～51 歲，平均年齡（25.2±10.6）歲；男 33 例，女 16 例；患者病程 4 個月～32 年不等，平均（11.6±8.5）年；② 行 SEEG 監測 11 例：年齡 9～48 歲，平均年齡（20.8±11.03）歲；男 6 例，女 5 例；患者病程 3 年～30 年不等，平均（11.6±7.9）年；兩組患者一般資料對比見表 1。
表1
兩組患者一般資料比較（例）
Table1.
Comparison of clinical data between the two groups（n）
1.2 術前評估
1.2.1 非侵襲性評估
所有患者術前均詳細的詢問癲癇發作病史，并且按照國際分類標準進行初步的癲癇臨床診斷分類，然后全部完善 MRI、MRS、VEEG、SPECT 或 PET-CT 檢查，再由相關專業人士對獲得的術前臨床無創性檢查資料進行詳細的分析總結，對仍無法明確致癇灶或與功能區關系的“難定位”難治性癲癇患者采用 iEEG 監測方式來進一步精確定位致癇灶與功能區。
1.2.2 侵襲性評估與癲癇手術
1.2.2.1 侵襲性評估
首先，根據非侵襲評估結果，劃定致癇灶可能的位置或者做出一個合理的致癇灶假設，而后行電極植入。① SDEG：植入方式根據需植入電極的位置及數量選擇鉆孔、開骨瓣以及兩者相結合的方式，共成功植入硬膜下電極 49 例，術后行長程 VEEG 監測 2～22 天，平均（7.4±4.2）天，每例均記錄自然發作至少 2 次，對于致癇灶與功能區關系密切的病例選擇直接皮質電刺激來進一步確定安全的手術邊界，其中 1 例患者經連續監測 1 個月后仍未精確定位致癇灶，后拔出電極出院，余所有患者皆在行癲癇手術的同時拔出硬膜下電極；② SEEG：我中心于 2017 年 1 月—2018 年 12 月兩年間先后使用神經導航（1 例）、Leksell 立體定向儀（1 例）、無框架機器人（ROSA）（9 例）行顱內 SEEG 監測共 11 例，術后行長程 VEEG 監測 6～25 天，平均（12.1±5.7）天，每例均記錄自然發作至少 2 次，在得到明確的致癇灶功能區監測結果后拔出電極，擇期行手術治療。
1.2.2.2 手術方法
對于明確致癇灶且與功能區分解清楚的患者行致癇灶切除手術，致癇灶與功能區重疊的患者，在外科醫師詳細告知患者相關手術風險及術后療效差的情況下，根據患者及家屬的意愿予以行保護功能區的致癇灶切除術或選擇多處軟腦膜下橫切術。在切除性手術的術中我們會有效結合術中皮質腦電圖（Intraoperative cortical electroencephalogram，ECoG）監測的使用，即在切出了通過術前評估明確的致癇灶后，繼續使用術中 ECoG 監測開放的腦皮質區，若發現成簇性癲癇樣異常放電波，則在保證功能區完整的情況下予以切除對應的異常放電腦組織，直到術中 ECoG 未監測到成簇性癲癇樣異常放電波為止。當異常放電腦組織與功能區關系密切時，則采用多處軟腦膜下橫切術或熱灼術以最大程度的切斷癲癇樣放電的傳播。
1.3 術后并發癥
回顧性收集兩組患者分別在電極植入后的并發癥以及癲癇手術后出現的并發癥及不良反應，如顱內感染、硬膜外血腫、硬膜下血腫、劇烈頭痛、切口感染、腦脊液漏、嚴重腦水腫及功能障礙等。由于電極植入術與癲癇手術皆于同一次住院期間先后進行，故同一患者在行電極植入術后在一定程度上對后續癲癇開顱手術的術后并發癥的發生率有所影響，因此本研究雖然分開收集了兩組患者在電極植入術后及癲癇手術后出現的并發癥，但在比較兩者差異時，我們不僅分別單獨比較兩組患者電極植入后及癲癇手術術后并發癥有無差異，也將同一患者住院期間發生的并發癥發生情況進行綜合比較，以及兩組行不同侵襲性評估方法的患者在住院期間的并發癥及不良反應的統計學差異。
1.4 療效隨訪
兩組患者術后均繼續口服抗癲癇藥物（AEDs），定期隨訪 1 年以上，隨訪方式采用門診隨訪及電話隨訪相結合，術后療效以 Engel 標準[8]進行療效分級。
1.5 統計學方法
使用 SPSS-18.0 統計軟件進行統計學分析。對兩組患者致癇灶評估陽性率、術后療效及相關并發癥等進行統計分析，計數資料使用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗比較兩組之間的差異，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 致癇灶評估結果及術后療效
2.1.1 致癇灶評估結果
① SDEG 植入 49 例，單側植入 31 例（63.3%），雙側植入 18 例（36.7%），其中 48 例行 iEEG 監測后成功定位了致癇灶及致癇灶與功能區的位置關系，1 例患者經連續監測 1 個月后仍未精確定位致癇灶，后拔出電極出院繼續口服 AEDs 并建議其行神經調控術；9 例提示致癇灶與功能區部分重疊，其中 8 例行保留功能區的致癇灶切除術，1 例行多處軟腦膜下橫切術；余 39 例皆行致癇灶切除術；② 行 SEEG 植入 11 例，單側植入 6 例（54.5%），雙側植入 5 例（45.5%），11 例皆通過監測后成功定位致癇灶與功能區，并成功行致癇灶切除術。兩組患者的致癇灶評估陽性率及癲癇切除率無顯著差異（P>0.05）。兩組患者植入部位及致癇灶評估結果見表 2。
表2
兩組患者電極植入結果比較（例，%）
Table2.
Comparison of electrode implantation results between the two groups（n，%）
2.1.2 術后療效
① SDEG 組行手術的 48 例中 EngelⅠ 級 33 例（68.8%），EngelⅡ 級 7 例（14.6%），EngelⅢ 級 1 例（2.1%），EngelⅣ 級 7 例（14.6%）；EngelⅠ 級+Ⅱ 級 40 例，總有效率 83.3%；② SEEG 組的 11 例患者中，EngelⅠ 級 10 例（90.9%），Engel Ⅱ 級 1 例（9.1%），總有效率 100%；但兩組療效比較無統計學意義（P>0.05）。兩組患者的術后療效比較見表 3。
表3
兩組患者癲癇術后療效比較（例，%）
Table3.
Comparison of postoperative efficacy between the two groups（n，%）
2.2 并發癥比較
① SDEG 組 48 例中，植入后出現顱內感染 2 例，硬膜外血腫 2 例（其中 1 例患者行二次開顱手術清除血腫，1 例患者保守治療后血腫吸收），硬膜下血腫 4 例，明顯頭痛 8 例，明顯腦水腫 7 例，未見切口局部感染，未見明顯腦脊液漏；行癲癇手術后出現顱內感染 11 例，硬膜外血腫 2 例，硬膜下血腫 1 例，明顯頭痛 9 例，明顯腦水腫 9 例，出現腦脊液漏、切口皮下積液、愈合不良共 14 例，部分言語、肌力方面功能障礙 10 例；② SEEG 組 11 例中，植入后未出現顱內感染、明顯腦水腫、硬膜外血腫、明顯頭痛、切口局部感染、腦脊液漏等并發癥，僅 1 例出現硬膜下血腫，考慮因植入術后出血所致，保守治療后逐漸吸收；行癲癇術后未出現顱內感染，明顯頭痛 2 例，明顯腦水腫 1 例，部分言語、肌力方面功能障礙 2 例，無明顯硬膜外血腫、硬膜下血腫、明顯頭痛、切口局部感染、腦脊液漏等并發癥。
兩組患者住院期間出現出血或感染的嚴重并發癥的總發生率（若患者住院期間出現出血與感染的情況按 1 例計算，后類似）差異具有統計學意義（SDEG 20 例 vs. SEEG 1 例，P<0.05）；兩組患者住院期間出現明顯頭痛或腦水腫的總發生率差異具有統計學意義（SDEG 26 例 vs. SEEG 2 例，P<0.05）；兩組患者癲癇切除術后出現腦脊液漏、切口皮下積液、切口愈合不良的總發生率差異具有統計學意義（SDEG 14 例vs. SEEG 0 例，P<0.05）；兩組患者切除術后出現的言語、肌力等功能障礙差異無統計學意義（P>0.05）。并發癥發生情況比較見表 4。
表4
兩組患者植入后與手術后并發癥比較（例）
Table4.
Comparison of complications after implantation and surgery between the two groups（n）
3 討論
3.1 致癇灶的評估
研究表明，只有當>6 cm2 大腦皮質同時放電產生的電流才能夠在頭皮 EEG 上被監測到[5, 9]，所以，頭皮 EEG 在監測異常放電、精確定位和確定致癇灶范圍方面受到了限制，當頭皮 EEG 無法定位致癇灶、術前無創性檢查相互矛盾以及致癇灶與功能區關系密切的“難定位”難治性癲癇的病例時，直接從大腦中進行 iEEG 記錄來進一步定位致癇灶是非常有必要的[1, 2, 5]，因為 iEEG 較頭皮 EEG 有更高的分辨率使其醫師能夠更清楚地捕捉到在頭皮上難以監測到的異常放電區域[5]，除此之外，還可以通過顱內電極進行直接皮質電刺激來了解功能區位置以期在切除致癇灶時保護大腦功能[2, 5]。
SDEG 與 SEEG 是目前國際上常用的兩種 iEEG 記錄方法，兩種方法在“難定位”難治性癲癇患者中的應用以期精確定位致癇灶的優缺點尚存在廣泛爭論，本研究或因所開展的病例數的限制，對于兩種監測方法在致癇灶的精確定位及致癇灶切除術后療效尚未觀察到顯著差異。Yang 等[10]回顧性分析了 100 例使用 SDEG 與 SEEG 進行術前評估的患者的臨床資料，也未發現兩種方式在致癇灶的定位及術后療效上有顯著差異；目前國際上普遍接受的觀點是兩種方法各有優勢，SDEG 由于在皮質表面覆蓋較廣，故可以準確描述癲癇發作時異常放電從放電起源向周圍皮質的傳播模式，并且在定位功能區上存在明顯優勢，但也正因為電極覆蓋在表面，故其對于深部腦組織的監測（如腦溝深部皮質、島葉、扣帶回、顳葉近中線結構和半球間區域等）則鞭長莫及[2, 5, 6]，且當無創性評估提示致癇灶可能位于大腦雙側或者存在多個解剖上相隔較遠的異常放電區域時，此時采用開顱植入硬膜下電極的方式將給患者帶來較大的創傷，增加了患者植入術后及癲癇切除術后的并發癥及住院不良反應[2, 10]；而相對于 SDEG，SEEG 克服了其不能對深部腦組織進行監測的缺點，也可將電極植入腦溝深部皮質、島葉、扣帶回、顳葉近中線結構和半球間區域等深部腦組織進行腦電監測，并通過監測發作期時的異常腦電便可相對輕松的獲得癲癇發作起始區的三維傳播圖像[2, 5, 11]。其次，由于行 SEEG 電極植入的設備不斷更新換代，如本研究癲癇中心起初使用神經導航進行電極植入，后改用 Leksell 立體定向儀，目前本中心已熟練掌握使用 ROSA 機器人進行 SEEG 的電極植入，從而使得 SEEG 電極植入具有更高的微創性及操作靈活性。研究表明，在患者需要行雙側大腦半球監測或者行多個解剖上相隔較遠的異常放電區域監測時，SEEG 則更具有明顯優勢等[12-14]；SEEG 的缺點就是由于其植入電極之間相互孤立、皮質監測的連續性不夠從而導致了空間上的局限性，使得其對相鄰腦皮質的的同步異常放電情況的記錄效果較差，這有可能導致醫師對 EEG 中記錄的放電起源向周圍傳播的擴散模式解釋困難[2, 5, 6, 15]，并且，因為 SEEG 連續性不夠，在遇到疑致癇灶與功能區存在重疊時，相較于硬膜下電極的直接皮質電刺激定位功能區而言，使用 SEEG 進行致癇灶與功能區的精確區分就存在明顯困難[2, 5, 6]。
因此，在兩種方法各有優勢的情況下，熟練掌握兩種侵襲性評估方法的癲癇中心會根據患者的情況個體化地選擇 iEEG 監測方案，如 Podkorytova 等[7]所在的癲癇中心在實際應用過程中就總結出了三點指導原則：① 確定是否存在病變，以及是否認為病變與癲癇發作區域相關。如果病變位于運動、視覺或語言皮質功能區附近，則通常傾向于選擇植入硬膜下電極進行監測研究。如果癲癇的癥狀學特征包括認知障礙，那么則意味著海馬扣帶回、島葉區域的有早期參與癲癇發作或為其主要發病的原因，那么即使有病變，則更傾向于選擇 SEEG；② 關注雙側關系，對于認為需要進行雙側監測很重要的可疑額葉或額葉頂葉起始位置，更傾向于 SEEG。如果發作明顯是單側的，可以使用 SEEG 或 SDEG；③ 對先前接受過開顱手術的患者傾向選擇使用 SEEG，因為在開顱術后，在瘢痕蛛網膜下腔放置硬膜下電極的并發癥，如傷口愈合欠佳和腦脊液漏問題，都使得更傾向于 SEEG。
而相對于個體化單獨選擇 SEEG 或 SDEG 來說，Enatsu 等[6]率先聯合使用 SDEG 及 SEEG 對 4 例難治性癲癇患者進行顱內監測，從而提供了比單獨使用這兩種技術更多的數據信息，使得醫師對患者癲癇活動動力學及其與功能性皮質區域的相互作用有了更好地理解，4 例患者皆取得了良好的致癇灶評估結果及手術療效。由此可見，隨著電極植入、電極設計等技術的不斷發展完善，在未來有效地結合兩種監測方式的優點將更有利于癲癇患者致癇灶的明確及功能區的區分，以期獲得更加完美的療效。
3.2 并發癥
iEEG 作為一項有創性癲癇評估方法，在為癲癇患者帶來福音的同時，我們也不能忽略因為其創傷所帶來的并發癥及不良反應，如顱內感染、出血、頭痛、切口局部感染、腦脊液漏、明顯腦水腫以及語言、肌力功能障礙等，其中顱內感染、顱內出血是較常見且嚴重的并發癥，而明顯頭痛、切口感染、腦脊液漏等不良反應則明顯增加了患者住院的不良反應發生率。
本研究發現，SDEG 和 SEEG 兩組患者住院期間出現出血或感染的嚴重并發癥、明顯頭痛或腦水腫、切除術后出現腦脊液漏、切口皮下積液、切口愈合不良等方面均有統計學差異，但術后出現的言語、肌力等功能障礙無統計學差異。據現有的研究發現，SDEG 總的并發癥在 6%～26% 之間[15]，SDEG 植入后顱內感染的發生率在各項研究報道中的發生率各有不同，Fountas 等[16]總結 20 年的經驗提出植入電極后發生顱內感染的發生率為 1.1%，Arya 等[17]對硬膜下電極植入后的并發癥進行了 Meta 分析，回顧分析了 21 項研究結果，包括 2 542 例行 SDEG 植入的患者，結果顯示 SDEG 植入的顱內感染總發生率在 2.3%。而本研究納入的 49 例 SDEG 患者中植入電極后發生顱內感染 2 例，發生率 4.1%，與報道的顱內感染發生率相近。Nair 等[18]研究表明當隨著植入電極的數量的增加以及植入記錄時間的延長，感染等并發癥風險將會隨之增加。一項 Meta 分析也提示植入電極數量的增加（≥67）與不良事件發生率的增加有獨立相關[17]。本研究中行 SDEG 植入患者中有 11 例在行致癇灶切除手術后發生顱內感染，除去 1 例患者植入后與手術后皆出現顱內感染的情況，行癲癇手術的 48 例中的有 12 例在住院期間出現顱內感染，住院期間總的顱內感染發生率 25.0%，我們認為這是由于硬膜下電極植入在很多情況下需要開大骨瓣完成，患者在住院期間先后行兩次接受創傷較大開顱手術的情況下導致免疫力下降、且顱腔多次暴露于外界導致住院期間顱內感染的發生率增加。而 SDEG 另一項常見且嚴重的并發癥即是顱內出血包括硬膜外血腫、硬膜下血腫，有報道顱內血腫發生率為 4.0%[17]，本研究 49 例植入電極后發生血腫 5 例，發生率 1.0%，與報道的總發病率相比稍低，其中 1 例患者因硬膜外血腫擴大而行急診清除血腫手術，術后恢復可繼續監測 EEG，其余皆密切觀察無特殊處理。硬膜外血腫的發生原因多因術中未嚴密止血及懸吊硬腦膜等手術操作不嚴謹導致，而硬膜下血腫的發生原因暫不明確，有研究認為可能存在以下幾點原因[19]：① 癲癇發作時植入的電極片在腦皮質上的移位，特別是劇烈的移位，會損傷鄰近的皮質橋接靜脈，導致硬膜下血腫的形成；② 不對稱電極植入也可能由于腦脊液動力學的急性改變而導致硬膜下血腫的發生；③ 電極出口部位周圍的腦脊液漏可使得腦內壓力朝向硬膜下電極側，然后出現腦移位和橋接靜脈撕裂而導致硬膜下血腫。放置硬膜下引流管可以減少術后硬膜下血腫的發生率，早期操作時我們也曾放置硬膜下引流管以避免硬膜下血腫，但后期發現會加大顱內感染的概率而選擇盡量避免。此外，Podkorytova 等[7]發現，既往接受過開顱手術的患者由于蛛網膜的瘢痕黏連，在其下腔放置硬膜下電極會增加出血、傷口愈合欠佳和腦脊液漏等并發癥的發生概率，本研究也觀察到相同的現象，在 49 例行硬膜下植入電極中有 5 例曾接受過開顱手術，其中 1 例出現了腦脊液漏，1 例植入后出現了硬膜外血腫，1 例植入后出現硬膜下血腫，這也提醒我們，曾接受過開顱手術的患者若選擇 iEEG 監測則更傾向于選擇 SEEG。
相對于 SDEG，SEEG 因為其微創性，無需大開顱使患者避免前后接受兩次開顱手術，以及植入電極異物較小等使得患者在住院期間發生出血、顱內感染等嚴重并發癥以及明顯頭痛、腦水腫、腦脊液漏、切口皮下積液、愈合不良等住院不良反應明顯減少[2, 5, 15]。一項評估 30 篇文獻描述 2 624 例行 SEEG 患者的術后并發癥的 Meta 分析提示，與 SDEG 相比，SEEG 明顯安全性更高，根據結果顯示：SEEG 的總并發癥發生率非常低，其中最常見的并發癥是出血[20]；另一項納入 14 篇論文共計 697 例患兒接受 iEEG 監測的 Meta 分析顯示，與 SDEG 相比，患兒行 SEEG 監測安全性明顯更高，根據結果顯示腦脊液漏是患兒 SDEG 監測中最常見的不良事件，而 277 例接受 SEEG 監測的患兒中僅有 1 例出現腦脊液漏，SDEG 的顱內出血［SDEG:10.7%，95%CI （5.3，20.3）；SEEG:2.9%，95%CI （?0.7，10.8）］和感染［SDEG:10.8%，95%CI （6.7，17）］也更常見[21]。Yang 等[10]回顧分析 SEEG（48 例）與 SDEG（52 例）的術后并發癥，也發現同樣的現象，SEEG 監測患者的總并發癥發生率（8/48，16.7%）低于 SDEG 監測患者（13/52，25%），其中出血和感染 SEEG（4.2%）明顯低于 SDEG（17.3%），差異具有統計學意義（P<0.05），研究表明相對于 SDEG，SEEG 具有較低的相關并發癥，尤其是在出血和感染方面，這與本研究結果一致。然而，許多研究報道，SEEG 和 SDEG 在術后出現神經功能缺損和死亡率方面卻無顯著差異[10, 20, 21]；早期 SEEG 由于屬于“盲插”從而導致出血等并發癥較高，后因影像學技術及電極植入技術日新月異，使得電極植入更為精準，尤其在 ROSA 誕生后，SEEG 植入的精準性、安全性大大提高[12-14, 22]。本組 11 例患者中有 9 例是在 ROSA 引導下完成電極植入，在術前會將患者頭部 CT 冠狀血管造影（CTA）、MRI 等影像資料導入機器人進行融合，其后續的植入過程中能夠有效的避開血管從而避免出血的發生。
綜上，SDEG 和 SEEG 在“難定位”難治性癲癇患者中的致癇灶評估陽性率及切除術后療效方面有無差異，仍需后續進一步觀察分析；但 SEEG 的并發癥較 SDEG 更少，安全性更高；相信隨著技術的不斷更新，無論 SDEG 還是 SEEG 的各種并發癥也會逐漸降低甚至被避免。而在致癇灶的侵襲性定位方法選擇方面，兩種 iEEG 監測方式在致癇灶的定位及功能區的區分方面各有優勢，未來兩種方式的有效結合或將更有利于定位致癇灶及功能區。
