腦灰質異位（Heterotopia gray matter，HGM）是一種較少見的神經系統先天發育異常，是由于神經元移行異常所致的先天性皮質發育畸形的疾病。在胚胎發育過程中，神經元從側腦室壁上的胚生組織中沿放射狀排列的膠質纖維向外移行以形成大腦皮層，在移行的途徑中發生任何阻滯就可發生 HGM^[1]。最早是由 Barkovich 等^[2]在 1988 年發現帶狀灰質異位（又稱雙皮質綜合癥）后，將灰質異位癥分為室管膜下型、局灶型和彌漫型，后兩者不與室管膜相連。室管膜下 HGM［Subependymal heterotopia，亦稱室旁結節型灰質異位癥（Periventricular nodular heteropia， PNH）］是最常見的類型，其中多數出現在側腦室旁約占 33%，首次發作年齡可在幾歲，常見于 20 歲以后發病，多見于女性，常表現為 X-連鎖的常染色體顯性遺傳，男性多數不能存活死于宮內，但仍有文獻報道男性存活者^[3]。大多數該型患者智力及精神可正常，約有 80%～90%的患者可發作癲癇，其癲癇發作形式多樣，最常見的類型為局灶性發作，從輕到重甚至出現難治性癲癇。也僅可表現為單獨的言語障礙和精神運動遲緩^{[4, 5]}。關于 PNH 目前已報道的 10 個基因座：FLNA、ARFGEF2、FAT4、DCHS1、NEDD4L、INTS8、EML1、AKT3、MCPH1 和 C6orf70（也稱為 ERMARD）與其病因有關，這些基因中的變異解釋了約 25% 的散發性大腦畸形，其中 FLNA 的變異是最常見^[6]。現報道一例家族性 PNH 的 FLNA 基因新位點的從頭突變。

病例介紹　先證者 女，26 歲。因“反復四肢抽搐 1+年，伴自發性流產 1+個月”就診于我院。患者于 25 歲時首次出現癲癇發作，規律服用 1+年拉莫三嗪（LTG）50 mg，每日兩次，后癲癇未發作。先證者（III 5）在懷孕 6+周時出現胎兒停止發育而行藥物流產，胎兒因發生鈣化性別不詳。此次為該先證者首次懷孕，期間規律服用 LTG 75 mg，每日兩次，懷孕期間無癇性發作，既往無懷孕及流產史。該先證者為正常足月兒，無產傷及缺氧窒息史，無新生兒高熱驚厥史。無家族性心臟遺傳病及癲癇遺傳病等相關家族病史，父母雙方非近親結婚。先證者既往于 5 歲時因動脈導管未閉并行手術治療，8 歲時發現雙側腹股溝直疝行手術修補術。其精神發育及認知功能為正常水平。除了體型肥胖外，其全身及神經系統檢查無異常。家族史：先證者的妹妹（III 6）19 歲，既往有癲癇病史 18+年，規律服用 LTG 75 mg，每日兩次，癲癇發作頻率約為 2～5 次/年。先證者妹妹與先證者有同樣既往史，曾在其 3 歲時行心臟超聲發現動脈導管未閉并行手術治療；5 歲時發雙側腹股溝直疝，行手術修補術。先證者母親（II 13）56 歲，無癲癇發作病史及精神發育遲滯病史，孕 2 產 2。先證者外婆曾共懷 12 胎，有 8 次自然流產，胎兒性別未知。曾生下一名男嬰，在其 6+個月時夭折，死亡原因不明確。先證者的堂姐（III 2）智力低下，精神發育異常，有可疑的癲癇病史，從未予以任何治療。該家族譜系如圖所示（圖 1）。

圖1 先證者家族譜系圖

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輔助檢查　先證者（III 5）血常規、肝腎功、凝血功能、免疫功能均未見異常。頭部核磁共振（MRI）示：雙側側腦室壁多發小結節灶；右側腦室前角及左側腦室后角旁點片狀信號；小腦延髓池改變；有蛛網膜囊腫（圖 2）。心臟彩超示：肺動脈瓣以及二尖瓣的返流。婦科彩超示：子宮縱隔。視頻腦電圖（VEEG）示：中度異常，左側中央、枕區反復多次發放高波幅尖波、尖慢波。先證者的妹妹（III 6）血常規等查血結果無異常。頭部 MRI 示：雙側腦室沿壁彌漫條帶狀灰質信號影；雙側頂葉異常信號影（左側為甚）。心臟彩超示：主動脈瓣和肺動脈瓣輕度返流。VEEG 示：視頻中度異常，發作間期顳區反復多次發放高波幅尖波、尖慢波。先證者母親（II 13）顱腦斷層掃描（CT）示：蛛網膜囊腫。心臟彩超示：二尖瓣輕度返流。除常規檢查外，在先證者以及其家庭成員和其他不相關的正常人群對照中進行基因組 DNA 的芯片捕獲高通量測序檢測中，其結果顯示 FLNA 基因（參考序列：NM-001456.3）外顯子 8 處的無義突變（c.1119C>G），在該家族 3 例患者（II 13、III 5、III 6）血液樣本中發現雜合變異，而在先證者父親血樣本中未檢出此變異位點。該 FLNA 致病變異位點為無義突變，導致氨基酸編碼的蛋白提前終止，產生截斷蛋白，從而會對蛋白的結構和功能產生較大的影響，通過人類基因突變數據庫、dsSNP 數據庫和 1 000 Genomes Project 數據庫中檢索，尚未見此突變紀錄；表明這種突變是一種新的從頭突變。

圖2 先證者III 5及患者胞妹III 6頭部核磁共振檢查

a. 先證者 T1WI 相示雙側不對稱腦室旁灰質結節異位；b. 先證者 T2WI 相；c. 先證者 FLAIR 相；d. III 6 患者軸向 T1WI 期雙側不對稱室旁結節灰質; e. III 6 患者軸向 T2W 相; f. III 6 患者 FLAIR 相

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治療與隨訪　該先證者考慮診斷為：① 癥狀性癲癇 局灶性起源伴意識喪失；② 腦室旁結節性灰質異位癥。予以 LTG 5 mg，每日兩次治療，隨訪患者于自發性流產后 3 個月已行子宮縱隔切除術，目前暫未孕，將繼續隨訪患者妊娠情況。

討論　回顧病史發現，先證者首發癥狀為癲癇發作，既往有主動脈導管未閉、雙側腹股溝疝病史，此次因妊娠 6⁺周出現自發性流產就診，其外婆亦有反復自發性流產病史。頭部 MRI 示灰質異位癥可能。通過復習查閱文獻等發現，PNH 通常與 FLNA 基因突變有關，其位于 Xq28 上，在 100% 的 X-連鎖的雙側 PNH 家族患者中可以檢測到，散發患者中僅有 26% 可檢測到^[7]，以 X-連鎖方式遺傳，受影響的女性將變異基因傳給每個孩子的風險為 50%，在大多數男性中，這種變異是產前或新生兒致命的，存活下來的男性通常不攜帶變異基因。通過基因組 DNA 的芯片捕獲高通量測序檢測中，在該家族中發現了的 FLNA 外顯子 8 處的無義突變（c.1119C>G），使位于 373 位上的 Tyr 改變成 Ter（p.Tyr373Ter），導致高度保守的酪氨酸蛋白生成受阻，產生截斷蛋白，從而對整個肌動蛋白的生成、結構以及功能產生了較大的影響，導致了該家族的 PNH。

FLNA 為廣泛表達的 280kD 二聚體蛋白質（肌動蛋白結合蛋白），參與各種細胞功能，如信號轉導、細胞遷移和粘附等，其突變可引起各系統畸形表現^[3]。PNH 最常見的中樞神經系統畸形是腦室擴大，其次是胼胝體發育異常，之后是腦裂、蛛網膜囊腫、透明隔膜和穹窿的缺損等，而先天性心臟病是最常見的腦外畸形類型^{[7, 8]}。在我們的報道中，先證者及其胞妹的 MRI 顯示小腦延髓池擴大和蛛網膜囊腫。母親的頭部 CT 也提示蛛網膜囊腫。

Chen 等^[9]發現 FLNA 突變在結構性心臟畸形中，最常見的是 PDA 和瓣膜異常。在血管細胞中，FLNA 結合組織因子（Tissue foctor，TF）與肌動蛋白絲的重組有關，影響胎兒動脈導管的生成，在肌動蛋白絲生成受阻患者中，這一過程卻失敗了，說明 TF 與 FLNA 的相互作用在血管重構中與女性動脈導管未閉明顯相關^[10]。先證者母親雖有 FLNA 基因的雜合突變卻無明顯的臨床癥狀，該突變為無義突變（功能喪失突變），而導致的無義蛋白介導的相關 mRNA 的衰變，很有可能產生的不是缺失關鍵域的蛋白質，例如整合素結合位點和 FLNA 中的同源二聚體結構域等重要的區域^[11]，使得蛋白功能部分保留。

FLNA 突變常常導致廣泛的疾病，包括神經運動發育不良、心血管畸形、骨骼發育不良、肺部間質性疾病、血液系統、消化系統等相關系統畸形。報道的該家族中的患者，除神經系統以及心血管系統的畸形外，同時出現有兩側的腹股溝疝。我們通過查閱從 1998 年 12 月—2019 年 1 月的文獻共 146 篇，篩選其中 PNH 伴 FLNA 突變的患者中出現疝的患者共有 10 例，其中 7 例為腹股溝疝，橫隔疝、骶骨疝、臍上疝各 1 例。FLNA 蛋白結合體內超過 90 種廣泛的表達不同功能的細胞蛋白，因此當 FLNA 基因變異時，也就能解釋不同的器官系統出現的畸形異常。FLNA 錯義突變更易產生其他多種罕見的發育性疾病，如：前額骨骼發育不良、腸道假性梗阻、Melnicki - Deedles 綜合征（MDS）等畸形^[9]。

本文報道的先證者以癲癇為首發癥狀伴有自發性流產，抗癲癇藥物選擇通常根據患者個體特異性進行（如懷孕期間的致畸風險、耐受性等）。我們在盡快完善頭部 MRI 檢查明確病因診斷，超聲心動圖以及心臟 MRI 可用于篩查心臟畸形。對于自發性流產患者應考慮家族性遺傳病可能，宜仔細詢問患者家族史并進一步完善基因檢測，有利于該病的早期篩查診斷，建議若已在受影響的親戚中鑒定出致病變異，則可通過分子遺傳學檢測進行產前診斷；在妊娠 24 周通過影像學檢查來觀察腦室周圍結節，然而，對于產前檢測 PHN 的成像敏感性尚不清楚^[4]。

腦灰質異位（Heterotopia gray matter，HGM）是一種較少見的神經系統先天發育異常，是由于神經元移行異常所致的先天性皮質發育畸形的疾病。在胚胎發育過程中，神經元從側腦室壁上的胚生組織中沿放射狀排列的膠質纖維向外移行以形成大腦皮層，在移行的途徑中發生任何阻滯就可發生 HGM^[1]。最早是由 Barkovich 等^[2]在 1988 年發現帶狀灰質異位（又稱雙皮質綜合癥）后，將灰質異位癥分為室管膜下型、局灶型和彌漫型，后兩者不與室管膜相連。室管膜下 HGM［Subependymal heterotopia，亦稱室旁結節型灰質異位癥（Periventricular nodular heteropia， PNH）］是最常見的類型，其中多數出現在側腦室旁約占 33%，首次發作年齡可在幾歲，常見于 20 歲以后發病，多見于女性，常表現為 X-連鎖的常染色體顯性遺傳，男性多數不能存活死于宮內，但仍有文獻報道男性存活者^[3]。大多數該型患者智力及精神可正常，約有 80%～90%的患者可發作癲癇，其癲癇發作形式多樣，最常見的類型為局灶性發作，從輕到重甚至出現難治性癲癇。也僅可表現為單獨的言語障礙和精神運動遲緩^{[4, 5]}。關于 PNH 目前已報道的 10 個基因座：FLNA、ARFGEF2、FAT4、DCHS1、NEDD4L、INTS8、EML1、AKT3、MCPH1 和 C6orf70（也稱為 ERMARD）與其病因有關，這些基因中的變異解釋了約 25% 的散發性大腦畸形，其中 FLNA 的變異是最常見^[6]。現報道一例家族性 PNH 的 FLNA 基因新位點的從頭突變。

病例介紹　先證者 女，26 歲。因“反復四肢抽搐 1+年，伴自發性流產 1+個月”就診于我院。患者于 25 歲時首次出現癲癇發作，規律服用 1+年拉莫三嗪（LTG）50 mg，每日兩次，后癲癇未發作。先證者（III 5）在懷孕 6+周時出現胎兒停止發育而行藥物流產，胎兒因發生鈣化性別不詳。此次為該先證者首次懷孕，期間規律服用 LTG 75 mg，每日兩次，懷孕期間無癇性發作，既往無懷孕及流產史。該先證者為正常足月兒，無產傷及缺氧窒息史，無新生兒高熱驚厥史。無家族性心臟遺傳病及癲癇遺傳病等相關家族病史，父母雙方非近親結婚。先證者既往于 5 歲時因動脈導管未閉并行手術治療，8 歲時發現雙側腹股溝直疝行手術修補術。其精神發育及認知功能為正常水平。除了體型肥胖外，其全身及神經系統檢查無異常。家族史：先證者的妹妹（III 6）19 歲，既往有癲癇病史 18+年，規律服用 LTG 75 mg，每日兩次，癲癇發作頻率約為 2～5 次/年。先證者妹妹與先證者有同樣既往史，曾在其 3 歲時行心臟超聲發現動脈導管未閉并行手術治療；5 歲時發雙側腹股溝直疝，行手術修補術。先證者母親（II 13）56 歲，無癲癇發作病史及精神發育遲滯病史，孕 2 產 2。先證者外婆曾共懷 12 胎，有 8 次自然流產，胎兒性別未知。曾生下一名男嬰，在其 6+個月時夭折，死亡原因不明確。先證者的堂姐（III 2）智力低下，精神發育異常，有可疑的癲癇病史，從未予以任何治療。該家族譜系如圖所示（圖 1）。

圖1 先證者家族譜系圖

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輔助檢查　先證者（III 5）血常規、肝腎功、凝血功能、免疫功能均未見異常。頭部核磁共振（MRI）示：雙側側腦室壁多發小結節灶；右側腦室前角及左側腦室后角旁點片狀信號；小腦延髓池改變；有蛛網膜囊腫（圖 2）。心臟彩超示：肺動脈瓣以及二尖瓣的返流。婦科彩超示：子宮縱隔。視頻腦電圖（VEEG）示：中度異常，左側中央、枕區反復多次發放高波幅尖波、尖慢波。先證者的妹妹（III 6）血常規等查血結果無異常。頭部 MRI 示：雙側腦室沿壁彌漫條帶狀灰質信號影；雙側頂葉異常信號影（左側為甚）。心臟彩超示：主動脈瓣和肺動脈瓣輕度返流。VEEG 示：視頻中度異常，發作間期顳區反復多次發放高波幅尖波、尖慢波。先證者母親（II 13）顱腦斷層掃描（CT）示：蛛網膜囊腫。心臟彩超示：二尖瓣輕度返流。除常規檢查外，在先證者以及其家庭成員和其他不相關的正常人群對照中進行基因組 DNA 的芯片捕獲高通量測序檢測中，其結果顯示 FLNA 基因（參考序列：NM-001456.3）外顯子 8 處的無義突變（c.1119C>G），在該家族 3 例患者（II 13、III 5、III 6）血液樣本中發現雜合變異，而在先證者父親血樣本中未檢出此變異位點。該 FLNA 致病變異位點為無義突變，導致氨基酸編碼的蛋白提前終止，產生截斷蛋白，從而會對蛋白的結構和功能產生較大的影響，通過人類基因突變數據庫、dsSNP 數據庫和 1 000 Genomes Project 數據庫中檢索，尚未見此突變紀錄；表明這種突變是一種新的從頭突變。

圖2 先證者III 5及患者胞妹III 6頭部核磁共振檢查

a. 先證者 T1WI 相示雙側不對稱腦室旁灰質結節異位；b. 先證者 T2WI 相；c. 先證者 FLAIR 相；d. III 6 患者軸向 T1WI 期雙側不對稱室旁結節灰質; e. III 6 患者軸向 T2W 相; f. III 6 患者 FLAIR 相

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治療與隨訪　該先證者考慮診斷為：① 癥狀性癲癇 局灶性起源伴意識喪失；② 腦室旁結節性灰質異位癥。予以 LTG 5 mg，每日兩次治療，隨訪患者于自發性流產后 3 個月已行子宮縱隔切除術，目前暫未孕，將繼續隨訪患者妊娠情況。

討論　回顧病史發現，先證者首發癥狀為癲癇發作，既往有主動脈導管未閉、雙側腹股溝疝病史，此次因妊娠 6⁺周出現自發性流產就診，其外婆亦有反復自發性流產病史。頭部 MRI 示灰質異位癥可能。通過復習查閱文獻等發現，PNH 通常與 FLNA 基因突變有關，其位于 Xq28 上，在 100% 的 X-連鎖的雙側 PNH 家族患者中可以檢測到，散發患者中僅有 26% 可檢測到^[7]，以 X-連鎖方式遺傳，受影響的女性將變異基因傳給每個孩子的風險為 50%，在大多數男性中，這種變異是產前或新生兒致命的，存活下來的男性通常不攜帶變異基因。通過基因組 DNA 的芯片捕獲高通量測序檢測中，在該家族中發現了的 FLNA 外顯子 8 處的無義突變（c.1119C>G），使位于 373 位上的 Tyr 改變成 Ter（p.Tyr373Ter），導致高度保守的酪氨酸蛋白生成受阻，產生截斷蛋白，從而對整個肌動蛋白的生成、結構以及功能產生了較大的影響，導致了該家族的 PNH。

FLNA 為廣泛表達的 280kD 二聚體蛋白質（肌動蛋白結合蛋白），參與各種細胞功能，如信號轉導、細胞遷移和粘附等，其突變可引起各系統畸形表現^[3]。PNH 最常見的中樞神經系統畸形是腦室擴大，其次是胼胝體發育異常，之后是腦裂、蛛網膜囊腫、透明隔膜和穹窿的缺損等，而先天性心臟病是最常見的腦外畸形類型^{[7, 8]}。在我們的報道中，先證者及其胞妹的 MRI 顯示小腦延髓池擴大和蛛網膜囊腫。母親的頭部 CT 也提示蛛網膜囊腫。

Chen 等^[9]發現 FLNA 突變在結構性心臟畸形中，最常見的是 PDA 和瓣膜異常。在血管細胞中，FLNA 結合組織因子（Tissue foctor，TF）與肌動蛋白絲的重組有關，影響胎兒動脈導管的生成，在肌動蛋白絲生成受阻患者中，這一過程卻失敗了，說明 TF 與 FLNA 的相互作用在血管重構中與女性動脈導管未閉明顯相關^[10]。先證者母親雖有 FLNA 基因的雜合突變卻無明顯的臨床癥狀，該突變為無義突變（功能喪失突變），而導致的無義蛋白介導的相關 mRNA 的衰變，很有可能產生的不是缺失關鍵域的蛋白質，例如整合素結合位點和 FLNA 中的同源二聚體結構域等重要的區域^[11]，使得蛋白功能部分保留。

FLNA 突變常常導致廣泛的疾病，包括神經運動發育不良、心血管畸形、骨骼發育不良、肺部間質性疾病、血液系統、消化系統等相關系統畸形。報道的該家族中的患者，除神經系統以及心血管系統的畸形外，同時出現有兩側的腹股溝疝。我們通過查閱從 1998 年 12 月—2019 年 1 月的文獻共 146 篇，篩選其中 PNH 伴 FLNA 突變的患者中出現疝的患者共有 10 例，其中 7 例為腹股溝疝，橫隔疝、骶骨疝、臍上疝各 1 例。FLNA 蛋白結合體內超過 90 種廣泛的表達不同功能的細胞蛋白，因此當 FLNA 基因變異時，也就能解釋不同的器官系統出現的畸形異常。FLNA 錯義突變更易產生其他多種罕見的發育性疾病，如：前額骨骼發育不良、腸道假性梗阻、Melnicki - Deedles 綜合征（MDS）等畸形^[9]。

本文報道的先證者以癲癇為首發癥狀伴有自發性流產，抗癲癇藥物選擇通常根據患者個體特異性進行（如懷孕期間的致畸風險、耐受性等）。我們在盡快完善頭部 MRI 檢查明確病因診斷，超聲心動圖以及心臟 MRI 可用于篩查心臟畸形。對于自發性流產患者應考慮家族性遺傳病可能，宜仔細詢問患者家族史并進一步完善基因檢測，有利于該病的早期篩查診斷，建議若已在受影響的親戚中鑒定出致病變異，則可通過分子遺傳學檢測進行產前診斷；在妊娠 24 周通過影像學檢查來觀察腦室周圍結節，然而，對于產前檢測 PHN 的成像敏感性尚不清楚^[4]。