急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童白血病最常見的類型，在急性治療期間癲癇發作并不少見。據報道，在 8%～13% 的 ALL 患者中可見癲癇發作，多發生在化療誘導和中樞神經系統鞏固的急性治療階段，誘導緩解的前 6 周內，化療藥物的不良反應可增加癲癇發作風險。大多數癲癇是急性癥狀性，對早期治療階段首次發作的 ALL 患者的評估應從顱腦成像開始，除非代謝原因立即顯現出來，否則，所有癲癇發作的患者都應進行顱腦核磁共振（MRI）檢查，僅有少數患者需長期使用抗癲癇藥物（AEDs）治療，AEDs 的選擇應考慮到與化療或支持藥物的潛在相互作用，癲癇發作后可導致神經系統后遺癥，需早期診斷、早期治療。現就 ALL 合并癲癇發作的特點作一綜述。
引用本文： 周文杰, 湯繼宏. 兒童急性淋巴細胞白血病合并癲癇發作的研究. 癲癇雜志, 2020, 6(3): 220-223. doi: 10.7507/2096-0247.20200039 復制
白血病是世界范圍內最常見的兒童惡性腫瘤，急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童白血病的主要組成部分。ALL 占所有白血病的 75%，占兒童所有惡性腫瘤的 25%[1]。ALL 治療期間中樞神經系統并發癥仍然是一個挑戰性問題，化療加強和預后改善的同時，也明顯增加了化療后不良事件的發生，如添加鞘內注射甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）的方案雖顯著提高 ALL 患兒的生存率，但也會導致神經毒性損害。目前有一些臨床試驗發現，系統和中樞神經系統定向治療的發展使 ALL 患兒的 5 年生存率顯著提高到 90% 以上[2]，但在其改善預后的同時，不良事件發生率也有所增加，在急性治療期間，癲癇發作并不少見。本文對 ALL 合并癲癇發作的特點作一綜述，以期為 ALL 合并癲癇的臨床診治提供一定參考。
1 急性淋巴細胞白血病合并癲癇發作的病因
約 8%～13% 的 ALL 患者合并有癲癇發作，大多數癲癇發作發生在誘導和中樞神經系統鞏固的急性治療階段[3]。最常見的原因有代謝紊亂、伴有腦梗死或靜脈竇血栓形成的凝血病、腦出血、中樞神經系統感染、發熱、腦膜白血病和藥物（例如 MTX 和 L-天冬酰胺酶）等[4]。既往一項研究發現，在 357 例 ALL 患者中，28 例有癲癇發作，在誘導化療期間，大多數癲癇發作發生在 B 細胞型 ALL，高危組 85.7% 表現為全身性癲癇發作，其中 46.4% 表現為癲癇持續狀態[5]。明確的病因包括（按頻率從高到底的順序排列）：皮質靜脈血栓形成（Cortical vein thrombosis，CVT）、腦膜炎、腦炎、高熱驚厥、抗利尿激素分泌異常綜合征（Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）、高血壓、缺氧、可逆性后部腦病綜合征（Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）、礦化性微血管病、敗血癥、膠質增生、急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、中樞神經系統白血病等[5]。在現有報道中，ALL 患者合并癲癇發作類型多為全面強直-陣攣發作，或局灶性發作繼發為全面強直-陣攣發作[6-10]。Antunes 等[11]研究發現，大多數癲癇發作是急性癥狀性，而電生理研究意義不大。對在早期治療階段首次發作的 ALL 患者的評估應從顱腦成像和凝血研究開始[3]。任何患有系統性腫瘤的患兒，若癲癇發作，都應進行顱腦核磁共振（MRI）檢查，除非代謝原因立即顯現出來。僅有少數患者需要長期抗癲癇藥物（AEDs）治療，AEDs 的選擇應考慮到與化療或支持藥物的潛在相互作用[11]。癲癇發作的患者發生晚期神經系統并發癥的風險也更高，包括癲癇發作復發和智力發育延遲[4]。若能早期診治，可減輕神經系統損傷，甚至完全恢復，但是若未能及時診治，部分患者將發生不可逆的神經系統損傷，導致神經系統后遺癥，甚至死亡。
2 靜脈血栓形成后出現的癲癇發作
腦靜脈血栓形成是公認的兒童急性白血病嚴重并發癥，常發生在誘導治療期間或完成誘導治療后立即發生，通常歸因于 L-天冬酰胺酶治療。隨著血栓形成的進展，臨床癥狀可發展為癲癇發作[12]。大多數腦靜脈血栓形成患者會出現意識改變的癲癇發作和/或表現出神經功能缺陷[13]。Bhatia 等[12]報道了 1 例被診斷為 ALL 的 4 歲患兒，在誘導治療期間出現癲癇發作，其腦部 MRI 和磁共振造影顯示上矢狀竇、遠端直竇、扭轉、右橫竇、右乙狀竇、右頸內靜脈近端閉塞血栓形成，右后額葉、右頂葉和右前顳葉可見實質性出血。Wang 等[6]報道了 1例 4歲的高危的 ALL 患兒，既往無癲癇或熱性驚厥病史，也無高凝狀態家族史，癲癇發作前無急性感染癥狀或體征，其全身性強直陣攣發作演變為癲癇持續狀態，隨后在首次減毒化療期間出現了左側偏癱，包括地塞米松、長春新堿、L-天冬酰胺酶和表柔比星，腦部 MRI 證實了上矢狀竇和腦靜脈血栓形成（主要在右側）。
3 與甲氨蝶呤神經毒性相關的癲癇發作
MTX 引起的神經毒性表現為急性、亞急性和癥狀，包括精神狀態、神經功能缺損、癲癇發作和認知障礙的改變[8]。Fasano 等[7]報道了 5 例 ALL 患兒，在抗白血病治療后多年發展為難治性癲癇，認為患兒的難治性癲癇發作可能與其同時暴露于鞘內 MTX 和顱內照射有關。5 例患兒中 1 例表現為全面強直-陣攣發作，1 例表現為復雜部分性發作，1 例首發表現為癲癇持續狀態，后期有復雜部分性發作，另 2 例均有多種類型的發作，其中 1 例發作包括凝視，無張力性發作和全面強直-陣攣發作，1 例包括復雜部分性發作，無張力性發作和全面強直-陣攣發作，這些患兒均接受鞘內 MTX 和顱內照射，且使用 AEDs 治療，但癲癇控制不佳，除 1 例患兒外，其余患兒每月至少發作一次，2 例患兒每天發作，患兒均有認知障礙[7]。
MTX 的神經毒性作用尚不完全清楚，可能為多因素。MTX 給藥導致葉酸缺乏和同型半胱氨酸水平升高[14]。MTX 的抗白血病作用基于對二氫葉酸還原酶（Dihydrofolate reductase，DHFR）的抑制，該酶降低了四氫葉酸（Tetrahydrofolate，THF）水平，而 THF 的合成又被用于合成 DNA，其缺乏會導致細胞死亡。由于 THF 的代謝而恢復的 THF 也導致高半胱氨酸合成蛋氨酸的減少。然后將蛋氨酸轉化為 S-腺苷蛋氨酸（S-glycoside methionine，SAM），這是一種甲基供體，在髓鞘的形成中起關鍵作用。同型半胱氨酸的衍生物具有興奮性毒性，并導致對血管內皮的損害和中風的發展[15]。這可用以解釋使用 MTX 致卒中樣發作和局灶性神經系統缺陷[16]。Hamamoto 等[8]報道了 1 例 13 歲 ALL 患兒，在第二療程鞘內 MTX 治療后出現癲癇發作，在首次癲癇發作后第 25 天的腦部 MRI 顯示左海馬 T2 加權像高強度，此外，在雙側腦室周圍白質的液體衰減反轉恢復序列上，存在彌漫性高信號，累及杏仁核和顳葉前部，主要位于左側，提出了 MTX 相關性白質腦病的診斷，隨訪 MRI 顯示，左側海馬和雙側白質高強度區無改變，但左側丘腦高強度病變恢復。左側腦實質，包括海馬在內的主要內側顳葉也呈現明顯的彌漫性萎縮。
當鞘內給藥時，MTX 與廣泛的神經毒性作用相關，包括急性發作、腦病、卒中樣發作和局灶性神經功能缺損以及慢性認知障礙等[17]。此外，在接受高劑量 MTX 的患者中，重要的是充分亞葉酸鈣搶救，從而降低了白質腦病的風險[18]。
4 其他化療藥物相關的癲癇發作
Mahapatra 等[19]報道了 1 例 11 歲 ALL 患兒，在開始誘導化療后出現全面強直-陣攣性發作，該患兒在使用長春新堿治療后出現全身性癲癇發作兩次，兩次發作的時間間隔相同，在此期間，患兒未接受鞘內 MTX 或皮下 L-天冬酰胺酶，癲癇發作時無嚴重貧血、感染或代謝異常的跡象，在此后的治療中，停用長春新堿，患兒癲癇未再發作。長春新堿誘發癲癇發作的潛在機制尚不清楚，據推測，長春新堿作用于下丘腦核，刺激抗利尿激素的釋放，激發低鈉血癥，可能導致癲癇發作[19]。
另有報道顯示，1 例 4 歲 ALL 患兒，在服用 6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）禁食12 h后，出現持續性強直性夜間發作和嚴重低血糖，患兒無神經系統疾病及家族史，癲癇發作前、發作間和發作后均未出現躁動、顫抖、惡心或腹痛，在糾正血糖水平和隨后的充足膳食以及避免 6-MP 劑量后的禁食期后，癲癇發作無再發[9]。
5 急性淋巴細胞白血病并發可逆性后部腦病綜合征的癲癇發作
ALL 誘導化療和急性白血病造血干細胞移植治療急性兒童白血病時，可逆性后部腦病綜合征（Reversible posterior encephalopathy syndrome，PRES）最常見[20]。PRES 最常見于誘導期，其次為化療鞏固 I 期和高危阻滯治療，其總發生率為 3.8%[21]。癲癇發作是 PRES 最常見的癥狀之一，在一項研究中，ALL 同時并發 PRES 的 52 例患兒中有 43 例出現癲癇發作，表現為全身性發作 26 例，部分性發作 10 例，部分性發作繼發全身性發作 7 例[21]。大多數既往報道認為，高血壓是 PRES 的標志[20-24]。一種理論認為，系統性血壓升高超過了腦血管的自我調節能力，導致液體外滲到腦實質和血管源性水腫[24, 25]。但血壓正常或血壓低的患者也可能發生 PRES[26]。細胞毒性療法可能是 PRES 的重要促成因素，由于對血管內皮的直接毒性作用，導致毛細血管滲漏和血腦屏障破壞[24-26]。有研究表明，低鈉血癥可能是 PRES 的發病機制[27]。誘導化療中 PRES 的主要易感因素包括 ALL 化療方案，此外，高血壓和免疫抑制劑似乎是造血干細胞移植后并發 PRES 的主要易感因素[20]。Anastasopoulou 等[21]報道 ALL 合并 PRES 的 48 例患者，在首次出現中樞神經系統癥狀后不久進行顱腦 MRI 檢查。48 例中 29 例 MRI 改變定位于頂葉、27 例定位于枕葉、19 例定位于額葉、12 例定位于顳葉、5 例定位于小腦、4 例定位于基底節、2 例定位于腦干等。盡管在急性癥狀的診斷中，顱腦斷層掃描（CT）掃描更容易獲得，但 MRI 仍然是 PRES 診斷的金標準，如果臨床懷疑 PRES，則應進行 MRI 檢查[24, 28]。各種苯二氮卓類藥物是急性期最常用的 AEDs，當癲癇發作僅對苯二氮卓類藥物無效時，左乙拉西坦、苯妥英鈉和丙戊酸鈉是最常用的 AEDs[21]。當 PRES 發展為 ALL 的并發癥時，經常需要長期的抗癲癇治療，并且可能發展為難治性癲癇。MRI 中常出現額外的長期結構后遺癥。因此，需要及早發現、妥善管理和長期隨訪[20]。
6 急性淋巴細胞白血病合并癲癇發作的常見類型及其處理
癲癇發作既可以作為獨立癥狀出現，也可與中樞神經系統的各種毒性效應（如顱內出血或血栓形成、PRES、MTX 相關卒中樣綜合征）合并出現，以及繼發感染、電解質和代謝紊亂[29]。癲癇發作的 ALL 患者通常表現為急性發作[7]。在現有報道中，ALL 患者合并的癲癇發作大多為全面強直-陣攣發作，或最終發展為全面強直-陣攣發作[6-10]。也有報道顯示 ALL 合并難治性癲癇患者有多種發作類型，并且均采用多種 AEDs 治療[7]。大多數情況下，在化學療法背景下發生的癲癇發作無需診斷為癲癇，有時在急性期出現的癲癇發作是癲癇的首次發作，需要長期服用 AEDs[30]。有研究認為，在糾正或消除根本原因后，如果無特殊的 AEDs 治療，可能會繼續觀察到無神經系統異常或明顯腦損傷的白血病患兒發生急性癥狀性癲癇。另一方面，患有神經系統異常或腦部損傷的年輕白血病患者的癲癇發作風險更高。對于這些 ALL 患兒，我們建議 AEDs 治療至少 2 年或直到抗白血病治療結束完成[3]。AEDs 可能對 ALL 化療的療程有不良影響，因此，AEDs 的選擇應考慮到與化療或支持藥物的潛在相互作用[11]。對于 AEDs，可選擇較少引起藥物代謝酶活性的藥物（如丙戊酸鈉、苯二氮卓、加巴噴丁）[31]。
2/3 的 ALL 合并癲癇發作的患者需要 AEDs 預防，癲癇復發是預防的最重要的預測指標。1/5 的癲癇患兒存在永久性神經功能缺損[5]。有研究顯示，在 ALL 合并癲癇發作的患者中，部分患者出現智力和運動發育遲緩[32]。Fasano 等[7]報道的 5 例 ALL 合并難治性癲癇的患者均出現認知障礙。這些研究結果強調是注意治療階段的重要性，在表現出與化療神經毒性有關的癥狀和發病時存在更多的風險，應做到快速診斷，并采取適當的治療，避免造成后遺癥[33]。
7 結語
綜上，對于 ALL 患兒來說，治療過程中癲癇發作較為常見，癲癇發作既可以作為獨立癥狀出現，也可與中樞神經系統的各種毒性效應合并出現，但其具體發病機制尚不清楚。ALL 患者癲癇發作的可能病因及發作類型并不完全相同，為減少 ALL 患者癲癇發作后的晚期神經系統并發癥的風險，對首次發作的 ALL 患者應盡早進行影像學等相關檢查，為早期診斷、早期治療提供依據，使 ALL 得到更優化的治療。
白血病是世界范圍內最常見的兒童惡性腫瘤，急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童白血病的主要組成部分。ALL 占所有白血病的 75%，占兒童所有惡性腫瘤的 25%[1]。ALL 治療期間中樞神經系統并發癥仍然是一個挑戰性問題，化療加強和預后改善的同時，也明顯增加了化療后不良事件的發生，如添加鞘內注射甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）的方案雖顯著提高 ALL 患兒的生存率，但也會導致神經毒性損害。目前有一些臨床試驗發現，系統和中樞神經系統定向治療的發展使 ALL 患兒的 5 年生存率顯著提高到 90% 以上[2]，但在其改善預后的同時，不良事件發生率也有所增加，在急性治療期間，癲癇發作并不少見。本文對 ALL 合并癲癇發作的特點作一綜述，以期為 ALL 合并癲癇的臨床診治提供一定參考。
1 急性淋巴細胞白血病合并癲癇發作的病因
約 8%～13% 的 ALL 患者合并有癲癇發作，大多數癲癇發作發生在誘導和中樞神經系統鞏固的急性治療階段[3]。最常見的原因有代謝紊亂、伴有腦梗死或靜脈竇血栓形成的凝血病、腦出血、中樞神經系統感染、發熱、腦膜白血病和藥物（例如 MTX 和 L-天冬酰胺酶）等[4]。既往一項研究發現，在 357 例 ALL 患者中，28 例有癲癇發作，在誘導化療期間，大多數癲癇發作發生在 B 細胞型 ALL，高危組 85.7% 表現為全身性癲癇發作，其中 46.4% 表現為癲癇持續狀態[5]。明確的病因包括（按頻率從高到底的順序排列）：皮質靜脈血栓形成（Cortical vein thrombosis，CVT）、腦膜炎、腦炎、高熱驚厥、抗利尿激素分泌異常綜合征（Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）、高血壓、缺氧、可逆性后部腦病綜合征（Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）、礦化性微血管病、敗血癥、膠質增生、急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、中樞神經系統白血病等[5]。在現有報道中，ALL 患者合并癲癇發作類型多為全面強直-陣攣發作，或局灶性發作繼發為全面強直-陣攣發作[6-10]。Antunes 等[11]研究發現，大多數癲癇發作是急性癥狀性，而電生理研究意義不大。對在早期治療階段首次發作的 ALL 患者的評估應從顱腦成像和凝血研究開始[3]。任何患有系統性腫瘤的患兒，若癲癇發作，都應進行顱腦核磁共振（MRI）檢查，除非代謝原因立即顯現出來。僅有少數患者需要長期抗癲癇藥物（AEDs）治療，AEDs 的選擇應考慮到與化療或支持藥物的潛在相互作用[11]。癲癇發作的患者發生晚期神經系統并發癥的風險也更高，包括癲癇發作復發和智力發育延遲[4]。若能早期診治，可減輕神經系統損傷，甚至完全恢復，但是若未能及時診治，部分患者將發生不可逆的神經系統損傷，導致神經系統后遺癥，甚至死亡。
2 靜脈血栓形成后出現的癲癇發作
腦靜脈血栓形成是公認的兒童急性白血病嚴重并發癥，常發生在誘導治療期間或完成誘導治療后立即發生，通常歸因于 L-天冬酰胺酶治療。隨著血栓形成的進展，臨床癥狀可發展為癲癇發作[12]。大多數腦靜脈血栓形成患者會出現意識改變的癲癇發作和/或表現出神經功能缺陷[13]。Bhatia 等[12]報道了 1 例被診斷為 ALL 的 4 歲患兒，在誘導治療期間出現癲癇發作，其腦部 MRI 和磁共振造影顯示上矢狀竇、遠端直竇、扭轉、右橫竇、右乙狀竇、右頸內靜脈近端閉塞血栓形成，右后額葉、右頂葉和右前顳葉可見實質性出血。Wang 等[6]報道了 1例 4歲的高危的 ALL 患兒，既往無癲癇或熱性驚厥病史，也無高凝狀態家族史，癲癇發作前無急性感染癥狀或體征，其全身性強直陣攣發作演變為癲癇持續狀態，隨后在首次減毒化療期間出現了左側偏癱，包括地塞米松、長春新堿、L-天冬酰胺酶和表柔比星，腦部 MRI 證實了上矢狀竇和腦靜脈血栓形成（主要在右側）。
3 與甲氨蝶呤神經毒性相關的癲癇發作
MTX 引起的神經毒性表現為急性、亞急性和癥狀，包括精神狀態、神經功能缺損、癲癇發作和認知障礙的改變[8]。Fasano 等[7]報道了 5 例 ALL 患兒，在抗白血病治療后多年發展為難治性癲癇，認為患兒的難治性癲癇發作可能與其同時暴露于鞘內 MTX 和顱內照射有關。5 例患兒中 1 例表現為全面強直-陣攣發作，1 例表現為復雜部分性發作，1 例首發表現為癲癇持續狀態，后期有復雜部分性發作，另 2 例均有多種類型的發作，其中 1 例發作包括凝視，無張力性發作和全面強直-陣攣發作，1 例包括復雜部分性發作，無張力性發作和全面強直-陣攣發作，這些患兒均接受鞘內 MTX 和顱內照射，且使用 AEDs 治療，但癲癇控制不佳，除 1 例患兒外，其余患兒每月至少發作一次，2 例患兒每天發作，患兒均有認知障礙[7]。
MTX 的神經毒性作用尚不完全清楚，可能為多因素。MTX 給藥導致葉酸缺乏和同型半胱氨酸水平升高[14]。MTX 的抗白血病作用基于對二氫葉酸還原酶（Dihydrofolate reductase，DHFR）的抑制，該酶降低了四氫葉酸（Tetrahydrofolate，THF）水平，而 THF 的合成又被用于合成 DNA，其缺乏會導致細胞死亡。由于 THF 的代謝而恢復的 THF 也導致高半胱氨酸合成蛋氨酸的減少。然后將蛋氨酸轉化為 S-腺苷蛋氨酸（S-glycoside methionine，SAM），這是一種甲基供體，在髓鞘的形成中起關鍵作用。同型半胱氨酸的衍生物具有興奮性毒性，并導致對血管內皮的損害和中風的發展[15]。這可用以解釋使用 MTX 致卒中樣發作和局灶性神經系統缺陷[16]。Hamamoto 等[8]報道了 1 例 13 歲 ALL 患兒，在第二療程鞘內 MTX 治療后出現癲癇發作，在首次癲癇發作后第 25 天的腦部 MRI 顯示左海馬 T2 加權像高強度，此外，在雙側腦室周圍白質的液體衰減反轉恢復序列上，存在彌漫性高信號，累及杏仁核和顳葉前部，主要位于左側，提出了 MTX 相關性白質腦病的診斷，隨訪 MRI 顯示，左側海馬和雙側白質高強度區無改變，但左側丘腦高強度病變恢復。左側腦實質，包括海馬在內的主要內側顳葉也呈現明顯的彌漫性萎縮。
當鞘內給藥時，MTX 與廣泛的神經毒性作用相關，包括急性發作、腦病、卒中樣發作和局灶性神經功能缺損以及慢性認知障礙等[17]。此外，在接受高劑量 MTX 的患者中，重要的是充分亞葉酸鈣搶救，從而降低了白質腦病的風險[18]。
4 其他化療藥物相關的癲癇發作
Mahapatra 等[19]報道了 1 例 11 歲 ALL 患兒，在開始誘導化療后出現全面強直-陣攣性發作，該患兒在使用長春新堿治療后出現全身性癲癇發作兩次，兩次發作的時間間隔相同，在此期間，患兒未接受鞘內 MTX 或皮下 L-天冬酰胺酶，癲癇發作時無嚴重貧血、感染或代謝異常的跡象，在此后的治療中，停用長春新堿，患兒癲癇未再發作。長春新堿誘發癲癇發作的潛在機制尚不清楚，據推測，長春新堿作用于下丘腦核，刺激抗利尿激素的釋放，激發低鈉血癥，可能導致癲癇發作[19]。
另有報道顯示，1 例 4 歲 ALL 患兒，在服用 6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）禁食12 h后，出現持續性強直性夜間發作和嚴重低血糖，患兒無神經系統疾病及家族史，癲癇發作前、發作間和發作后均未出現躁動、顫抖、惡心或腹痛，在糾正血糖水平和隨后的充足膳食以及避免 6-MP 劑量后的禁食期后，癲癇發作無再發[9]。
5 急性淋巴細胞白血病并發可逆性后部腦病綜合征的癲癇發作
ALL 誘導化療和急性白血病造血干細胞移植治療急性兒童白血病時，可逆性后部腦病綜合征（Reversible posterior encephalopathy syndrome，PRES）最常見[20]。PRES 最常見于誘導期，其次為化療鞏固 I 期和高危阻滯治療，其總發生率為 3.8%[21]。癲癇發作是 PRES 最常見的癥狀之一，在一項研究中，ALL 同時并發 PRES 的 52 例患兒中有 43 例出現癲癇發作，表現為全身性發作 26 例，部分性發作 10 例，部分性發作繼發全身性發作 7 例[21]。大多數既往報道認為，高血壓是 PRES 的標志[20-24]。一種理論認為，系統性血壓升高超過了腦血管的自我調節能力，導致液體外滲到腦實質和血管源性水腫[24, 25]。但血壓正常或血壓低的患者也可能發生 PRES[26]。細胞毒性療法可能是 PRES 的重要促成因素，由于對血管內皮的直接毒性作用，導致毛細血管滲漏和血腦屏障破壞[24-26]。有研究表明，低鈉血癥可能是 PRES 的發病機制[27]。誘導化療中 PRES 的主要易感因素包括 ALL 化療方案，此外，高血壓和免疫抑制劑似乎是造血干細胞移植后并發 PRES 的主要易感因素[20]。Anastasopoulou 等[21]報道 ALL 合并 PRES 的 48 例患者，在首次出現中樞神經系統癥狀后不久進行顱腦 MRI 檢查。48 例中 29 例 MRI 改變定位于頂葉、27 例定位于枕葉、19 例定位于額葉、12 例定位于顳葉、5 例定位于小腦、4 例定位于基底節、2 例定位于腦干等。盡管在急性癥狀的診斷中，顱腦斷層掃描（CT）掃描更容易獲得，但 MRI 仍然是 PRES 診斷的金標準，如果臨床懷疑 PRES，則應進行 MRI 檢查[24, 28]。各種苯二氮卓類藥物是急性期最常用的 AEDs，當癲癇發作僅對苯二氮卓類藥物無效時，左乙拉西坦、苯妥英鈉和丙戊酸鈉是最常用的 AEDs[21]。當 PRES 發展為 ALL 的并發癥時，經常需要長期的抗癲癇治療，并且可能發展為難治性癲癇。MRI 中常出現額外的長期結構后遺癥。因此，需要及早發現、妥善管理和長期隨訪[20]。
6 急性淋巴細胞白血病合并癲癇發作的常見類型及其處理
癲癇發作既可以作為獨立癥狀出現，也可與中樞神經系統的各種毒性效應（如顱內出血或血栓形成、PRES、MTX 相關卒中樣綜合征）合并出現，以及繼發感染、電解質和代謝紊亂[29]。癲癇發作的 ALL 患者通常表現為急性發作[7]。在現有報道中，ALL 患者合并的癲癇發作大多為全面強直-陣攣發作，或最終發展為全面強直-陣攣發作[6-10]。也有報道顯示 ALL 合并難治性癲癇患者有多種發作類型，并且均采用多種 AEDs 治療[7]。大多數情況下，在化學療法背景下發生的癲癇發作無需診斷為癲癇，有時在急性期出現的癲癇發作是癲癇的首次發作，需要長期服用 AEDs[30]。有研究認為，在糾正或消除根本原因后，如果無特殊的 AEDs 治療，可能會繼續觀察到無神經系統異常或明顯腦損傷的白血病患兒發生急性癥狀性癲癇。另一方面，患有神經系統異常或腦部損傷的年輕白血病患者的癲癇發作風險更高。對于這些 ALL 患兒，我們建議 AEDs 治療至少 2 年或直到抗白血病治療結束完成[3]。AEDs 可能對 ALL 化療的療程有不良影響，因此，AEDs 的選擇應考慮到與化療或支持藥物的潛在相互作用[11]。對于 AEDs，可選擇較少引起藥物代謝酶活性的藥物（如丙戊酸鈉、苯二氮卓、加巴噴丁）[31]。
2/3 的 ALL 合并癲癇發作的患者需要 AEDs 預防，癲癇復發是預防的最重要的預測指標。1/5 的癲癇患兒存在永久性神經功能缺損[5]。有研究顯示，在 ALL 合并癲癇發作的患者中，部分患者出現智力和運動發育遲緩[32]。Fasano 等[7]報道的 5 例 ALL 合并難治性癲癇的患者均出現認知障礙。這些研究結果強調是注意治療階段的重要性，在表現出與化療神經毒性有關的癥狀和發病時存在更多的風險，應做到快速診斷，并采取適當的治療，避免造成后遺癥[33]。
7 結語
綜上，對于 ALL 患兒來說，治療過程中癲癇發作較為常見，癲癇發作既可以作為獨立癥狀出現，也可與中樞神經系統的各種毒性效應合并出現，但其具體發病機制尚不清楚。ALL 患者癲癇發作的可能病因及發作類型并不完全相同，為減少 ALL 患者癲癇發作后的晚期神經系統并發癥的風險，對首次發作的 ALL 患者應盡早進行影像學等相關檢查，為早期診斷、早期治療提供依據，使 ALL 得到更優化的治療。