癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）通常定義為長時間持續的癲癇發作或反復發作且發作間期未完全恢復。SE 是一種急癥，通常與嚴重的殘疾、較高的發病率和死亡率相關。盡管受臨床的影響，但從自限性癲癇發作過渡到持續的、難治性的癲癇發作的潛在機制仍尚不完全明確。在 SE 中，約 40%的患者對抗癲癇藥物（AEDs）（一線治療）無效；因此，需要更有效的藥物。在這篇綜述中，我們著重于目前對于 α-氨基-3-羥基-5-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA）受體在 SE 中作用的了解，以及其拮抗劑的臨床前功效和當前發表的涉及具有這種作用機制的藥物的臨床研究。我們對關于 AMPA 受體、AMPA 受體拮抗劑和 SE 的實驗性和臨床研究文章進行了全面的文獻檢索。近年來，AMPA 受體在 SE 發作期間和發作后的作用變得逐漸清晰，現在已被廣泛接受的是其早期變化發生在初始階段，這可能有導致 SE 的維持及其對治療的抵抗性。AMPA 受體拮抗劑已在幾種 SE 動物模型中被證實可終止發作，這些研究支持著抑制 AMPA 受體的治療潛力。迄今為止，人體研究的相關數據很有限，但前景廣闊，它們支持在 SE 患者中使用 AMPA 受體拮抗劑。當二線藥物首次嘗試失敗后，AMPA 受體拮抗劑可能成為確定的 SE 患者的新治療選擇，特別是在苯二氮卓作為二線治療失敗后，甚至效果可能更好。
引用本文： AntonioLeo, GiadaGiovannini, EmilioRusso, 張樂 譯, 熊維希 慕潔 審. AMPA 受體及其拮抗劑在癲癇持續狀態中的作用. 癲癇雜志, 2020, 6(2): 157-165. doi: 10.7507/2096-0247.20200027 復制
要點
? α-氨基-3-羥基-5-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA）受體已被認為在癇性發作的發生和發展中［包括癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）］起關鍵作用
? AMPA 受體拮抗劑可能成為 SE 患者的新治療選擇
? 臨床前研究數據表明，AMPA 拮抗劑在 SE 早期使用可能更有效
? 在未來，重要的是要開發注射劑，并通過適當的臨床試驗探究其在 SE 中的療效
癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）通常被定義為長時間持續的癲癇發作或反復發作且發作間期未完全恢復。SE 的舊定義已于 2015 年由國際抗癲癇聯盟（ILAE）委員會進行了修訂，該委員會將 SE 定義為“由于可終止癲癇發作的機制失效或由于可引發異常長時間癲癇發作（在時間點 1；t1 之后）的機制啟動所導致的狀態。這可能會造成神經元死亡、神經元損傷和神經元網絡這些長期的改變（在時間點 2；t2 之后），具體取決于癲癇發作的類型和持續時間。”通常，t1 時間點之后，癲癇發作應被視為“持續性癲癇發作”。此外，這也是應該開始治療的時間點。SE 是一種神經系統急危重癥，伴有較高的死亡率和發病率。SE 發病率約為 10～60 例/(10 萬·年)。SE 的總死亡率約為 20%。最近，Kortland 等發表了 3 家不同德國大學醫院有關 SE 治療費用的數據。他們研究了 316 例患者的 341 次住院情況。住院治療的平均費用為每例受試者每次住院 14 946 歐元。SE 病程會顯著提高平均成本，這與 SE 的類型有關，例如，非驚厥 SE 為 8 314 歐元，難治性 SE 為 13 399 歐元，超級難治性 SE 為 50 488 歐元。此外，將數據推及至整個德國，提示 SE 每年產生的醫療費用超過 2 億歐元。
盡管受臨床的影響，但從自限性癲癇發作過渡到持續的、難治性的癲癇發作的潛在機制仍尚不完全明確。通過動物模型，以往的研究文章初步提出了 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABAA）受體的變化，這可能可以解釋 SE 對苯二氮卓類的耐藥從而導致難治性 SE（Refractory SE，RSE）和超難治性 SE（Superrefractory SE，SRSE）。具體而言，現在清楚的是主要參與 SE 的機制包括：N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）和 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 異噁唑丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體的變化，導致抑制性 GABAA 神經元活性的喪失和持續的谷氨酸介導的興奮性活性。在 SE 的鋰-匹羅卡品大鼠模型中，約在癲癇發作開始后的 1 h，出現由于突觸后 GABAA 受體內化入細胞質而導致功能喪失。
在臨床中，根據對藥物治療的反應，SE 分為四個連續的階段：SE 早期、確定的 SE、難治性 SE 和超難治性 SE。迄今為止，早期 SE（I 期）的一線治療是靜脈注射（intravenous，iv）苯二氮卓類藥物（例如地西泮、勞拉西泮、氯硝西泮和咪達唑侖），它們通過與 GABAA 受體復合物結合而促進抑制性神經傳遞。苯二氮卓類藥物可以控制約 60%患者的 SE，而其余病例對苯二氮卓類藥物耐藥（確定的 SE 或 II 期）。在確定的 SE 中，經常靜脈使用其他幾種具有不同作用機理的抗癲癇藥物（AEDs），包括：苯妥英鈉、丙戊酸鹽、左乙拉西坦、苯巴比妥和拉考酰胺，但沒有明確的證據表明其中某一種比其他類型更適合被選為 SE 的二線治療。確定的 SE 患者中，約 40%對 AEDs 耐藥（難治性 SE 或 III 期），在這些情況下，需要入住重癥監護病房并接受靜脈麻醉藥（如：咪達唑侖、異丙酚、巴比妥類藥物和氯胺酮）治療，此外，其他治療也需要予以考慮（如：鎂和免疫治療）。然而，在許多情況下，即使使用了所有的治療方式，仍無法預防嚴重的急性全身性損害和長久的神經元損害。此外，在最后兩個階段，也可以使用超適應征的治療和非藥物治療（例如：生酮飲食、迷走神經和深部腦刺激以及低溫治療）。
因此，很顯然，檢驗不同作用機理的化合物到底是否有效具有重大意義。特別重要的是，發現更多的能在一線治療失敗后到需要送麻醉劑之前這個時間段內，增加 SE 反應的 AEDs。盡管已經認識到 AMPA 受體在癇性發作的發生和發展中起著關鍵作用，但迄今為止，目前潛在藥物和靶點的研究中，關于阻斷 AMPA 亞型的谷氨酸受體和調節興奮性傳遞的藥物相對較少。在多種體外和體內臨床前模型中，競爭性和非競爭性 AMPA 受體拮抗劑均具有抑制發作和抵抗致癇性的作用。AMPA 受體在哺乳動物的中樞神經系統（CNS）中廣泛分布，包括與癲癇發作產生有關的區域和大部分的突觸后結構。因此，AMPA 受體拮抗劑代表著一組具有與目前用于 SE 治療的藥物不同的作用機理和作用位點的化合物。值得注意的是，在 Dingledine 和 Nicoletti 等的綜述中，提出其他離子型谷氨酸受體（即 NMDA 和海人酸）和代謝型受體也參與癲癇，其中一些也與 SE 有關。
在此，我們對目前關于 AMPA 受體參與 SE、AMPA 受體拮抗劑的臨床前療效以及目前發表的針對涉及這種作用機制的藥物的臨床研究進行了回顧總結。
1 癲癇持續狀態中 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 異噁唑丙酸受體的作用
離子型谷氨酸能受體有助于癲癇發作的維持和 SE 誘導的細胞死亡。最近，已有關于 SE 期間谷氨酸能傳遞的可塑性的研究。由于 AMPA 谷氨酸受體在快速興奮性神經傳遞中的核心功能，這些受體的長期激活在癇性發作的發生和發展中起著重要作用就不足為奇了。此外，AMPA 受體的生理學和藥理學變化也與異常的神經元電活動有關。
AMPA 受體是由蛋白亞基 GluA1、GluA2、GluA3 和 GluA4 組成的異四聚體，這些亞基被組裝成具有不同生理特性的離子通道。在這些亞基中，GluA2 對于異聚 AMPA 受體的功能特性（調節通道整流和離子滲透性）特別重要。基于這種研究背景，許多研究主要集中在 GluA2 蛋白亞基的表達水平上。實際上，在出生后的發育早期，AMPA 受體對鈉離子和鈣離子都是可滲透的。此屬性與缺乏編輯的 GluA2 亞基有關，導致神經元興奮性增強。具體而言，在早期大腦發育過程中，幾個神經元從缺乏 GluA2 的神經元轉變為含有 GluA2 的突觸 AMPA 受體。特別是已發現存在未改變的 GluA2 亞基對于阻止鈣離子滲透過 AMPA 受體至關重要。實際上，僅由 GluA1、GluA3 和 GluA4 亞基組成的通道顯示出廣泛的內向整流電流-電壓關系和鈣離子滲透性。因此，在大腦極易受影響的發育早期，未經編輯的 GluA2 亞基表達會導致通過 AMPA 受體的鈣離子滲透性增加，從而降低癲癇發作閾值。這種現象也可能與癲癇發生過程有關。此外，缺乏 GluA2 的 AMPA 受體通過鈣離子進入正常表達鈣離子不可滲透通道的神經元中而促進興奮性毒性和神經退行性反應，從而導致或引起響應內源性谷氨酸過程中的延遲細胞死亡。
AMPA 受體的表達和功能改變，尤其是其亞基組成的相關塑性變化，在 SE 的早期階段就存在了，這一點已經在包括鋰-匹羅卡品、匹羅卡品和紅藻氨酸鹽誘導的 SE 在內的幾種動物模型中證實（表 1）。值得注意的是，這些模型中的大多數也代表了癲癇發生的動物模型。考慮到此次綜述的目的，我們僅討論 SE 發作后最初 24 h 內的相關變化，盡管某些過程也可能與癲癇發生有關，但可能被認為與該現象有關。其中一些研究強調了 AMPA 受體表達的變化如何可能是亞基和大腦區域特異性的。但是，這些研究特別關注顳葉區域，尤其是海馬和梨狀皮層，闡述了 AMPA 受體亞基表達增加、減少或未改變的幾種看似矛盾的結果。這種差異可能是由于誘導 SE 的實驗方法不同以及使用了不同品種和/或年齡的動物所致。最近，在匹羅卡品誘導的 SE（250 mg/kg，ip）大鼠模型中發現了 AMPA 受體功能在轉錄和翻譯水平上的早期持久改變。在匹羅卡品誘導大鼠 SE 3 h 后，發現了谷氨酸能神經元通路的紊亂以及 AMPA 受體亞基表達的改變（GluA2 升高，GluA1、GluA3 和 GluA4 表達降低）。這種修飾似乎與大腦皮層和海馬區有關。根據這項研究，匹羅卡品誘發 SE 后，AMPA 受體對谷氨酸的突觸后興奮性反應降低，從而導致神經元免受興奮性毒性損害。這些結果與當前文獻認為 GluA2 亞基表達減少的觀點相反。然而，研究的發現之一是各種亞基的信使 RNA（messenger RNA，mRNA）表達的改變，通常使這些亞基增加（除 GluA2 外）而不是減少。此外，此研究沒有評估谷氨酸鹽的反應，因此，所提供的數據無法得出 AMPA 受體反應降低的結論。
表1
癲癇持續狀態 24 h 內 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 受體的相關可塑性改變
有趣的是 Lopes 等還觀察到在匹羅卡品誘導 SE（280 mg/kg，ip）后的不同時間點，大鼠海馬和大腦皮層中 AMPA 受體磷酸化以及 NMDA 受體和谷氨酸轉運蛋白的 mRNA 表達的調節，這代表著伴海馬硬化的顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis，TLE-HS）動物模型的慢性階段。具體而言，分別在 SE 后 1、3 和 12 h（急性期），5 d（潛伏期）和 50 d（慢性期）在這些大腦區域進行了生化檢測（最后 2 個時間點不應被視為 SE 的一部分）。在急性期（12 h 內），在海馬中觀察到 GluA1-Ser831的磷酸化增加（調節 AMPA 受體進入突觸）；而在慢性期（不是在 SE 期），GluA1-Ser845的磷酸化減少（調節 AMPA 受體內化）。相反，在急性期，大腦皮層中 GluA1-Ser845的磷酸化增強。根據這些結果，作者得出結論，匹羅卡品誘導 SE 后，谷氨酸能傳遞也發生了時間和結構依賴性變化。此類改變可能與 TLE-HS 中的 SE、癲癇發生和癲癇發作的閾值改變有關。
最近，Malkin 等已經報道了在海洛因和利多卡因誘發 SE 后長達 7 d 的檢測中，在海馬和顳葉外區域（尤其是內側前額葉皮層）有類似變化。在癲癇大鼠海馬中，SE 后 24 h GluA1 和 GluA2 mRNA 表達降低。但其比例未改變，其表達在 72 h（SE 終止后很長時間）正常化。而與對照組大鼠相比，癲癇大鼠在前額葉皮層中顯示出廣泛的 GluA2 mRNA 低表達，而在顳葉皮層中則無。這種降低在匹羅卡品誘導 SE 后 3 h 內開始，持續至少 7 d。這些作者認為，缺少 GluA2 的 AMPA 受體導致了這些腦區和亞基特異性的變化，使得相對于海馬而言，其前額葉皮層中 GluA1/GluA2 的表達比例增加。
值得注意的是，Szczurowska 等報道了在出生后 12 d（P12）的大鼠中腹腔注射（ip）匹羅卡品（40 mg/kg）誘發 SE 后的早期，不同大腦區域（例如前額葉皮層和海馬區）的 GluA2 mRNA 和 GluA2 蛋白表達水平發生了改變。隨后，在連續發作 1.5 h 后，通過使用三聚乙醛（0.07 mL/kg，ip）停止 SE。這項研究在整個過程中進行了檢測，SE 后 3 h（蛋白質水平）以及 3、6、13、60 d（分別為 P12、P15、P18、P25 和 P72）。僅考慮 3 h 的時間點，腹側海馬中的 GluA2 蛋白水平顯著降低，但并非考慮的所有其他區域（即背側海馬、皮層和丘腦）都顯著降低。相比之下，考慮到潛伏期的其他時間點（即不在 SE 期間），似乎新皮層和背側海馬都可以在提高興奮性后觸發內源性抗癲癇機制，包括上調 GluA2 表達和降低鈣離子滲透性，以避免進一步的腦損傷。
總體而言，動物數據顯示癲癇發作可引起 AMPA 受體亞基組成和功能的快速動態變化（由運輸和胞吞作用介導）。GluA2 亞基的表達以及 AMPA 受體的鈣離子滲透性似乎在 SE 的幾種動物模型的顳部和顳外腦區均被修飾。這些研究表明 SE 過程中 AMPA 介導的神經傳遞與表面 GluA1 的表達增加和 GluA2 亞基的表達減少有關。有趣的是，谷氨酸和 GABA 受體的亞基組成也在來自受幾種類型 SE 影響的受試者的腦標本中進行了評估。特別地，已經證明以下內容：① 睡眠期間 SE 電發作中 GluA1/GluA2 AMPA 受體的比率增加；② 睡眠期間 SE 電發作和難治性驚厥性 SE 中 GluN2B/GluN2A NMDA 受體比例增加；③ 難治性驚厥性 SE 中 GABA α2/α1 比例增加。最后，與對照組相比，在皮層發育異常的受試者中，發現 GluA1/GluA2，GluN2B/GluN2A 和 α2/α1 比例增加。因此，這項研究已經證實了在動物模型中的發現，也表明對不同受體亞基表達的調控可以被認為是 SE 治療的潛在輔助靶點。
最后，被稱為繼發性癲癇發生或“鏡像聚焦”的現象，該現象已在人類和 SE 動物模型中得到證實。Sobayo 和 Mogul 報道了在成年的 SD 大鼠的在同側海馬 CA3 區中給予了 3～5 nmol 的紅藻氨酸鹽（因此在 SE 期間）后，在幾秒鐘之內就開始在對側海馬中產生鏡像聚焦。具體而言，將這些大鼠分為 3 個不同的組：① 對照大鼠，僅在同側海馬中注射海人酸鹽；② 預先在大鼠對側 CA3 區給予 10 μL 的 50 μmol/L 的 CNQX（一種 AMPA/海人酸鹽受體拮抗劑）；③ 預先在大鼠對側 CA3 區給予 10 μL 的 50 μmol/L 的 UBP 301（一種選擇性的海人酸鹽受體拮抗劑）。在對照組和 UBP 301 處理的大鼠中，在注射紅藻氨酸鹽幾分鐘后，癲癇發作主要在對側海馬中記錄到，而在 CNQX 處理的大鼠中記錄了同側海馬的癲癇發作。這些作者認為，AMPA 受體似乎負責鏡像聚焦的發展。因此，了解這種復雜電路的機制對于停止或管理繼發性一側癲癇發作可能是有用的。此外，這種機制可能很好地解釋了吡侖帕奈在雙側強直-陣攣性癲癇發作中的療效，并且可能與在 SE 期間預防癲癇發作引起的腦損傷非常相關。
2 癲癇持續狀態動物模型中 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 受體拮抗劑的作用
動物研究證明了 AMPA 受體抑制的治療潛力，其中 AMPA 受體拮抗劑（例如 GYKI52466 和 NS1209）可以終止對苯二氮卓類耐藥的 SE 模型的癲癇發作（表 2）。另一種在這種情況下可能會帶來益處的 AMPA 受體拮抗劑是吡侖帕奈，已被歐洲藥品管理局和美國食品藥品監督管理局（FDA）批準為部分發作性（伴或不伴繼發性全面性發作）和≥12 歲患者的原發全面強直-陣攣性發作的輔助治療。通常，最有效的劑量可能會導致鎮靜和頭暈，但沒有其他不良事件的報告（血壓或血液檢查）。
表2
已發表關于癲癇持續狀態動物模型中 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 受體拮抗劑的研究
已經在 SE 的不同實驗模型（紅藻氨酸鹽，杏仁核電刺激和匹羅卡品誘導的 SE 模型）中評估了 AMPA 受體拮抗劑的作用，其在終止癲癇發作中表現出劑量依賴性。
值得注意的是，吡侖帕奈和 GYKI52466 能夠終止匹羅卡品誘導的對地西泮耐藥的 SE 大鼠的嚴重的發作。此外，即使發現 SE 中 AMPA 受體亞基 GluA2 的表達降低，AMPA 受體拮抗劑仍繼續有效。Hanada 等在研究了鋰-匹羅卡品誘導的 SE 大鼠模型中探究了地西泮（10、20 或 40 mg/kg）、吡侖帕奈（1、2.5、5 或 8 mg/kg）和 GYKI52466（50 mg/kg）的作用。在癲癇發作后 10 或 30 min 評估了藥物作用。此外，評價了癲癇發作后 30 min 同時給予地西泮（2.5～5 mg/kg）和吡侖帕奈（0.5～1mg/kg）。吡侖帕奈可以阻止癲癇發作，發作后 10 min 給藥 50% 有效劑量（ED50）為 1.7 mg/kg。另外，在發作后 30 min 給藥時，這種效果可以維持；但是，ED50 為 5.1 mg/kg 且效價較低。有趣的是，所有動物模型中，SE 發作后 30 min，8 mg/kg 劑量的吡侖帕奈可以立即終止癲癇發作（100%應答率）。同樣，在 SE 后 30 min 時，注射 50 mg/kg 的 GYKI52466 可減少該動物模型的癲癇發作，這與 Rajasekaran 等人的研究類似。奇怪的是，地西泮的 ED50（30 mg/kg）僅在 SE 發作后 10min 才有效，而在 30 min 時就失去了療效，這表明在該動物模型的早期時間點已經出現了對苯二氮卓類藥物的耐藥性。有趣的是，Hanada 等還報道，合用低劑量地西泮（5 mg/kg）和吡侖帕奈（1 mg/kg），可以持續終止鋰-匹羅卡品大鼠模型中的癲癇發作，與在時間點單獨使用吡侖帕奈（8 mg/kg）的療效相同，表明潛在的協同作用可能會降低地西泮存在下吡侖帕奈所需的治療劑量，并可能改善安全性。總而言之，這項研究證明了鋰-匹羅卡品誘發的 SE 模型中吡侖帕奈的療效和對苯二氮卓類藥物耐藥的快速發展。對于吡侖帕奈，這些結果表明，如在 30 min 時觀察到的 ED50 值有所增加所，其療效會隨著時間而減弱。這種療效降低可能表明系統發生潛在改變，這可能導致后續時間點療效降低。應當后續的實驗，以了解 AMPA 拮抗劑的耐藥性是否也可能隨時間而進展。根據 Russo 等進行的研究，可以推測，吡侖帕奈療效隨時間的降低可能與 AMPA 受體亞基表達水平的改變有關（見上文）。但這種減少仍有待證明和特征化。
最近，還評估了他侖帕奈對新生大鼠（P7）中紅藻氨酸鹽誘導的 SE 的作用。具體而言，在給予紅藻氨酸鹽（4 mg/kg，ip）后 5 min 用他侖帕奈（5 和 10 mg/kg，腹膜內）治療延遲了 SE 的發作和強直擴散。此外，在給予紅藻氨酸鹽后 10 min 給予他侖帕奈（10 mg/kg）可以阻斷 SE 行為的進展，而非競爭性 AMPA 受體拮抗劑 GALKI 52466（20 或 50 mg/kg，ip）無此療效。值得注意的是，在這些實驗中沒有進行腦電圖（EEG）記錄，因此所獲得的結果價值有限。觀察到的效果是時間依賴性的，實際上，癲癇發作會在約 36 min 后再次出現。這些作者認為，他侖帕奈可有效緩解新生兒紅藻氨酸鹽誘導的 SE 模型中的驚厥。但是，根據他侖帕奈的藥代動力學特征，需要多次給藥來觀察神經保護作用。實際上，即使他侖帕奈在人體內的半衰期為 3～4 h，這在新生大鼠中也可能大不相同。同樣，作者假設可能需要多次注射 GYKI 52466 才能終止這些動物的 SE。實際上，正如已經證明的那樣，GYKI 52466 僅在多次注射后才能保護動物免受紅藻氨酸鹽誘導的 SE 的損害。
最后，Pitkanen 等比較了 NS1209 與地西泮在成年大鼠中的療效和神經保護特性，其中通過杏仁核電刺激或皮下注射紅藻氨酸鹽引發 SE。在這項研究中，在 SE 后 2 或 3 h 開始治療，NS1209［10～50 mg/kg，ip 或 iv；然后再 4 或 5 mg/(kg·h) 的另一劑量，iv，持續 2～24 h］比地西泮（腹腔注射 20 mg/kg，6 h 后再注射 10 mg/kg）有更顯著的抗驚厥效果。此外，NS1209 治療顯示出神經保護作用，可防止 SE 誘導的海馬神經元死亡。然而，NS1209 的神經保護作用低于地西泮。盡管這些研究提供了證據，證明 AMPA 受體拮抗劑可以代表用于控制 SE 的潛在治療藥物，但尚未證明 AMPA 受體拮抗劑（例如 NS1209）的神經保護作用是否由于其降低了 SE 期間異常興奮性神經元活動。
根據這些臨床前研究，可以通過 AMPA 受體 s 靶點擴大當前 SE 的治療方式。在這些化合物中，包括 NS1209 在內的競爭性 AMPA 拮抗劑以及非競爭性 AMPA 受體拮抗劑吡侖帕奈均應引起注意，它們均具有降低和終止 SE 電發作的效果。而且，這些化合物已經在經歷 SE 的動物模型中安全地給藥。但是，競爭性 NS1209 是水溶性的，其腦通透性可能太慢，而吡侖帕奈不溶于水，且目前尚無注射制劑。
3 人類癲癇持續狀態中 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 異噁唑丙酸受體拮抗劑應用的初級證據
初步評估了大多數潛在的 AEDs 在慢性部分性癲癇患者中預防再發作的能力。相反，只有在獲得監管機構批準之后，才可在 SE 中進行臨床研究。一項旨在評估 AMPA 受體拮抗劑 NS1209 在難治性 SE 中的作用的臨床試驗（II 期）是個例外。這是一項難治性 SE 治療的前瞻性、隨機、多中心試驗。該研究的主要目的是評估與標準治療（苯妥英納/丙戊酸鹽）相比，該新藥 NS1209 的作用。但是，不幸的是，該研究未能入組足夠多的受試者，僅招募了 28 例患者，其中 14 例接受了該藥物的治療。因此，該研究不足以檢測 2 個治療組之間的任何統計學差異。在 SE 中開展前瞻性隨機對照臨床試驗可能具有挑戰性，但近年來，在這種情況下也已成功進行了臨床試驗，尤其是對于 SE 的 I 期，已經豐富了相關科學知識。RSE 和 SRSE 治療的隨機對照試驗是理想的，但難以進行。最近，一項關于神經類固醇治療超難治狀態的的 Ⅰ/Ⅱ 期試驗，已證明其安全性和耐受性，但隨機對照數據未能證明其有效性。考慮到這些困難，從上市后的經驗中獲得的真實世界數據以及大型多中心注冊中心的數據，對于評估 AEDs 在 SE 治療中的潛在有效性是令人感興趣的方向。當然，與臨床試驗相比，這種研究證據級別較低。但是，他們仍可以生成可在前瞻性對照研究中進一步驗證的初步數據。
文獻中有 2 例關于在 SE 患者中使用吡侖帕奈的報道，表明吡侖帕奈在終止 RSE 患者（其中之一是在缺氧性腦損傷后）的癲癇發作中可能發揮作用。但是，在這種情況下，經過許多不同的，有時是混亂的藥理試驗，癲癇發作終止和藥物作用之間的關系并不總是那么直接，并且不能完全排除先前藥物的作用。
最近，已發表了兩篇關于紫杉醇對 RSE 的作用的單中心回顧性研究（表 3）。
表3
發表的關于人類癲癇持續狀態中吡侖帕奈的研究
兩項研究均為回顧性小樣本研究，評估了重癥 RSE 患者中吡侖帕奈作為添加治療的效果。總體而言，在老年患者（平均年齡超過 70 歲）中，有 22 次 SE 臨床發作。關于發作的類型，非驚厥性癲癇持續狀態（NCSE）（22 次發作中的 19 次）是使用過吡侖帕奈的 SE 中的常見類型。關于終止 SE 的總成功率，給予吡侖帕奈終止了 22 次 SE 發作中的 6 次（27.3%的成功率，在給藥后 24h 內或劑量增加而未更換其他藥物）。在心肺變化或實驗室檢查結果方面，未見與吡侖帕奈相關的不良反應。Rohracher 等在重癥監護病房中對 RSE 進行了研究，但他并未報道在對兒茶酚胺依賴的患者中，在服用吡侖帕奈后需要增加升壓藥的劑量。此外，AEDs 血藥濃度水平不受吡侖帕奈給藥的影響，而兩項研究均未評估吡侖帕奈血藥濃度水平。
關于療效，總體反應率是中等的。但是，兩項研究都應考慮以下幾個方面：① 中位初始劑量為 4～6 mg，在 1～2d 內逐漸增加至最大劑量 12 mg。與臨床前 SE 模型相比，該劑量可能較低。在大鼠中，SE 發作 30min 后終止 SE 的 ED50 為 5.1 mg/kg；考慮到其他動物模型中的吡侖帕奈 ED50 介于 0.5～1.6 mg/kg，因此有理由相信，即使在患者中也需要高劑量才能終止 SE；② 吡侖帕奈在大鼠中靜脈給藥，而在人類中，由于尚無靜脈制劑，因此經鼻胃管給予口服制劑。患者的臨床狀況會影響吸收，從而會進一步使情況復雜化；③ 考慮到 SE 的開始，開始給藥的時間較晚，在兩項研究中平均需要 1.5 和 3.5 d，這在 SE 的過程中可能為時已晚。也就是說，維持的癲癇發作活性的亞細胞變化僅部分被發現，并且在 SE 的晚期階段還沒有完全了解它們。當在 SE 后期給予這些因素時，可能會促成吡侖帕奈的適度成功。以往關于在 RSE/SRSE 患者使用其他新 AEDs 作為添加治療的研究表明，就 SE 發作而言，給藥太晚可能導致療效低下，并且由于所研究人群的特征不同，可能存在極大差異。在患有 RSE 的患者中使用拉考沙胺的研究顯示，其終止癲癇發作的結果截然不同，從 0%到 100%，51%和 30%不等。最后，考慮到吡侖帕奈的藥代動力學特性，應進一步考慮。吡侖帕奈最高血漿濃度在服藥后 15 min～2 h。吡侖帕奈分布到人體組織中，其余血漿部分的終末半衰期約為 105 h。如果維持最初的每日劑量，則峰值血漿濃度以及血漿水平會于約 14 d 內增加。由于這些作用，如果在體重正常的患者中首次服用 6 mg，則可能只有幾個小時的時間范圍內血漿濃度處于治療水平。相反，若重復給藥，血漿濃度將大大增加。因此，吡侖帕奈終止 SE 的療效應該每天都提高，甚至在首次給藥的 72 h 之后，它在終止難治性 SE 發作中也可能起著相當重要的作用。這些注意事項與評估口服吡侖帕奈治療成功或失敗的時間點的確定有關。將給予處理后的 24 h 設置為評估成功率的截止時間，確實為時過早。另一方面，如果運用這兩項研究的初步數據以及這些考慮因素，以在更短的時間段內提高吡侖帕奈終止難治性 SE 的有效性，則起始劑量>6 mg 以達到更高、更合適的劑量或劑量間隔時間<24 h 可能是有用的。然而不幸的是，缺乏這種劑量方案的安全性數據，在任何嘗試中都應仔細監測。
4 結論
在過去的十年中，AMPA 受體在 SE 期間和 SE 之后的作用變得更加清晰，現在已經廣泛接受這些早期變化發生在初始階段，并且可能促進 SE 的持續及其難治性。AMPA 受體拮抗劑在 SE 的臨床前模型（包括對苯二氮卓耐藥的模型）中的高效作用間接證實了這種參與的相關性。考慮到開展 SE 臨床試驗存在的問題，非競爭性 AMPA 受體拮抗劑（吡侖帕奈）的可用性使得有可能測試其在該領域的潛在作用，至少針對 RSE。實際上，盡管在人類中只有有限的數據，在 SE 患者中使用 AMPA 受體拮抗劑似乎是有希望的。當二線藥物首次嘗試失敗后，AMPA 受體拮抗劑和吡侖帕奈尤其可能成為確定的 SE 患者的新治療選擇，特別是在苯二氮卓作為二線治療失敗后，甚至效果可能更好。在將來，重要的是開發吡侖帕奈的注射制劑，并通過適當的臨床試驗檢測其在 SE 治療中的遼西；真正了解 GABAA 和 AMPA 受體同步活動是否具有協同作用非常重要，因為目前已發現兩種受體均早期參與 SE，這可能代表了一種良好的初始組合治療方法，可減少難治性癲癇持續患者的數量，阻止與維持 SE 相關的腦病理改變的發展。
要點
? α-氨基-3-羥基-5-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA）受體已被認為在癇性發作的發生和發展中［包括癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）］起關鍵作用
? AMPA 受體拮抗劑可能成為 SE 患者的新治療選擇
? 臨床前研究數據表明，AMPA 拮抗劑在 SE 早期使用可能更有效
? 在未來，重要的是要開發注射劑，并通過適當的臨床試驗探究其在 SE 中的療效
癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）通常被定義為長時間持續的癲癇發作或反復發作且發作間期未完全恢復。SE 的舊定義已于 2015 年由國際抗癲癇聯盟（ILAE）委員會進行了修訂，該委員會將 SE 定義為“由于可終止癲癇發作的機制失效或由于可引發異常長時間癲癇發作（在時間點 1；t1 之后）的機制啟動所導致的狀態。這可能會造成神經元死亡、神經元損傷和神經元網絡這些長期的改變（在時間點 2；t2 之后），具體取決于癲癇發作的類型和持續時間。”通常，t1 時間點之后，癲癇發作應被視為“持續性癲癇發作”。此外，這也是應該開始治療的時間點。SE 是一種神經系統急危重癥，伴有較高的死亡率和發病率。SE 發病率約為 10～60 例/(10 萬·年)。SE 的總死亡率約為 20%。最近，Kortland 等發表了 3 家不同德國大學醫院有關 SE 治療費用的數據。他們研究了 316 例患者的 341 次住院情況。住院治療的平均費用為每例受試者每次住院 14 946 歐元。SE 病程會顯著提高平均成本，這與 SE 的類型有關，例如，非驚厥 SE 為 8 314 歐元，難治性 SE 為 13 399 歐元，超級難治性 SE 為 50 488 歐元。此外，將數據推及至整個德國，提示 SE 每年產生的醫療費用超過 2 億歐元。
盡管受臨床的影響，但從自限性癲癇發作過渡到持續的、難治性的癲癇發作的潛在機制仍尚不完全明確。通過動物模型，以往的研究文章初步提出了 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABAA）受體的變化，這可能可以解釋 SE 對苯二氮卓類的耐藥從而導致難治性 SE（Refractory SE，RSE）和超難治性 SE（Superrefractory SE，SRSE）。具體而言，現在清楚的是主要參與 SE 的機制包括：N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）和 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 異噁唑丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體的變化，導致抑制性 GABAA 神經元活性的喪失和持續的谷氨酸介導的興奮性活性。在 SE 的鋰-匹羅卡品大鼠模型中，約在癲癇發作開始后的 1 h，出現由于突觸后 GABAA 受體內化入細胞質而導致功能喪失。
在臨床中，根據對藥物治療的反應，SE 分為四個連續的階段：SE 早期、確定的 SE、難治性 SE 和超難治性 SE。迄今為止，早期 SE（I 期）的一線治療是靜脈注射（intravenous，iv）苯二氮卓類藥物（例如地西泮、勞拉西泮、氯硝西泮和咪達唑侖），它們通過與 GABAA 受體復合物結合而促進抑制性神經傳遞。苯二氮卓類藥物可以控制約 60%患者的 SE，而其余病例對苯二氮卓類藥物耐藥（確定的 SE 或 II 期）。在確定的 SE 中，經常靜脈使用其他幾種具有不同作用機理的抗癲癇藥物（AEDs），包括：苯妥英鈉、丙戊酸鹽、左乙拉西坦、苯巴比妥和拉考酰胺，但沒有明確的證據表明其中某一種比其他類型更適合被選為 SE 的二線治療。確定的 SE 患者中，約 40%對 AEDs 耐藥（難治性 SE 或 III 期），在這些情況下，需要入住重癥監護病房并接受靜脈麻醉藥（如：咪達唑侖、異丙酚、巴比妥類藥物和氯胺酮）治療，此外，其他治療也需要予以考慮（如：鎂和免疫治療）。然而，在許多情況下，即使使用了所有的治療方式，仍無法預防嚴重的急性全身性損害和長久的神經元損害。此外，在最后兩個階段，也可以使用超適應征的治療和非藥物治療（例如：生酮飲食、迷走神經和深部腦刺激以及低溫治療）。
因此，很顯然，檢驗不同作用機理的化合物到底是否有效具有重大意義。特別重要的是，發現更多的能在一線治療失敗后到需要送麻醉劑之前這個時間段內，增加 SE 反應的 AEDs。盡管已經認識到 AMPA 受體在癇性發作的發生和發展中起著關鍵作用，但迄今為止，目前潛在藥物和靶點的研究中，關于阻斷 AMPA 亞型的谷氨酸受體和調節興奮性傳遞的藥物相對較少。在多種體外和體內臨床前模型中，競爭性和非競爭性 AMPA 受體拮抗劑均具有抑制發作和抵抗致癇性的作用。AMPA 受體在哺乳動物的中樞神經系統（CNS）中廣泛分布，包括與癲癇發作產生有關的區域和大部分的突觸后結構。因此，AMPA 受體拮抗劑代表著一組具有與目前用于 SE 治療的藥物不同的作用機理和作用位點的化合物。值得注意的是，在 Dingledine 和 Nicoletti 等的綜述中，提出其他離子型谷氨酸受體（即 NMDA 和海人酸）和代謝型受體也參與癲癇，其中一些也與 SE 有關。
在此，我們對目前關于 AMPA 受體參與 SE、AMPA 受體拮抗劑的臨床前療效以及目前發表的針對涉及這種作用機制的藥物的臨床研究進行了回顧總結。
1 癲癇持續狀態中 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 異噁唑丙酸受體的作用
離子型谷氨酸能受體有助于癲癇發作的維持和 SE 誘導的細胞死亡。最近，已有關于 SE 期間谷氨酸能傳遞的可塑性的研究。由于 AMPA 谷氨酸受體在快速興奮性神經傳遞中的核心功能，這些受體的長期激活在癇性發作的發生和發展中起著重要作用就不足為奇了。此外，AMPA 受體的生理學和藥理學變化也與異常的神經元電活動有關。
AMPA 受體是由蛋白亞基 GluA1、GluA2、GluA3 和 GluA4 組成的異四聚體，這些亞基被組裝成具有不同生理特性的離子通道。在這些亞基中，GluA2 對于異聚 AMPA 受體的功能特性（調節通道整流和離子滲透性）特別重要。基于這種研究背景，許多研究主要集中在 GluA2 蛋白亞基的表達水平上。實際上，在出生后的發育早期，AMPA 受體對鈉離子和鈣離子都是可滲透的。此屬性與缺乏編輯的 GluA2 亞基有關，導致神經元興奮性增強。具體而言，在早期大腦發育過程中，幾個神經元從缺乏 GluA2 的神經元轉變為含有 GluA2 的突觸 AMPA 受體。特別是已發現存在未改變的 GluA2 亞基對于阻止鈣離子滲透過 AMPA 受體至關重要。實際上，僅由 GluA1、GluA3 和 GluA4 亞基組成的通道顯示出廣泛的內向整流電流-電壓關系和鈣離子滲透性。因此，在大腦極易受影響的發育早期，未經編輯的 GluA2 亞基表達會導致通過 AMPA 受體的鈣離子滲透性增加，從而降低癲癇發作閾值。這種現象也可能與癲癇發生過程有關。此外，缺乏 GluA2 的 AMPA 受體通過鈣離子進入正常表達鈣離子不可滲透通道的神經元中而促進興奮性毒性和神經退行性反應，從而導致或引起響應內源性谷氨酸過程中的延遲細胞死亡。
AMPA 受體的表達和功能改變，尤其是其亞基組成的相關塑性變化，在 SE 的早期階段就存在了，這一點已經在包括鋰-匹羅卡品、匹羅卡品和紅藻氨酸鹽誘導的 SE 在內的幾種動物模型中證實（表 1）。值得注意的是，這些模型中的大多數也代表了癲癇發生的動物模型。考慮到此次綜述的目的，我們僅討論 SE 發作后最初 24 h 內的相關變化，盡管某些過程也可能與癲癇發生有關，但可能被認為與該現象有關。其中一些研究強調了 AMPA 受體表達的變化如何可能是亞基和大腦區域特異性的。但是，這些研究特別關注顳葉區域，尤其是海馬和梨狀皮層，闡述了 AMPA 受體亞基表達增加、減少或未改變的幾種看似矛盾的結果。這種差異可能是由于誘導 SE 的實驗方法不同以及使用了不同品種和/或年齡的動物所致。最近，在匹羅卡品誘導的 SE（250 mg/kg，ip）大鼠模型中發現了 AMPA 受體功能在轉錄和翻譯水平上的早期持久改變。在匹羅卡品誘導大鼠 SE 3 h 后，發現了谷氨酸能神經元通路的紊亂以及 AMPA 受體亞基表達的改變（GluA2 升高，GluA1、GluA3 和 GluA4 表達降低）。這種修飾似乎與大腦皮層和海馬區有關。根據這項研究，匹羅卡品誘發 SE 后，AMPA 受體對谷氨酸的突觸后興奮性反應降低，從而導致神經元免受興奮性毒性損害。這些結果與當前文獻認為 GluA2 亞基表達減少的觀點相反。然而，研究的發現之一是各種亞基的信使 RNA（messenger RNA，mRNA）表達的改變，通常使這些亞基增加（除 GluA2 外）而不是減少。此外，此研究沒有評估谷氨酸鹽的反應，因此，所提供的數據無法得出 AMPA 受體反應降低的結論。
表1
癲癇持續狀態 24 h 內 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 受體的相關可塑性改變
有趣的是 Lopes 等還觀察到在匹羅卡品誘導 SE（280 mg/kg，ip）后的不同時間點，大鼠海馬和大腦皮層中 AMPA 受體磷酸化以及 NMDA 受體和谷氨酸轉運蛋白的 mRNA 表達的調節，這代表著伴海馬硬化的顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis，TLE-HS）動物模型的慢性階段。具體而言，分別在 SE 后 1、3 和 12 h（急性期），5 d（潛伏期）和 50 d（慢性期）在這些大腦區域進行了生化檢測（最后 2 個時間點不應被視為 SE 的一部分）。在急性期（12 h 內），在海馬中觀察到 GluA1-Ser831的磷酸化增加（調節 AMPA 受體進入突觸）；而在慢性期（不是在 SE 期），GluA1-Ser845的磷酸化減少（調節 AMPA 受體內化）。相反，在急性期，大腦皮層中 GluA1-Ser845的磷酸化增強。根據這些結果，作者得出結論，匹羅卡品誘導 SE 后，谷氨酸能傳遞也發生了時間和結構依賴性變化。此類改變可能與 TLE-HS 中的 SE、癲癇發生和癲癇發作的閾值改變有關。
最近，Malkin 等已經報道了在海洛因和利多卡因誘發 SE 后長達 7 d 的檢測中，在海馬和顳葉外區域（尤其是內側前額葉皮層）有類似變化。在癲癇大鼠海馬中，SE 后 24 h GluA1 和 GluA2 mRNA 表達降低。但其比例未改變，其表達在 72 h（SE 終止后很長時間）正常化。而與對照組大鼠相比，癲癇大鼠在前額葉皮層中顯示出廣泛的 GluA2 mRNA 低表達，而在顳葉皮層中則無。這種降低在匹羅卡品誘導 SE 后 3 h 內開始，持續至少 7 d。這些作者認為，缺少 GluA2 的 AMPA 受體導致了這些腦區和亞基特異性的變化，使得相對于海馬而言，其前額葉皮層中 GluA1/GluA2 的表達比例增加。
值得注意的是，Szczurowska 等報道了在出生后 12 d（P12）的大鼠中腹腔注射（ip）匹羅卡品（40 mg/kg）誘發 SE 后的早期，不同大腦區域（例如前額葉皮層和海馬區）的 GluA2 mRNA 和 GluA2 蛋白表達水平發生了改變。隨后，在連續發作 1.5 h 后，通過使用三聚乙醛（0.07 mL/kg，ip）停止 SE。這項研究在整個過程中進行了檢測，SE 后 3 h（蛋白質水平）以及 3、6、13、60 d（分別為 P12、P15、P18、P25 和 P72）。僅考慮 3 h 的時間點，腹側海馬中的 GluA2 蛋白水平顯著降低，但并非考慮的所有其他區域（即背側海馬、皮層和丘腦）都顯著降低。相比之下，考慮到潛伏期的其他時間點（即不在 SE 期間），似乎新皮層和背側海馬都可以在提高興奮性后觸發內源性抗癲癇機制，包括上調 GluA2 表達和降低鈣離子滲透性，以避免進一步的腦損傷。
總體而言，動物數據顯示癲癇發作可引起 AMPA 受體亞基組成和功能的快速動態變化（由運輸和胞吞作用介導）。GluA2 亞基的表達以及 AMPA 受體的鈣離子滲透性似乎在 SE 的幾種動物模型的顳部和顳外腦區均被修飾。這些研究表明 SE 過程中 AMPA 介導的神經傳遞與表面 GluA1 的表達增加和 GluA2 亞基的表達減少有關。有趣的是，谷氨酸和 GABA 受體的亞基組成也在來自受幾種類型 SE 影響的受試者的腦標本中進行了評估。特別地，已經證明以下內容：① 睡眠期間 SE 電發作中 GluA1/GluA2 AMPA 受體的比率增加；② 睡眠期間 SE 電發作和難治性驚厥性 SE 中 GluN2B/GluN2A NMDA 受體比例增加；③ 難治性驚厥性 SE 中 GABA α2/α1 比例增加。最后，與對照組相比，在皮層發育異常的受試者中，發現 GluA1/GluA2，GluN2B/GluN2A 和 α2/α1 比例增加。因此，這項研究已經證實了在動物模型中的發現，也表明對不同受體亞基表達的調控可以被認為是 SE 治療的潛在輔助靶點。
最后，被稱為繼發性癲癇發生或“鏡像聚焦”的現象，該現象已在人類和 SE 動物模型中得到證實。Sobayo 和 Mogul 報道了在成年的 SD 大鼠的在同側海馬 CA3 區中給予了 3～5 nmol 的紅藻氨酸鹽（因此在 SE 期間）后，在幾秒鐘之內就開始在對側海馬中產生鏡像聚焦。具體而言，將這些大鼠分為 3 個不同的組：① 對照大鼠，僅在同側海馬中注射海人酸鹽；② 預先在大鼠對側 CA3 區給予 10 μL 的 50 μmol/L 的 CNQX（一種 AMPA/海人酸鹽受體拮抗劑）；③ 預先在大鼠對側 CA3 區給予 10 μL 的 50 μmol/L 的 UBP 301（一種選擇性的海人酸鹽受體拮抗劑）。在對照組和 UBP 301 處理的大鼠中，在注射紅藻氨酸鹽幾分鐘后，癲癇發作主要在對側海馬中記錄到，而在 CNQX 處理的大鼠中記錄了同側海馬的癲癇發作。這些作者認為，AMPA 受體似乎負責鏡像聚焦的發展。因此，了解這種復雜電路的機制對于停止或管理繼發性一側癲癇發作可能是有用的。此外，這種機制可能很好地解釋了吡侖帕奈在雙側強直-陣攣性癲癇發作中的療效，并且可能與在 SE 期間預防癲癇發作引起的腦損傷非常相關。
2 癲癇持續狀態動物模型中 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 受體拮抗劑的作用
動物研究證明了 AMPA 受體抑制的治療潛力，其中 AMPA 受體拮抗劑（例如 GYKI52466 和 NS1209）可以終止對苯二氮卓類耐藥的 SE 模型的癲癇發作（表 2）。另一種在這種情況下可能會帶來益處的 AMPA 受體拮抗劑是吡侖帕奈，已被歐洲藥品管理局和美國食品藥品監督管理局（FDA）批準為部分發作性（伴或不伴繼發性全面性發作）和≥12 歲患者的原發全面強直-陣攣性發作的輔助治療。通常，最有效的劑量可能會導致鎮靜和頭暈，但沒有其他不良事件的報告（血壓或血液檢查）。
表2
已發表關于癲癇持續狀態動物模型中 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 受體拮抗劑的研究
已經在 SE 的不同實驗模型（紅藻氨酸鹽，杏仁核電刺激和匹羅卡品誘導的 SE 模型）中評估了 AMPA 受體拮抗劑的作用，其在終止癲癇發作中表現出劑量依賴性。
值得注意的是，吡侖帕奈和 GYKI52466 能夠終止匹羅卡品誘導的對地西泮耐藥的 SE 大鼠的嚴重的發作。此外，即使發現 SE 中 AMPA 受體亞基 GluA2 的表達降低，AMPA 受體拮抗劑仍繼續有效。Hanada 等在研究了鋰-匹羅卡品誘導的 SE 大鼠模型中探究了地西泮（10、20 或 40 mg/kg）、吡侖帕奈（1、2.5、5 或 8 mg/kg）和 GYKI52466（50 mg/kg）的作用。在癲癇發作后 10 或 30 min 評估了藥物作用。此外，評價了癲癇發作后 30 min 同時給予地西泮（2.5～5 mg/kg）和吡侖帕奈（0.5～1mg/kg）。吡侖帕奈可以阻止癲癇發作，發作后 10 min 給藥 50% 有效劑量（ED50）為 1.7 mg/kg。另外，在發作后 30 min 給藥時，這種效果可以維持；但是，ED50 為 5.1 mg/kg 且效價較低。有趣的是，所有動物模型中，SE 發作后 30 min，8 mg/kg 劑量的吡侖帕奈可以立即終止癲癇發作（100%應答率）。同樣，在 SE 后 30 min 時，注射 50 mg/kg 的 GYKI52466 可減少該動物模型的癲癇發作，這與 Rajasekaran 等人的研究類似。奇怪的是，地西泮的 ED50（30 mg/kg）僅在 SE 發作后 10min 才有效，而在 30 min 時就失去了療效，這表明在該動物模型的早期時間點已經出現了對苯二氮卓類藥物的耐藥性。有趣的是，Hanada 等還報道，合用低劑量地西泮（5 mg/kg）和吡侖帕奈（1 mg/kg），可以持續終止鋰-匹羅卡品大鼠模型中的癲癇發作，與在時間點單獨使用吡侖帕奈（8 mg/kg）的療效相同，表明潛在的協同作用可能會降低地西泮存在下吡侖帕奈所需的治療劑量，并可能改善安全性。總而言之，這項研究證明了鋰-匹羅卡品誘發的 SE 模型中吡侖帕奈的療效和對苯二氮卓類藥物耐藥的快速發展。對于吡侖帕奈，這些結果表明，如在 30 min 時觀察到的 ED50 值有所增加所，其療效會隨著時間而減弱。這種療效降低可能表明系統發生潛在改變，這可能導致后續時間點療效降低。應當后續的實驗，以了解 AMPA 拮抗劑的耐藥性是否也可能隨時間而進展。根據 Russo 等進行的研究，可以推測，吡侖帕奈療效隨時間的降低可能與 AMPA 受體亞基表達水平的改變有關（見上文）。但這種減少仍有待證明和特征化。
最近，還評估了他侖帕奈對新生大鼠（P7）中紅藻氨酸鹽誘導的 SE 的作用。具體而言，在給予紅藻氨酸鹽（4 mg/kg，ip）后 5 min 用他侖帕奈（5 和 10 mg/kg，腹膜內）治療延遲了 SE 的發作和強直擴散。此外，在給予紅藻氨酸鹽后 10 min 給予他侖帕奈（10 mg/kg）可以阻斷 SE 行為的進展，而非競爭性 AMPA 受體拮抗劑 GALKI 52466（20 或 50 mg/kg，ip）無此療效。值得注意的是，在這些實驗中沒有進行腦電圖（EEG）記錄，因此所獲得的結果價值有限。觀察到的效果是時間依賴性的，實際上，癲癇發作會在約 36 min 后再次出現。這些作者認為，他侖帕奈可有效緩解新生兒紅藻氨酸鹽誘導的 SE 模型中的驚厥。但是，根據他侖帕奈的藥代動力學特征，需要多次給藥來觀察神經保護作用。實際上，即使他侖帕奈在人體內的半衰期為 3～4 h，這在新生大鼠中也可能大不相同。同樣，作者假設可能需要多次注射 GYKI 52466 才能終止這些動物的 SE。實際上，正如已經證明的那樣，GYKI 52466 僅在多次注射后才能保護動物免受紅藻氨酸鹽誘導的 SE 的損害。
最后，Pitkanen 等比較了 NS1209 與地西泮在成年大鼠中的療效和神經保護特性，其中通過杏仁核電刺激或皮下注射紅藻氨酸鹽引發 SE。在這項研究中，在 SE 后 2 或 3 h 開始治療，NS1209［10～50 mg/kg，ip 或 iv；然后再 4 或 5 mg/(kg·h) 的另一劑量，iv，持續 2～24 h］比地西泮（腹腔注射 20 mg/kg，6 h 后再注射 10 mg/kg）有更顯著的抗驚厥效果。此外，NS1209 治療顯示出神經保護作用，可防止 SE 誘導的海馬神經元死亡。然而，NS1209 的神經保護作用低于地西泮。盡管這些研究提供了證據，證明 AMPA 受體拮抗劑可以代表用于控制 SE 的潛在治療藥物，但尚未證明 AMPA 受體拮抗劑（例如 NS1209）的神經保護作用是否由于其降低了 SE 期間異常興奮性神經元活動。
根據這些臨床前研究，可以通過 AMPA 受體 s 靶點擴大當前 SE 的治療方式。在這些化合物中，包括 NS1209 在內的競爭性 AMPA 拮抗劑以及非競爭性 AMPA 受體拮抗劑吡侖帕奈均應引起注意，它們均具有降低和終止 SE 電發作的效果。而且，這些化合物已經在經歷 SE 的動物模型中安全地給藥。但是，競爭性 NS1209 是水溶性的，其腦通透性可能太慢，而吡侖帕奈不溶于水，且目前尚無注射制劑。
3 人類癲癇持續狀態中 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4 異噁唑丙酸受體拮抗劑應用的初級證據
初步評估了大多數潛在的 AEDs 在慢性部分性癲癇患者中預防再發作的能力。相反，只有在獲得監管機構批準之后，才可在 SE 中進行臨床研究。一項旨在評估 AMPA 受體拮抗劑 NS1209 在難治性 SE 中的作用的臨床試驗（II 期）是個例外。這是一項難治性 SE 治療的前瞻性、隨機、多中心試驗。該研究的主要目的是評估與標準治療（苯妥英納/丙戊酸鹽）相比，該新藥 NS1209 的作用。但是，不幸的是，該研究未能入組足夠多的受試者，僅招募了 28 例患者，其中 14 例接受了該藥物的治療。因此，該研究不足以檢測 2 個治療組之間的任何統計學差異。在 SE 中開展前瞻性隨機對照臨床試驗可能具有挑戰性，但近年來，在這種情況下也已成功進行了臨床試驗，尤其是對于 SE 的 I 期，已經豐富了相關科學知識。RSE 和 SRSE 治療的隨機對照試驗是理想的，但難以進行。最近，一項關于神經類固醇治療超難治狀態的的 Ⅰ/Ⅱ 期試驗，已證明其安全性和耐受性，但隨機對照數據未能證明其有效性。考慮到這些困難，從上市后的經驗中獲得的真實世界數據以及大型多中心注冊中心的數據，對于評估 AEDs 在 SE 治療中的潛在有效性是令人感興趣的方向。當然，與臨床試驗相比，這種研究證據級別較低。但是，他們仍可以生成可在前瞻性對照研究中進一步驗證的初步數據。
文獻中有 2 例關于在 SE 患者中使用吡侖帕奈的報道，表明吡侖帕奈在終止 RSE 患者（其中之一是在缺氧性腦損傷后）的癲癇發作中可能發揮作用。但是，在這種情況下，經過許多不同的，有時是混亂的藥理試驗，癲癇發作終止和藥物作用之間的關系并不總是那么直接，并且不能完全排除先前藥物的作用。
最近，已發表了兩篇關于紫杉醇對 RSE 的作用的單中心回顧性研究（表 3）。
表3
發表的關于人類癲癇持續狀態中吡侖帕奈的研究
兩項研究均為回顧性小樣本研究，評估了重癥 RSE 患者中吡侖帕奈作為添加治療的效果。總體而言，在老年患者（平均年齡超過 70 歲）中，有 22 次 SE 臨床發作。關于發作的類型，非驚厥性癲癇持續狀態（NCSE）（22 次發作中的 19 次）是使用過吡侖帕奈的 SE 中的常見類型。關于終止 SE 的總成功率，給予吡侖帕奈終止了 22 次 SE 發作中的 6 次（27.3%的成功率，在給藥后 24h 內或劑量增加而未更換其他藥物）。在心肺變化或實驗室檢查結果方面，未見與吡侖帕奈相關的不良反應。Rohracher 等在重癥監護病房中對 RSE 進行了研究，但他并未報道在對兒茶酚胺依賴的患者中，在服用吡侖帕奈后需要增加升壓藥的劑量。此外，AEDs 血藥濃度水平不受吡侖帕奈給藥的影響，而兩項研究均未評估吡侖帕奈血藥濃度水平。
關于療效，總體反應率是中等的。但是，兩項研究都應考慮以下幾個方面：① 中位初始劑量為 4～6 mg，在 1～2d 內逐漸增加至最大劑量 12 mg。與臨床前 SE 模型相比，該劑量可能較低。在大鼠中，SE 發作 30min 后終止 SE 的 ED50 為 5.1 mg/kg；考慮到其他動物模型中的吡侖帕奈 ED50 介于 0.5～1.6 mg/kg，因此有理由相信，即使在患者中也需要高劑量才能終止 SE；② 吡侖帕奈在大鼠中靜脈給藥，而在人類中，由于尚無靜脈制劑，因此經鼻胃管給予口服制劑。患者的臨床狀況會影響吸收，從而會進一步使情況復雜化；③ 考慮到 SE 的開始，開始給藥的時間較晚，在兩項研究中平均需要 1.5 和 3.5 d，這在 SE 的過程中可能為時已晚。也就是說，維持的癲癇發作活性的亞細胞變化僅部分被發現，并且在 SE 的晚期階段還沒有完全了解它們。當在 SE 后期給予這些因素時，可能會促成吡侖帕奈的適度成功。以往關于在 RSE/SRSE 患者使用其他新 AEDs 作為添加治療的研究表明，就 SE 發作而言，給藥太晚可能導致療效低下，并且由于所研究人群的特征不同，可能存在極大差異。在患有 RSE 的患者中使用拉考沙胺的研究顯示，其終止癲癇發作的結果截然不同，從 0%到 100%，51%和 30%不等。最后，考慮到吡侖帕奈的藥代動力學特性，應進一步考慮。吡侖帕奈最高血漿濃度在服藥后 15 min～2 h。吡侖帕奈分布到人體組織中，其余血漿部分的終末半衰期約為 105 h。如果維持最初的每日劑量，則峰值血漿濃度以及血漿水平會于約 14 d 內增加。由于這些作用，如果在體重正常的患者中首次服用 6 mg，則可能只有幾個小時的時間范圍內血漿濃度處于治療水平。相反，若重復給藥，血漿濃度將大大增加。因此，吡侖帕奈終止 SE 的療效應該每天都提高，甚至在首次給藥的 72 h 之后，它在終止難治性 SE 發作中也可能起著相當重要的作用。這些注意事項與評估口服吡侖帕奈治療成功或失敗的時間點的確定有關。將給予處理后的 24 h 設置為評估成功率的截止時間，確實為時過早。另一方面，如果運用這兩項研究的初步數據以及這些考慮因素，以在更短的時間段內提高吡侖帕奈終止難治性 SE 的有效性，則起始劑量>6 mg 以達到更高、更合適的劑量或劑量間隔時間<24 h 可能是有用的。然而不幸的是，缺乏這種劑量方案的安全性數據，在任何嘗試中都應仔細監測。
4 結論
在過去的十年中，AMPA 受體在 SE 期間和 SE 之后的作用變得更加清晰，現在已經廣泛接受這些早期變化發生在初始階段，并且可能促進 SE 的持續及其難治性。AMPA 受體拮抗劑在 SE 的臨床前模型（包括對苯二氮卓耐藥的模型）中的高效作用間接證實了這種參與的相關性。考慮到開展 SE 臨床試驗存在的問題，非競爭性 AMPA 受體拮抗劑（吡侖帕奈）的可用性使得有可能測試其在該領域的潛在作用，至少針對 RSE。實際上，盡管在人類中只有有限的數據，在 SE 患者中使用 AMPA 受體拮抗劑似乎是有希望的。當二線藥物首次嘗試失敗后，AMPA 受體拮抗劑和吡侖帕奈尤其可能成為確定的 SE 患者的新治療選擇，特別是在苯二氮卓作為二線治療失敗后，甚至效果可能更好。在將來，重要的是開發吡侖帕奈的注射制劑，并通過適當的臨床試驗檢測其在 SE 治療中的遼西；真正了解 GABAA 和 AMPA 受體同步活動是否具有協同作用非常重要，因為目前已發現兩種受體均早期參與 SE，這可能代表了一種良好的初始組合治療方法，可減少難治性癲癇持續患者的數量，阻止與維持 SE 相關的腦病理改變的發展。
