引用本文： 馮杰, 高麗, 李巖, 范宏業, 齊暉, 楊柳. 拉考沙胺在兒童難治性癲癇添加治療的臨床效果觀察. 癲癇雜志, 2020, 6(2): 98-101. doi: 10.7507/2096-0247.20200017 復制
癲癇是最常見的神經系統疾病之一，在全球的年發病率約為 50/100 000，患病率為 700/100 000，影響約 0.5%～1% 的兒童[1]。多達 30% 的癲癇患兒對常規抗癲癇藥物（AEDs）無反應，發展成為難治性癲癇[2]。這亟需新型有效的 AEDs 的開發與利用，新的作用機制、更好的耐受性和藥代動力學特性，以有效治療兒童難治性癲癇，而且不會導致患兒產生嚴重不良反應。目前，第三代 AEDs—拉考沙胺（Lacosamide，LCM）（［R］-2-乙酰胺-芐基-3-甲氧基本體酰胺）在國內上市，LCM 是一種功能性氨基酸，美國食品和藥物管理局（FDA）批準，已經批準用于治療 4 歲及以上患兒的局灶性癲癇。LCM 能選擇性增強鈉通道慢失活，同時它也作用于塌陷反應調節蛋白-2（Collapse response regulator protein-2，CRMP-2），通過緩慢滅活鈉通道和抑制重復的神經元來穩定神經元膜，以此減少癲癇的發作[3]。LCM 在機體內的代謝也具有新的特點，口服后迅速完全吸收，最大血藥濃度達到 0.5～4 h，具有很高的生物利用度（接近 100%），吸收不受食物影響，分布體積接近機體總含水量（約 0.6 L/kg），血漿蛋白結合較低（<15%），藥物動力學與劑量呈線性比例，個體間和個體內變異較低。LCM 原藥的血漿半衰期約為 13 h，對 P450 酶沒有誘導和抑制作用，不影響其他藥物的代謝，沒有藥物之間相互作用，代謝主要從體循環由腎排泄和生物轉化消失，約 40% 的劑量以原型排泄，30% 作為主要代謝物—O-去甲基-LCM[4]。然而，LCM 在癲癇患兒中的應用尚少，LCM 的最佳劑量以及癲癇患兒的治療獲益情況仍有待明確。本文通過回顧性分析河南省人民醫院兒科 41 例難治性癲癇患兒使用 LCM 輔助治療的療效及耐受性，進一步評估 LCM 的臨床療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2019 年 3 月—2019 年 7 月河南省人民醫院兒科治療的難治性癲癇患兒 41 例。該試驗獲得河南省人民醫院醫學倫理委員會批準。所有患兒監護人知情同意。納入標準：① 經過臨床診斷和檢驗被確診為難治性癲癇患兒，經過至少兩種一線 AEDs 正規治療后無效（血藥濃度在有效范圍），癲癇發作嚴重影響患兒的日常生活[5]；② 年齡 4～16 歲；用藥前取得患兒及家長/合法監護人的書面知情同意書。口服 LCM，并進行隨訪，隨訪時間 6 個月余。其中包含局灶性難治性癲癇 19 例，全面性難治性癲癇 22 例。
排除標準：① 對 LCM 有效成份或藥品中任何輔料過敏者禁用；② 有 II 度、III 度房室傳導阻滯者禁用；③ 嚴重肝腎功能不全者；④ 年齡<4 歲或>16 歲者；⑤ 因故中途停藥者。
1.2 治療方法
患兒在常規使用 AEDs 藥物基礎上，癲癇發作仍未控制，輔助添加 LCM，50 mg/100 mg，用藥方式口服，治療劑量［2～12 mg/（kg·d）］，連續用藥至少 6 個月。
1.3 臨床觀察指標
① 癲癇發作頻率：根據家長的患兒發作筆記記錄患兒入組前（0 個月）癲癇發作頻率、添加使用 LCM 3 個月及 6 個月后的癲癇發作次數。
② 療效評估：LCM 的療效評估根據癲癇發作頻率的百分比改善來定義的：癲癇發作頻率≥50% 的兒童被視為反應者（RRs），癲癇發作頻率增加 25% 或發作頻率<50% 的兒童被視為無反應者（NRs）。
③ LCM 治療中的不良反應。
1.4 統計學方法
實驗數據的處理采用 SPSS22.0 統計軟件。其中計量資料以 x±s 表示，比較采用 t 檢驗，計數資料用率（%）來表示，比較采用 χ2 檢驗，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
研究共納入使用 LCM 治療的患兒 41 例，男 21 例，女 20 例，年齡 4.6～15.5 歲，平均年齡（7.21±3.06）歲。首發年齡 0.1～11.0 歲，平均首發年齡（2.82±2.43）歲；病程在 0.6～10.0 年，平均病程（4.49±2.34）年。使用 LCM 的平均起始劑量為（2.13±0.58）mg/（kg·d），平均維持劑量為（5.73±2.28）mg/（kg·d）；使用 Logistic 對患兒的一般情況進行統計學分析，一般情況差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 臨床療效觀察
2.2.1 患兒添加使用 LCM 前后的發作頻率比較
使用 3 個月后平均發作頻率減少 22%，使用 6 個月后頻率頻率減少 28.42%，使用 LCM 前與使用 LCM3 個月、6 個月后的發作頻率均具有統計學意義（P<0.05），見表 1。
表1
拉考沙胺治療前及治療后 3、6 個月后的癲癇發作頻率比較（
）
Table1.
Comparison of the frequency of epileptic seizures before and 3 months and 6 months after treatment with lacosamine (
)
2.2.2 局灶性難治性癲癇發作與全面性難治性癲癇發作療效比較
使用 χ2 檢驗發現，LCM 治療局灶性難治性癲癇發作與全面性難治性癲癇發作療效之間差異無統計學意義（P=0.278），見表 2。
表2
拉考沙胺治療局灶性發作與全面性發作的療效比較
Table2.
The efficacy of lacosamine in the treatment of focal attack and generalized seizure
2.2.3 不良反應
41 例患兒中不良反應出現 5 例，占 12%，其中頭暈 2 例（1 例患兒，女，6 歲；1 例男性，4 歲）、視物不清/復視 2 例（患兒均為男性，6 歲及 15 歲），干嘔 1 例（患兒，男，15 歲）。因患兒反應輕，與家屬溝通后，未進行特殊處理，隨訪過程中患兒不良反應逐漸減輕。
3 討論
自 2010 年以來，大量研究證實 LCM 對難治性癲癇患兒和成年患者具有良好的臨床療效[6-10]，有學者認為 LCM 是一種有效的治療頑固性全身性癲癇的 AEDs[11]。2017 年 12 月美國癲癇學會年會上也公布了 LCM 的療效，共有 302 例 4～16 歲的患者完成了試驗，使用 LCM 的有效率為 52.9%，安慰劑組有效率為 33.3%（優勢比 2.17，P=0.000 6）[12]。目前，LCM 在國內已上市，成為治療難治性癲癇患兒的選擇之一。LCM 常見不良反應包括眩暈、復視、惡心嘔吐、異常共濟失調和視力模糊等，常常在劑量遞增期出現，治療后期大部分患者均能耐受，目前資料顯示 LCM 對患者體重沒有影響，能輕微延長 P-R 間期，對 Q-T 間期無影響，無心血管不良反應[13-15]。在成年人群和兒童中開展的多中心研究也表明，LCM 最常見的不良反應涉及神經和胃腸道系統，包括頭痛、嘔吐、頭暈、惡心、疲勞、共濟失調、視力異常、眩暈、眼球震顫、協調問題和步態問題，偶爾會有藥物疹或心律失常的報告[7, 16]。Biton 等[17]提出的與劑量相關的不良事件包括頭暈惡心、疲勞和嘔吐；大多數為輕度或中度強度，通過減少維持劑量不良反應可減輕或消失。在我們納入的 41 例患兒中不良反應出現 5 例，占 12%，其中頭暈 2 例、視物不清/復視 2 例，干嘔 1 例。41 例患兒中局灶性難治性癲癇 19 例，全面性難治性癲癇 22 例，使用 LCM 后，兩組間發作頻率差異無意義統計學，故 LCM 在局灶性癲癇與全面性癲癇的療效有待進一步的研究與證實。41 例患兒使用 LCM 后發作頻率較使用前顯著降低，差異具有統計學意義（P<0.05），表明 LCM 對難治性癲癇具有一定的療效。然而，LCM 在兒童群體中的最佳劑量以及從治療中獲益最多的患者的情況仍有待進一步明確。目前，LCM 作為第三代 AEDs，剛進入國內使用，臨床數據尚不充足，仍需進一步加強對 LCM 的臨床應用進行了評估，包括其最佳劑量、適應人群、療程和不良反應等，相信在不遠的將來，LCM 有可能成為有效治療難治性癲癇患者的新選擇。
癲癇是最常見的神經系統疾病之一，在全球的年發病率約為 50/100 000，患病率為 700/100 000，影響約 0.5%～1% 的兒童[1]。多達 30% 的癲癇患兒對常規抗癲癇藥物（AEDs）無反應，發展成為難治性癲癇[2]。這亟需新型有效的 AEDs 的開發與利用，新的作用機制、更好的耐受性和藥代動力學特性，以有效治療兒童難治性癲癇，而且不會導致患兒產生嚴重不良反應。目前，第三代 AEDs—拉考沙胺（Lacosamide，LCM）（［R］-2-乙酰胺-芐基-3-甲氧基本體酰胺）在國內上市，LCM 是一種功能性氨基酸，美國食品和藥物管理局（FDA）批準，已經批準用于治療 4 歲及以上患兒的局灶性癲癇。LCM 能選擇性增強鈉通道慢失活，同時它也作用于塌陷反應調節蛋白-2（Collapse response regulator protein-2，CRMP-2），通過緩慢滅活鈉通道和抑制重復的神經元來穩定神經元膜，以此減少癲癇的發作[3]。LCM 在機體內的代謝也具有新的特點，口服后迅速完全吸收，最大血藥濃度達到 0.5～4 h，具有很高的生物利用度（接近 100%），吸收不受食物影響，分布體積接近機體總含水量（約 0.6 L/kg），血漿蛋白結合較低（<15%），藥物動力學與劑量呈線性比例，個體間和個體內變異較低。LCM 原藥的血漿半衰期約為 13 h，對 P450 酶沒有誘導和抑制作用，不影響其他藥物的代謝，沒有藥物之間相互作用，代謝主要從體循環由腎排泄和生物轉化消失，約 40% 的劑量以原型排泄，30% 作為主要代謝物—O-去甲基-LCM[4]。然而，LCM 在癲癇患兒中的應用尚少，LCM 的最佳劑量以及癲癇患兒的治療獲益情況仍有待明確。本文通過回顧性分析河南省人民醫院兒科 41 例難治性癲癇患兒使用 LCM 輔助治療的療效及耐受性，進一步評估 LCM 的臨床療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2019 年 3 月—2019 年 7 月河南省人民醫院兒科治療的難治性癲癇患兒 41 例。該試驗獲得河南省人民醫院醫學倫理委員會批準。所有患兒監護人知情同意。納入標準：① 經過臨床診斷和檢驗被確診為難治性癲癇患兒，經過至少兩種一線 AEDs 正規治療后無效（血藥濃度在有效范圍），癲癇發作嚴重影響患兒的日常生活[5]；② 年齡 4～16 歲；用藥前取得患兒及家長/合法監護人的書面知情同意書。口服 LCM，并進行隨訪，隨訪時間 6 個月余。其中包含局灶性難治性癲癇 19 例，全面性難治性癲癇 22 例。
排除標準：① 對 LCM 有效成份或藥品中任何輔料過敏者禁用；② 有 II 度、III 度房室傳導阻滯者禁用；③ 嚴重肝腎功能不全者；④ 年齡<4 歲或>16 歲者；⑤ 因故中途停藥者。
1.2 治療方法
患兒在常規使用 AEDs 藥物基礎上，癲癇發作仍未控制，輔助添加 LCM，50 mg/100 mg，用藥方式口服，治療劑量［2～12 mg/（kg·d）］，連續用藥至少 6 個月。
1.3 臨床觀察指標
① 癲癇發作頻率：根據家長的患兒發作筆記記錄患兒入組前（0 個月）癲癇發作頻率、添加使用 LCM 3 個月及 6 個月后的癲癇發作次數。
② 療效評估：LCM 的療效評估根據癲癇發作頻率的百分比改善來定義的：癲癇發作頻率≥50% 的兒童被視為反應者（RRs），癲癇發作頻率增加 25% 或發作頻率<50% 的兒童被視為無反應者（NRs）。
③ LCM 治療中的不良反應。
1.4 統計學方法
實驗數據的處理采用 SPSS22.0 統計軟件。其中計量資料以 x±s 表示，比較采用 t 檢驗，計數資料用率（%）來表示，比較采用 χ2 檢驗，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
研究共納入使用 LCM 治療的患兒 41 例，男 21 例，女 20 例，年齡 4.6～15.5 歲，平均年齡（7.21±3.06）歲。首發年齡 0.1～11.0 歲，平均首發年齡（2.82±2.43）歲；病程在 0.6～10.0 年，平均病程（4.49±2.34）年。使用 LCM 的平均起始劑量為（2.13±0.58）mg/（kg·d），平均維持劑量為（5.73±2.28）mg/（kg·d）；使用 Logistic 對患兒的一般情況進行統計學分析，一般情況差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 臨床療效觀察
2.2.1 患兒添加使用 LCM 前后的發作頻率比較
使用 3 個月后平均發作頻率減少 22%，使用 6 個月后頻率頻率減少 28.42%，使用 LCM 前與使用 LCM3 個月、6 個月后的發作頻率均具有統計學意義（P<0.05），見表 1。
表1
拉考沙胺治療前及治療后 3、6 個月后的癲癇發作頻率比較（）
Table1.
Comparison of the frequency of epileptic seizures before and 3 months and 6 months after treatment with lacosamine ()
2.2.2 局灶性難治性癲癇發作與全面性難治性癲癇發作療效比較
使用 χ2 檢驗發現，LCM 治療局灶性難治性癲癇發作與全面性難治性癲癇發作療效之間差異無統計學意義（P=0.278），見表 2。
表2
拉考沙胺治療局灶性發作與全面性發作的療效比較
Table2.
The efficacy of lacosamine in the treatment of focal attack and generalized seizure
2.2.3 不良反應
41 例患兒中不良反應出現 5 例，占 12%，其中頭暈 2 例（1 例患兒，女，6 歲；1 例男性，4 歲）、視物不清/復視 2 例（患兒均為男性，6 歲及 15 歲），干嘔 1 例（患兒，男，15 歲）。因患兒反應輕，與家屬溝通后，未進行特殊處理，隨訪過程中患兒不良反應逐漸減輕。
3 討論
自 2010 年以來，大量研究證實 LCM 對難治性癲癇患兒和成年患者具有良好的臨床療效[6-10]，有學者認為 LCM 是一種有效的治療頑固性全身性癲癇的 AEDs[11]。2017 年 12 月美國癲癇學會年會上也公布了 LCM 的療效，共有 302 例 4～16 歲的患者完成了試驗，使用 LCM 的有效率為 52.9%，安慰劑組有效率為 33.3%（優勢比 2.17，P=0.000 6）[12]。目前，LCM 在國內已上市，成為治療難治性癲癇患兒的選擇之一。LCM 常見不良反應包括眩暈、復視、惡心嘔吐、異常共濟失調和視力模糊等，常常在劑量遞增期出現，治療后期大部分患者均能耐受，目前資料顯示 LCM 對患者體重沒有影響，能輕微延長 P-R 間期，對 Q-T 間期無影響，無心血管不良反應[13-15]。在成年人群和兒童中開展的多中心研究也表明，LCM 最常見的不良反應涉及神經和胃腸道系統，包括頭痛、嘔吐、頭暈、惡心、疲勞、共濟失調、視力異常、眩暈、眼球震顫、協調問題和步態問題，偶爾會有藥物疹或心律失常的報告[7, 16]。Biton 等[17]提出的與劑量相關的不良事件包括頭暈惡心、疲勞和嘔吐；大多數為輕度或中度強度，通過減少維持劑量不良反應可減輕或消失。在我們納入的 41 例患兒中不良反應出現 5 例，占 12%，其中頭暈 2 例、視物不清/復視 2 例，干嘔 1 例。41 例患兒中局灶性難治性癲癇 19 例，全面性難治性癲癇 22 例，使用 LCM 后，兩組間發作頻率差異無意義統計學，故 LCM 在局灶性癲癇與全面性癲癇的療效有待進一步的研究與證實。41 例患兒使用 LCM 后發作頻率較使用前顯著降低，差異具有統計學意義（P<0.05），表明 LCM 對難治性癲癇具有一定的療效。然而，LCM 在兒童群體中的最佳劑量以及從治療中獲益最多的患者的情況仍有待進一步明確。目前，LCM 作為第三代 AEDs，剛進入國內使用，臨床數據尚不充足，仍需進一步加強對 LCM 的臨床應用進行了評估，包括其最佳劑量、適應人群、療程和不良反應等，相信在不遠的將來，LCM 有可能成為有效治療難治性癲癇患者的新選擇。
