引用本文： 胡亞卓, 劉永紅. 關于《女性癲癇的管理》一文的解讀. 癲癇雜志, 2020, 6(1): 49-52. doi: 10.7507/2096-0247.20200010 復制
近期發表在《柳葉刀神經病學》雜志上的一篇關于女性癲癇的管理方面的綜述，詳細描述了女性癲癇患者在不同的人生階段所面臨的不同的問題[1]，對臨床實踐具有很大的指導作用。在此，我們對該文的重要部分進行解讀，以期對我國女性癲癇的管理有所幫助。
在這篇綜述中，作者檢索了有關女性癲癇問題的最新資料，包括對月經周期、癲癇女性葉酸的使用和懷孕方面的資料進行了討論。作者也提供了關于女性癲癇更年期的小樣本的證據，并研究如何改進這一患者群體的骨密度。
1 月經周期
在月經周期方面，文章指出：當懷疑有月經性癲癇時，日記有助于確定癲癇發作的形式。對于月經不規律的患者，口服激素可以幫助調節周期，目的是使癲癇發作更容易預測。抗癲癇藥物（AEDs）治療方案的優化可能會減少癲癇發作，但沒有強有力的證據證明對月經性癲癇有效的 AEDs。盡管氯巴占在日常臨床實踐中廣泛應用于伴有月經性癲癇發作形式的女性，但沒有強有力的數據顯示其確切療效，也缺乏與任何其他 AEDs 比較的數據。因此，對月經性癲癇的機制、激素或其他相關研究很有必要。
2 避孕
對于育齡期女性來說，有效的避孕是至關重要的，因為許多 AEDs 具有潛在的致畸性，并與類固醇激素相互作用。因此，女性癲癇患者的避孕選擇減少，使用激素避孕的女性癲癇患者大大減少。此外，25 歲以下的女性癲癇患者使用避孕措施的比例尤其低。盡管存在這些問題，但許多女性癲癇患者并未從臨床醫生那里得到足夠的避孕建議。這提示我們，對于育齡期女性癲癇患者，為其提供充足的避孕建議，將大大減少意外妊娠對其造成的傷害。
3 生育
關于女性癲癇患者生育方面的數據表明，年齡在 20 歲以下時，每 1 000 例患有癲癇的女性和不患癲癇的女性，她們的生育人數是相似的；然而，25～35 歲女性癲癇患者的生育人數明顯低于非癲癇女性。美國一項前瞻性觀察研究報道了令人鼓舞的結果，該研究對 89 例女性癲癇患者和 108 名非癲癇女性進行了以妊娠為目標的對照研究發現，54 例（61%）女性癲癇患者在登記入組后 12 個月內妊娠，這與對照組（65/108 名，60%）中妊娠的女性比例相似。兩組在 6 個月［95%CI（3.8，10.1）］和 9 個月［95%CI（6.5，11.2）］時的平均妊娠時間也相似，活產數也相似［54 例癲癇患者中 45 例（81.5%），65 名無對照組中 53 名（81.5%）］。很多女性癲癇患者對妊娠生育是擔憂的，這些數據表明，女性癲癇患者在發作控制良好的情況下是可以妊娠并且生育的。
4 孕前咨詢
癲癇女性需要比非癲癇女性考慮更多的潛在的妊娠和分娩問題：包括癲癇發作控制、AEDs 致畸性和葉酸補充。對 12 項使用定量方法來評估知識、需求和關注的研究進行 Meta 分析顯示：目前的孕前咨詢對許多女性癲癇患者似乎不夠充分，患者有足夠的意識，但對關鍵的懷孕和生育問題的知識不足。這些發現強調了對育齡期女性癲癇患者進行定期孕前咨詢的重要性。因此，建議對這一人群進行孕前咨詢，這些咨詢可以由癲癇專科護士來進行。
5 葉酸
關于葉酸的使用劑量，不同的指南對劑量的推薦也有所不同，如文中所指出的：葉酸的最佳劑量仍然是一個有爭議的話題，但至少 400 μg/d，建議最多 5 mg/d 作為孕前劑量，至少服用至妊娠的前 3 個月。
葉酸說明書中指出，妊娠期、 哺乳期婦女預防用藥的劑量為 0.4 mg/次，每日一次，并在藥物相互作用中指出，大劑量葉酸能拮抗苯巴比妥、苯妥英鈉和撲米酮的抗癲癇作用，可使癲癇發作的臨界值顯著降低，并使敏感患者的發作次數增多。但一些患者需要服用較高劑量的葉酸，以下女性可能會從每日 4～5 mg 的葉酸補充劑中獲益[2]：① 有神經管缺陷生育史的女性；② 近親屬有神經管缺陷生育史；③ 肥胖；④ 使用具有抗葉酸作用的藥物；⑤ 葉酸代謝途徑或葉酸受體的基因突變；⑥ 控制不良的 1 型或 2 型糖尿病；⑦ 服用葉酸的依從性差；⑧ 吸煙，被動吸煙或主動吸煙；⑨ 使用口服避孕藥；⑩ 乳糜瀉和克羅恩病。但這個較高的劑量不應持續到懷孕 3 個月以后。
超過 5 mg 的大劑量葉酸是不推薦的。來自西班牙的一項多中心前瞻性隊列研究，探討了孕期使用高劑量葉酸補充劑與兒童 1 歲后神經心理發育的關系[3]。在 2 000 余名女性中，較高比例的女性（57.3%）未達到推薦劑量的葉酸補充劑（400 μg/d），但 25.2% 的婦女服用 1 000 μg/d 以上的葉酸補充劑（3.5% 的女性服用>5 000 μg/d）。他們觀察到母親在妊娠期間使用超過 5 000 μg/d 的葉酸補充劑的兒童，其平均心理運動量表評分與使用推薦劑量的葉酸補充劑（400～1 000 μg/d）相比，存在統計學意義上的顯著降低（P<0.01）。并且，延遲精神運動發育的風險也明顯增加。
美國婦產科學院在 2017 年發表的建議是[4]：所有計劃妊娠或有能力妊娠的女性每天應服用 400 μg 葉酸補充劑，應至少在懷孕前 1 個月開始，持續到懷孕的前 12 周。神經管缺陷高危女性每天應攝入 4 mg 葉酸，應在懷孕前 3 個月開始，并持續到懷孕 12 周。中國圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷指南（2017）指出[5]，女性癲癇患者：建議從可能懷孕或孕前至少 3 個月開始，每日增補 0.8～1.0 mg 葉酸，直至妊娠滿 3 個月（II-2A）。正在服用增加胎兒神經管缺陷風險藥物［卡馬西平、丙戊酸鈉（VPA）、苯妥英鈉、撲米酮、苯巴比妥等］的女性，建議從可能懷孕或孕前至少 3 個月開始，每日增補 0.8～1.0 mg 葉酸，直至妊娠滿 3 個月（II-2A）。對預防神經管缺陷而言，增補葉酸至妊娠滿 3 個月已經足夠。但由于葉酸對孕婦或胎兒有其他益處，中國和國外的某些學術團體建議，無高危因素的女性可每日增補 0.4 mg 葉酸至妊娠結束，甚至持續整個哺乳期；對具有高危因素的女性，可每日增補 0.8～1.0 mg 葉酸，直至妊娠結束。醫生可根據女性的具體情況給出妊娠 3 個月之后的增補建議。
因此，提倡個性化增補葉酸，除了考慮有無高危因素，還需要考慮到 MTHFR 677 位點 TT 基因型、葉酸可耐受最高攝入量等因素。
6 丙戊酸鈉
鑒于 VPA 的潛在致畸性，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）已經開始限制對患有癲癇的育齡期女性使用 VPA。歐洲服用 VPA 的患者建議滿足 EMA 孕期預防計劃的要求。但是，由于 VPA 已被用作許多患有全面性起源和未分類癲癇的女性的首選藥物，這些癲癇患者可能通過低劑量實現癲癇控制，這些限制使臨床醫生和患者陷入兩難境地。對選擇的全面評估和討論有助于決策。對患者提供的咨詢不僅應包括與 VPA 相關的不良和有益作用，還應包括使用可能效果較差的 AEDs 繼發癲癇發作的風險。
7 癲癇發作控制
在妊娠期間，大多數女性癲癇患者，包括月經性癲癇患者，癲癇發作有所好轉或保持不發作。例如，在歐洲和國際抗癲癇藥物和妊娠登記（EURAP）處登記的 3 451 例女性癲癇患者中，有 3 806 次妊娠，2 521 次（66%）是無癲癇發作的。在 1 356 例患有全面性起源的女性癲癇患者中，有 1 491 次妊娠，1 096 次（73.6%）無癲癇發作。在 1 607 例局灶性癲癇女性患者中，有 1 786 次妊娠，其中 1 063 次（59.5%）無癲癇發作。將 3 735 例女性癲癇患者妊娠中期和晚期的癲癇發作控制與妊娠早期的癲癇發作控制進行比較發現，589 例（15.8%）癲癇發作加劇。這些結果與我們在臨床所見是一致的，大多數女性癲癇患者在懷孕期間，癲癇發作是有所好轉甚至是無發作的，其中，全面性起源的癲癇無發作率高于局灶性癲癇。
VPA（546/728 例，75%）和苯巴比妥（114/157 例，73%）與最高的無癲癇發作妊娠次數有關，可能是因為這些 AEDs 對多種癲癇發作類型和綜合征有效。暴露于卡馬西平（914/1 359 例，67%）和拉莫三嗪（722/1 240 例，58%）的妊娠女性癲癇患者癲癇無發作的比例低于暴露于 VPA（728/971 例，75%）和苯巴比妥（157/214 例，73%）的孕婦。拉莫三嗪濃度在妊娠期間會急劇下降，較低濃度可能導致某些女性癲癇發作控制不佳。因此，應密切觀察服用拉莫三嗪的妊娠期女性癲癇患者發作控制情況。
美國一項回顧性研究顯示，女性癲癇患者的妊娠死亡率比非癲癇女性（80/10 萬例 vs. 6/10 萬名）高。在英國，癲癇仍然是導致孕產婦死亡的主要間接原因之一，癲癇猝死是最常見的原因。因此，對于不能控制癲癇發作的妊娠期女性癲癇患者，應盡一切努力優化癲癇發作控制，并提供咨詢和支持。
8 抗癲癇藥物代謝
妊娠期間的生理變化影響 AEDs 的吸收、分布、代謝和排泄。隨著妊娠的進展，拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺和奧卡西平的循環濃度會下降。胎兒性別和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的遺傳多態性可能影響拉莫三嗪的濃度，拉莫三嗪主要通過 UGT 進行代謝。一項對 40 例女性癲癇患者的 47 次妊娠的回顧性研究發現，與那些孕育男性胎兒的孕婦相比，孕育女性胎兒的孕婦拉莫三嗪濃度與劑量的比值（C∶D）顯著降低。與野生型相比，具有 UGT1A4 142TG（*3） 多態性的女性在妊娠晚期的拉莫三嗪 C∶D 比率下降顯著。與雜合子攜帶者相比，UGT2B7 802TT 純合子攜帶者在妊娠的前 3 個月和后 3 個月的 C∶D 比率明顯降低。由于妊娠期間女性體內激素水平的變化及出現惡心嘔吐的妊娠反應、腎臟血流量增加等一系列變化，導致 AEDs 的吸收、分布、代謝和排泄隨之變化，因此，藥物監測有助于孕期 AEDs 劑量的控制，服用拉莫三嗪的女性，可通過 C∶D 的比值來進行預測，但一定要結合患者的實際發作情況。
9 妊娠并發癥
盡管研究顯示，女性癲癇患者妊娠并發癥的風險是顯增加的，但在向患有癲癇的孕婦或孕前女性提供咨詢時，告知她們大多數女性癲癇患者將會直接懷孕、分娩，并生下健康的嬰兒是至關重要的。文章中指出，女性癲癇患者的先兆子癇患病率高于非癲癇女性，雖然醫囑用藥為 VPA 的女性比醫囑其他藥物的女性少，但先兆子癇患者中服用 VPA 的比例高于拉莫三嗪或左乙拉西坦。另外，來自挪威的母嬰隊列研究（MoBa）中的 706 例女性癲癇患者研究數據表明，患有癲癇和飲食失調的女性先兆子癇的患病率高于無癲癇或飲食失調的女性。因此，臨床醫生應該意識到，在女性癲癇患者中，飲食失調可能與妊娠并發癥有關。肥胖在患有癲癇的妊娠期女性中比無癲癇者更常見，與無癲癇的超重對照組和具有正常體重指數的癲癇女性相比，肥胖會增加剖宮產和過度出血的風險。
10 產后管理
對于女性癲癇患者而言，產后可能是一段艱難的時期。胎兒出生后，AEDs 濃度隨著孕期生理變化的逆轉而升高。若在懷孕期間增加了 AEDs 的劑量，則需要在產后減少劑量以防止毒性。如果可行，濃度監測可為 AEDs 的劑量控制提供指導。產后抑郁和焦慮可能需要藥物或心理治療。母乳喂養問題和身體健康問題，可能會對母親情緒產生不利影響，需要進行適當的識別和管理。
11 母乳喂養
在服用 AEDs 的同時進行母乳喂養的安全性是許多女性癲癇患者關注的主要問題之一。在為患有癲癇的妊娠期女性提供咨詢時，臨床醫生應解釋母乳中含有脂溶性 AEDs，盡管其含量大多不足以產生有害影響，然而，母乳中巴比妥類、苯二氮卓類、拉莫三嗪、唑尼沙胺和乙琥胺的濃度可能會升高，導致不良影響（如嗜睡和易怒）。鎮靜藥物，如苯巴比妥，有可能引起嬰兒鎮靜，干擾母乳喂養。因此，應建議監測嬰兒的不良反應。MoBa 研究和 AEDs 神經發育效應（NEAD）研究的數據均表明，使用 AEDs 的母親進行母乳喂養對嬰兒沒有不良影響。鑒于這些積極的結果，臨床醫生應該鼓勵女性癲癇患者進行母乳喂養。我們建議在每次服用 AEDs 之前，血藥濃度相對較低時，進行母乳喂養，并且喂養過程中監測嬰兒有無不良反應。
12 更年期
兩項基于問卷調查的研究表明，女性癲癇患者圍絕經期和更年期容易提前，其中一項研究表明，終生癲癇發作頻率與更年期提前之間存在關聯，對于癲癇發作>20 次/年的女性，更年期比預期提前 3～4 年。在育齡期癲癇女性中，有癲癇發作的女性比無癲癇發作的女性抗穆勒氏管激素（直接評估卵巢儲備功能）濃度低。因此，患有癲癇的女性應就提前進入更年期的影響進行咨詢，包括可能較短的生育期。
在圍絕經期，由于雌激素和黃體酮濃度的迅速變化，癲癇發作的頻率可能會增加。更年期時，癲癇發作可能會減少，這可能是由于較高濃度的雌酮所致。雌酮已被證明可減少月經性癲癇患者以及實驗模型的癲癇發作。因此，文中指出：目前癲癇的管理策略側重于優化 AEDs 治療方案，但隨著激素在更年期前后對癲癇發作具有影響作用這一認識，有可能會導致女性癲癇患者的治療方法得到改進。
除內源性激素外，外源性激素也可能影響更年期女性癲癇患者的癲癇發作。一項納入 15 例女性癲癇患者聯合馬雌激素與醋酸甲羥孕酮作為激素替代療法的隨機、安慰劑對照的研究顯示，與服用安慰劑的患者相比，其中 6 例（40%）癲癇發作頻率和嚴重程度與劑量呈正相關。因此，臨床上應避免激素替代療法。
13 骨密度
在更年期期間，骨轉換增加并且骨質流失加速，導致骨密度降低。由此產生的骨折可導致慢性疼痛、殘疾和死亡。由于 AEDs 的使用，特別是肝酶誘導 AEDs，與低骨密度相關，這種相關性使得絕經后的女性癲癇患者特別容易發生骨折。因此，需要加強此類患者骨密度的管理，更年期期間使用 AEDs 的女性需要定期監測骨密度，并補充維生素 D。建議每日 800 IU 的劑量與鈣結合使用，單獨使用時為 1 800～4 000 IU。當然，還需要使用不同劑量的維生素 D 和鈣進行長期骨密度測定試驗，以更好地指導臨床實踐。
這篇文章將女性癲癇患者在不同的人生階段所面臨的許多問題逐一總結，最后提出展望：由于許多問題仍未得到解答，未來的研究存在多種途徑。確定導致月經性癲癇的機制將推動尋求最終治療。開發非激素或沒有藥物相互作用的有效避孕藥將為女性癲癇患者擴大選擇范圍，使其有更多的使用和更少的意外妊娠。探討兒童 AEDs 相關先天畸形和神經發育異常原因的機制和遺傳學研究，將為女性癲癇患者提供更多的孕前咨詢。若要改善女性癲癇患者的妊娠結局，則需要確定發病率和死亡率增加的原因，包括圍產期精神類疾病診斷的原因。最后，對女性癲癇患者圍絕經期和更年期癲癇發作形式、激素替代療法的使用以及骨密度的縱向研究，將為改善病情管理提供有用的數據。
解讀原文 Stephen LJ，Harden C，Tomson T，et al. Management of epilepsy in women. Lancet Neurol，2019，18：481-491.
近期發表在《柳葉刀神經病學》雜志上的一篇關于女性癲癇的管理方面的綜述，詳細描述了女性癲癇患者在不同的人生階段所面臨的不同的問題[1]，對臨床實踐具有很大的指導作用。在此，我們對該文的重要部分進行解讀，以期對我國女性癲癇的管理有所幫助。
在這篇綜述中，作者檢索了有關女性癲癇問題的最新資料，包括對月經周期、癲癇女性葉酸的使用和懷孕方面的資料進行了討論。作者也提供了關于女性癲癇更年期的小樣本的證據，并研究如何改進這一患者群體的骨密度。
1 月經周期
在月經周期方面，文章指出：當懷疑有月經性癲癇時，日記有助于確定癲癇發作的形式。對于月經不規律的患者，口服激素可以幫助調節周期，目的是使癲癇發作更容易預測。抗癲癇藥物（AEDs）治療方案的優化可能會減少癲癇發作，但沒有強有力的證據證明對月經性癲癇有效的 AEDs。盡管氯巴占在日常臨床實踐中廣泛應用于伴有月經性癲癇發作形式的女性，但沒有強有力的數據顯示其確切療效，也缺乏與任何其他 AEDs 比較的數據。因此，對月經性癲癇的機制、激素或其他相關研究很有必要。
2 避孕
對于育齡期女性來說，有效的避孕是至關重要的，因為許多 AEDs 具有潛在的致畸性，并與類固醇激素相互作用。因此，女性癲癇患者的避孕選擇減少，使用激素避孕的女性癲癇患者大大減少。此外，25 歲以下的女性癲癇患者使用避孕措施的比例尤其低。盡管存在這些問題，但許多女性癲癇患者并未從臨床醫生那里得到足夠的避孕建議。這提示我們，對于育齡期女性癲癇患者，為其提供充足的避孕建議，將大大減少意外妊娠對其造成的傷害。
3 生育
關于女性癲癇患者生育方面的數據表明，年齡在 20 歲以下時，每 1 000 例患有癲癇的女性和不患癲癇的女性，她們的生育人數是相似的；然而，25～35 歲女性癲癇患者的生育人數明顯低于非癲癇女性。美國一項前瞻性觀察研究報道了令人鼓舞的結果，該研究對 89 例女性癲癇患者和 108 名非癲癇女性進行了以妊娠為目標的對照研究發現，54 例（61%）女性癲癇患者在登記入組后 12 個月內妊娠，這與對照組（65/108 名，60%）中妊娠的女性比例相似。兩組在 6 個月［95%CI（3.8，10.1）］和 9 個月［95%CI（6.5，11.2）］時的平均妊娠時間也相似，活產數也相似［54 例癲癇患者中 45 例（81.5%），65 名無對照組中 53 名（81.5%）］。很多女性癲癇患者對妊娠生育是擔憂的，這些數據表明，女性癲癇患者在發作控制良好的情況下是可以妊娠并且生育的。
4 孕前咨詢
癲癇女性需要比非癲癇女性考慮更多的潛在的妊娠和分娩問題：包括癲癇發作控制、AEDs 致畸性和葉酸補充。對 12 項使用定量方法來評估知識、需求和關注的研究進行 Meta 分析顯示：目前的孕前咨詢對許多女性癲癇患者似乎不夠充分，患者有足夠的意識，但對關鍵的懷孕和生育問題的知識不足。這些發現強調了對育齡期女性癲癇患者進行定期孕前咨詢的重要性。因此，建議對這一人群進行孕前咨詢，這些咨詢可以由癲癇專科護士來進行。
5 葉酸
關于葉酸的使用劑量，不同的指南對劑量的推薦也有所不同，如文中所指出的：葉酸的最佳劑量仍然是一個有爭議的話題，但至少 400 μg/d，建議最多 5 mg/d 作為孕前劑量，至少服用至妊娠的前 3 個月。
葉酸說明書中指出，妊娠期、 哺乳期婦女預防用藥的劑量為 0.4 mg/次，每日一次，并在藥物相互作用中指出，大劑量葉酸能拮抗苯巴比妥、苯妥英鈉和撲米酮的抗癲癇作用，可使癲癇發作的臨界值顯著降低，并使敏感患者的發作次數增多。但一些患者需要服用較高劑量的葉酸，以下女性可能會從每日 4～5 mg 的葉酸補充劑中獲益[2]：① 有神經管缺陷生育史的女性；② 近親屬有神經管缺陷生育史；③ 肥胖；④ 使用具有抗葉酸作用的藥物；⑤ 葉酸代謝途徑或葉酸受體的基因突變；⑥ 控制不良的 1 型或 2 型糖尿病；⑦ 服用葉酸的依從性差；⑧ 吸煙，被動吸煙或主動吸煙；⑨ 使用口服避孕藥；⑩ 乳糜瀉和克羅恩病。但這個較高的劑量不應持續到懷孕 3 個月以后。
超過 5 mg 的大劑量葉酸是不推薦的。來自西班牙的一項多中心前瞻性隊列研究，探討了孕期使用高劑量葉酸補充劑與兒童 1 歲后神經心理發育的關系[3]。在 2 000 余名女性中，較高比例的女性（57.3%）未達到推薦劑量的葉酸補充劑（400 μg/d），但 25.2% 的婦女服用 1 000 μg/d 以上的葉酸補充劑（3.5% 的女性服用>5 000 μg/d）。他們觀察到母親在妊娠期間使用超過 5 000 μg/d 的葉酸補充劑的兒童，其平均心理運動量表評分與使用推薦劑量的葉酸補充劑（400～1 000 μg/d）相比，存在統計學意義上的顯著降低（P<0.01）。并且，延遲精神運動發育的風險也明顯增加。
美國婦產科學院在 2017 年發表的建議是[4]：所有計劃妊娠或有能力妊娠的女性每天應服用 400 μg 葉酸補充劑，應至少在懷孕前 1 個月開始，持續到懷孕的前 12 周。神經管缺陷高危女性每天應攝入 4 mg 葉酸，應在懷孕前 3 個月開始，并持續到懷孕 12 周。中國圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷指南（2017）指出[5]，女性癲癇患者：建議從可能懷孕或孕前至少 3 個月開始，每日增補 0.8～1.0 mg 葉酸，直至妊娠滿 3 個月（II-2A）。正在服用增加胎兒神經管缺陷風險藥物［卡馬西平、丙戊酸鈉（VPA）、苯妥英鈉、撲米酮、苯巴比妥等］的女性，建議從可能懷孕或孕前至少 3 個月開始，每日增補 0.8～1.0 mg 葉酸，直至妊娠滿 3 個月（II-2A）。對預防神經管缺陷而言，增補葉酸至妊娠滿 3 個月已經足夠。但由于葉酸對孕婦或胎兒有其他益處，中國和國外的某些學術團體建議，無高危因素的女性可每日增補 0.4 mg 葉酸至妊娠結束，甚至持續整個哺乳期；對具有高危因素的女性，可每日增補 0.8～1.0 mg 葉酸，直至妊娠結束。醫生可根據女性的具體情況給出妊娠 3 個月之后的增補建議。
因此，提倡個性化增補葉酸，除了考慮有無高危因素，還需要考慮到 MTHFR 677 位點 TT 基因型、葉酸可耐受最高攝入量等因素。
6 丙戊酸鈉
鑒于 VPA 的潛在致畸性，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）已經開始限制對患有癲癇的育齡期女性使用 VPA。歐洲服用 VPA 的患者建議滿足 EMA 孕期預防計劃的要求。但是，由于 VPA 已被用作許多患有全面性起源和未分類癲癇的女性的首選藥物，這些癲癇患者可能通過低劑量實現癲癇控制，這些限制使臨床醫生和患者陷入兩難境地。對選擇的全面評估和討論有助于決策。對患者提供的咨詢不僅應包括與 VPA 相關的不良和有益作用，還應包括使用可能效果較差的 AEDs 繼發癲癇發作的風險。
7 癲癇發作控制
在妊娠期間，大多數女性癲癇患者，包括月經性癲癇患者，癲癇發作有所好轉或保持不發作。例如，在歐洲和國際抗癲癇藥物和妊娠登記（EURAP）處登記的 3 451 例女性癲癇患者中，有 3 806 次妊娠，2 521 次（66%）是無癲癇發作的。在 1 356 例患有全面性起源的女性癲癇患者中，有 1 491 次妊娠，1 096 次（73.6%）無癲癇發作。在 1 607 例局灶性癲癇女性患者中，有 1 786 次妊娠，其中 1 063 次（59.5%）無癲癇發作。將 3 735 例女性癲癇患者妊娠中期和晚期的癲癇發作控制與妊娠早期的癲癇發作控制進行比較發現，589 例（15.8%）癲癇發作加劇。這些結果與我們在臨床所見是一致的，大多數女性癲癇患者在懷孕期間，癲癇發作是有所好轉甚至是無發作的，其中，全面性起源的癲癇無發作率高于局灶性癲癇。
VPA（546/728 例，75%）和苯巴比妥（114/157 例，73%）與最高的無癲癇發作妊娠次數有關，可能是因為這些 AEDs 對多種癲癇發作類型和綜合征有效。暴露于卡馬西平（914/1 359 例，67%）和拉莫三嗪（722/1 240 例，58%）的妊娠女性癲癇患者癲癇無發作的比例低于暴露于 VPA（728/971 例，75%）和苯巴比妥（157/214 例，73%）的孕婦。拉莫三嗪濃度在妊娠期間會急劇下降，較低濃度可能導致某些女性癲癇發作控制不佳。因此，應密切觀察服用拉莫三嗪的妊娠期女性癲癇患者發作控制情況。
美國一項回顧性研究顯示，女性癲癇患者的妊娠死亡率比非癲癇女性（80/10 萬例 vs. 6/10 萬名）高。在英國，癲癇仍然是導致孕產婦死亡的主要間接原因之一，癲癇猝死是最常見的原因。因此，對于不能控制癲癇發作的妊娠期女性癲癇患者，應盡一切努力優化癲癇發作控制，并提供咨詢和支持。
8 抗癲癇藥物代謝
妊娠期間的生理變化影響 AEDs 的吸收、分布、代謝和排泄。隨著妊娠的進展，拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺和奧卡西平的循環濃度會下降。胎兒性別和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的遺傳多態性可能影響拉莫三嗪的濃度，拉莫三嗪主要通過 UGT 進行代謝。一項對 40 例女性癲癇患者的 47 次妊娠的回顧性研究發現，與那些孕育男性胎兒的孕婦相比，孕育女性胎兒的孕婦拉莫三嗪濃度與劑量的比值（C∶D）顯著降低。與野生型相比，具有 UGT1A4 142TG（*3） 多態性的女性在妊娠晚期的拉莫三嗪 C∶D 比率下降顯著。與雜合子攜帶者相比，UGT2B7 802TT 純合子攜帶者在妊娠的前 3 個月和后 3 個月的 C∶D 比率明顯降低。由于妊娠期間女性體內激素水平的變化及出現惡心嘔吐的妊娠反應、腎臟血流量增加等一系列變化，導致 AEDs 的吸收、分布、代謝和排泄隨之變化，因此，藥物監測有助于孕期 AEDs 劑量的控制，服用拉莫三嗪的女性，可通過 C∶D 的比值來進行預測，但一定要結合患者的實際發作情況。
9 妊娠并發癥
盡管研究顯示，女性癲癇患者妊娠并發癥的風險是顯增加的，但在向患有癲癇的孕婦或孕前女性提供咨詢時，告知她們大多數女性癲癇患者將會直接懷孕、分娩，并生下健康的嬰兒是至關重要的。文章中指出，女性癲癇患者的先兆子癇患病率高于非癲癇女性，雖然醫囑用藥為 VPA 的女性比醫囑其他藥物的女性少，但先兆子癇患者中服用 VPA 的比例高于拉莫三嗪或左乙拉西坦。另外，來自挪威的母嬰隊列研究（MoBa）中的 706 例女性癲癇患者研究數據表明，患有癲癇和飲食失調的女性先兆子癇的患病率高于無癲癇或飲食失調的女性。因此，臨床醫生應該意識到，在女性癲癇患者中，飲食失調可能與妊娠并發癥有關。肥胖在患有癲癇的妊娠期女性中比無癲癇者更常見，與無癲癇的超重對照組和具有正常體重指數的癲癇女性相比，肥胖會增加剖宮產和過度出血的風險。
10 產后管理
對于女性癲癇患者而言，產后可能是一段艱難的時期。胎兒出生后，AEDs 濃度隨著孕期生理變化的逆轉而升高。若在懷孕期間增加了 AEDs 的劑量，則需要在產后減少劑量以防止毒性。如果可行，濃度監測可為 AEDs 的劑量控制提供指導。產后抑郁和焦慮可能需要藥物或心理治療。母乳喂養問題和身體健康問題，可能會對母親情緒產生不利影響，需要進行適當的識別和管理。
11 母乳喂養
在服用 AEDs 的同時進行母乳喂養的安全性是許多女性癲癇患者關注的主要問題之一。在為患有癲癇的妊娠期女性提供咨詢時，臨床醫生應解釋母乳中含有脂溶性 AEDs，盡管其含量大多不足以產生有害影響，然而，母乳中巴比妥類、苯二氮卓類、拉莫三嗪、唑尼沙胺和乙琥胺的濃度可能會升高，導致不良影響（如嗜睡和易怒）。鎮靜藥物，如苯巴比妥，有可能引起嬰兒鎮靜，干擾母乳喂養。因此，應建議監測嬰兒的不良反應。MoBa 研究和 AEDs 神經發育效應（NEAD）研究的數據均表明，使用 AEDs 的母親進行母乳喂養對嬰兒沒有不良影響。鑒于這些積極的結果，臨床醫生應該鼓勵女性癲癇患者進行母乳喂養。我們建議在每次服用 AEDs 之前，血藥濃度相對較低時，進行母乳喂養，并且喂養過程中監測嬰兒有無不良反應。
12 更年期
兩項基于問卷調查的研究表明，女性癲癇患者圍絕經期和更年期容易提前，其中一項研究表明，終生癲癇發作頻率與更年期提前之間存在關聯，對于癲癇發作>20 次/年的女性，更年期比預期提前 3～4 年。在育齡期癲癇女性中，有癲癇發作的女性比無癲癇發作的女性抗穆勒氏管激素（直接評估卵巢儲備功能）濃度低。因此，患有癲癇的女性應就提前進入更年期的影響進行咨詢，包括可能較短的生育期。
在圍絕經期，由于雌激素和黃體酮濃度的迅速變化，癲癇發作的頻率可能會增加。更年期時，癲癇發作可能會減少，這可能是由于較高濃度的雌酮所致。雌酮已被證明可減少月經性癲癇患者以及實驗模型的癲癇發作。因此，文中指出：目前癲癇的管理策略側重于優化 AEDs 治療方案，但隨著激素在更年期前后對癲癇發作具有影響作用這一認識，有可能會導致女性癲癇患者的治療方法得到改進。
除內源性激素外，外源性激素也可能影響更年期女性癲癇患者的癲癇發作。一項納入 15 例女性癲癇患者聯合馬雌激素與醋酸甲羥孕酮作為激素替代療法的隨機、安慰劑對照的研究顯示，與服用安慰劑的患者相比，其中 6 例（40%）癲癇發作頻率和嚴重程度與劑量呈正相關。因此，臨床上應避免激素替代療法。
13 骨密度
在更年期期間，骨轉換增加并且骨質流失加速，導致骨密度降低。由此產生的骨折可導致慢性疼痛、殘疾和死亡。由于 AEDs 的使用，特別是肝酶誘導 AEDs，與低骨密度相關，這種相關性使得絕經后的女性癲癇患者特別容易發生骨折。因此，需要加強此類患者骨密度的管理，更年期期間使用 AEDs 的女性需要定期監測骨密度，并補充維生素 D。建議每日 800 IU 的劑量與鈣結合使用，單獨使用時為 1 800～4 000 IU。當然，還需要使用不同劑量的維生素 D 和鈣進行長期骨密度測定試驗，以更好地指導臨床實踐。
這篇文章將女性癲癇患者在不同的人生階段所面臨的許多問題逐一總結，最后提出展望：由于許多問題仍未得到解答，未來的研究存在多種途徑。確定導致月經性癲癇的機制將推動尋求最終治療。開發非激素或沒有藥物相互作用的有效避孕藥將為女性癲癇患者擴大選擇范圍，使其有更多的使用和更少的意外妊娠。探討兒童 AEDs 相關先天畸形和神經發育異常原因的機制和遺傳學研究，將為女性癲癇患者提供更多的孕前咨詢。若要改善女性癲癇患者的妊娠結局，則需要確定發病率和死亡率增加的原因，包括圍產期精神類疾病診斷的原因。最后，對女性癲癇患者圍絕經期和更年期癲癇發作形式、激素替代療法的使用以及骨密度的縱向研究，將為改善病情管理提供有用的數據。
解讀原文 Stephen LJ，Harden C，Tomson T，et al. Management of epilepsy in women. Lancet Neurol，2019，18：481-491.