兒童急性壞死性腦病（Acute necrotizing encephalopathy of childhood，ANEC）是小兒急性腦病的一種，多繼發于病毒感染。病理為對稱的腦組織軟化伴部分組織溶解，主要見于丘腦、腦干被蓋及大、小腦深部白質，組織學切片上述病變區可見新鮮壞死灶，但無星形細胞及小膠質細胞反應性增生及炎性細胞浸潤。其臨床表現為病毒性發熱性疾病后迅速出現驚厥、意識障礙、昏迷，影像學改變具有診斷意義，為對稱性多灶腦損害，雙側丘腦 100% 受累。對 ANEC 的治療無特效藥物，主要采用激素、免疫球蛋白和血漿置換等治療。現報道我院兒科重癥監護病房（PICU）于 2017 年 12 月的 ANEC 患兒 1 例，該患兒入院當天血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）明顯高于正常水平，血糖降低，血氨輕度增高。當時擬診為“瑞氏綜合征”，后期完善血清流感病毒篩查、腰穿腦脊液檢查及頭顱核磁共振（MRI）檢查后，確診為 ANEC，立即給予大劑量人免疫球蛋白及甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，患兒雖脫離生命危險，但有嚴重的后遺癥。由于該病發病率不高，易被誤診。因此，臨床醫生需要提高對該病的認識，早期診斷與治療非常重要。

病例介紹　患兒　女，1 歲 4 月齡。主因“嘔吐、腹瀉 2 天伴發熱、抽搐 2 次”入住我院 PICU（入院前 1 天曾因“發熱伴抽搐”在我院急診就診，當時查肝功能、血氨無異常）。既往史：體健，否認傳染病史、藥物過敏史，無手術外傷史及輸血史,否認食物、藥物等中毒史。生長及智力發育正常。家族史：無特殊。入院查體：T：36.9℃，P：145 次/分，R：30 次/分，BP：82/38 mmHg，W：11 Kg，SpO₂：98%（鼻導管吸氧，2 L/min）；昏迷中，疼痛刺激后稍有皺眉、肢體有回縮，無哭鬧；呼吸尚平穩，全身皮膚無黃染、彈性一般，輕度脫水貌，左頸部可見一直徑約 1 cm 血腫，雙側瞳孔等大等圓，直徑約 2 mm，對光反射尚存在，咽部充血，心、肺、腹查體無特殊；四肢肌力無法評估，肌張力偏低，腱反射存在，雙側巴彬斯基征陽性。四肢末梢端涼；CRT：4 s；Glasgow 評分：6 分（睜眼 1 分、語言 1 分、肢體運動 4 分）。

入院后相關檢查：肝腎功能：ALT 15 589 U/L，AST 2 101 U/L，LDH 60 930 U/L，葡萄糖（Glu）2.13 mmol/L；血氨 38.4 μmol/L；乳酸 1.6 mmol/L；凝血功能：血漿凝血酶原時間（PT）24.9 s，活化的部分凝血活酶時間（APTT）36.8 s，凝血酶凝結時間（TT）45.5 s；血尿便常規、血脂、免疫功能、T 細胞亞群等均未見異常。感染指標：甲型流感病毒初篩陽性，CMV-IgG 陽性，乙肝、丙肝、T-SPOT 均陰性。血尿代謝篩查：未見異常。腦脊液常規、培養均正常。腦脊液生化：氯離子 128.7 mmol/L，Glu 2.01 mmol/L，蛋白 1.62 g/L；腦脊液 CMV、乙腦、HSV1、2 抗體均陰性。頭顱斷層掃描（CT）未見明顯異常。心電圖正常。

入院后約 5 h 患兒出現明顯氣促，口唇指端紫紺，經皮血氧飽和度下降，同時有消化道出血表現，立即予氣管插管、呼吸機輔助呼吸，初步設模式：BIPAP，參數：FiO₂：80%，f：30 次/分，Pip：17 cmH₂O，PEEP：7 cmH₂O，t：0.7 s。入院后擬診“瑞氏綜合征”，予以頭孢匹胺抗感染、復合輔酶保肝、甘露醇脫水降顱壓、奧美拉唑抑酸、生長抑素止血、補充維生素 K1、氨甲環酸止血，并輸注凝血酶原復合物、纖維蛋白原、白蛋白、血漿改善凝血功能。

入院第 2 天起予以丙種球蛋白抗炎（總量2 g/kg）， 甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療［20 mg/（kg·d），3 d］。患兒住院期間有反復發熱，治療上停用頭孢匹胺，升級為美羅培南抗感染，并應用伏立康唑抗真菌治療，期間痰培養提示鮑曼不動桿菌（多重耐藥菌）、銅綠假單胞菌感染，根據藥敏結果加用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。患兒家長曾簽字出院，后因反復肺部感染伴有抽搐發作，再次入院治療，病程中行高壓氧治療 3 次。2019 年 1 月 3 日入院后查甲狀腺功能提示存在中樞性甲減，加用左甲狀腺素片（50 ug，每日一次）鼻飼。后患兒又反復高熱，昏迷中，出現抽搐發作，表現為雙眼凝視、牙關緊閉→四肢強直抽動→伴有血氧飽和度下降至 70%，持續數分鐘不等，每日發作 10 余次。予咪達唑侖微泵止驚，并加用多種抗癲癇藥物（AEDs）控制抽搐發作（托吡酯 50 mg，每 12 h 1 次；氯硝西泮片 1 mg，每 12 h 1 次；左乙拉西坦口服液 2.5 mL，每 12 h 1 次，均鼻飼）。完善頭顱腦 CT 示：兩側丘腦區團片狀混雜密度影（起病后 1 周）。并于起病 1 個月時完善頭顱 MRI 檢查示：雙側額頂葉、側腦室旁、基底節區、丘腦及中央導水管旁多發異常信號影（圖 1）。視頻腦電圖（VEEG）檢查示：異常幼兒腦電圖，高度失律，睡眠期著，監測到多次孤立性或成串痙攣或強直痙攣發作及肌陣攣發作（圖 2）。患兒曾至上級醫院進一步行促腎上腺皮質激素（ACTH）治療，治療效果仍很差。期間完善基因檢測（WES006 全外顯子 Slim 版+MLPA015：線粒體基因大片段+線粒體基因測序）：MLPA 檢測結果：未發現受檢者線粒體基因存在大片段變異；線粒體基因測序結果：經過檢測位于線粒體基因組上的 37 個基因，未發現與臨床表型相關的基因變異。高度可疑變異：PEX6 基因（圖 3）。外院專家會診，診斷為：① ANEC；② 中樞性呼吸衰竭；③ 支氣管肺炎。

圖1 患兒頭顱核磁共振平掃（起 1 個月時）

雙側額頂葉、側腦室旁、基底節區、丘腦及中央導水管旁多發異常信號影

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圖2 患兒視頻腦電圖檢查

高度失律，睡眠期著，監測到多次孤立性或成串痙攣或強直痙攣發作及肌陣攣發作

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圖3 基因檢測高度可疑的基因突變

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臨床轉歸　患兒目前口服多種 AEDs 治療中，仍有痙攣發作，鼻飼牛奶喂養中，體檢：神志模糊，仍無意識內容，不能與人交流，不追光不追物，仍無主動活動，四肢肌張力仍增高，肌力 2-3 級，雙側膝腱反射活躍，雙側巴氏征陰性。

討論　ANEC 是一種罕見的感染后急性腦病，多繼發于病毒感染，1995 年 Mizuguchi 等首次將其命名為 ANEC^[1]。ANEC 在全世界范圍均有分布，主要發生于日本和我國臺灣地區，韓國及我國內地也有報道，后來歐洲和北美也有報道^[2]。本病全年均可發病，多見于冬季 12 月份-次年 2 月份，并與流行性感冒的流行有一定相關性。該病多見于嬰幼兒，6～18 月齡為其發病高峰，但也有發生于青春期兒童的報道^[3]，男女發病率無性別差異，也無種族差異^[4]。2009 年～2010 年間我國甲型流感（H1N1）流行期間，H1N1 相關性 ANEC 引起了臨床醫生的高度關注，深圳市兒童醫院曾報道 3 例死亡病例，均為學齡期兒童^{[5, 6]}。本文報道的 1 例患兒發病年齡、起病特點及輔助檢查結果均符合病毒感染，且系流感病毒所致，其影像學特點更符合 ANEC 的特點。

目前 ANEC 的病因仍未完全清楚，可能與環境和宿主均有關系^[7]。發病機制可能與宿主感染病毒后產生過度免疫反應有關。其病理改變為局灶性血管損傷所致血腦屏障破壞、血漿滲出，對稱性腦組織軟化伴部分組織溶解，最終引起腦水腫、點狀出血、神經元及膠質細胞壞死^[8]，但無星形細胞及小膠質細胞反應性增生及炎性細胞浸潤。最常見的病毒有甲型、乙型流感病毒，副流感病毒，新型甲型流感（H1N1），人類皰疹病毒-6（HHV-6），HHV-7，單純皰疹病毒，水痘病毒，柯薩奇病毒，風疹，麻疹病毒，輪狀病毒，肺炎支原體、衣原體等；其中流感病毒和 HHV-6 最常見^{[9, 10]}。有學者認為應用非甾體抗炎藥，如雙氯芬酸和苯海拉明可加重 ANEC 的癥狀^[11]。盡管 ANEC 繼發于病毒感染，且腦脊液中某些病毒聚合酶鏈式反應檢查呈陽性，但其并不被認為是一種病毒性腦炎，因為通過大體解剖、病理檢查并無炎性改變^[12]。

ANEC 的發生除了與前驅感染有關外，還可能與宿主因素有關，有少數復發和（或）家族發作的病例被報道，本文患兒即有復發性，提示有遺傳性傾向。有報道認為，RANBP2 錯義突變與復發性或者家族性 ANEC 相關，RANBP2 突變可能影響細胞內線粒體的轉運或能量產生和脂質過氧化。RANBP2 錯義突變不是家族性或復發性 ANEC 的唯一易感性等位基因，因還有復發性 ANEC 但沒有 RANBP2 錯義突變的病例報道^[13]。該患兒外顯子測序的結果中高度可疑的致病基因系 PEX6，但是臨床意義不明，且根據生物學意義分析、遺傳學意義分析、臨床特征分析，推測該基因臨床意義不大。

ANEC 的臨床表現：目前認為 ANEC 患兒的癥狀和神經系統查體體征并無臨床特異性^[14]。多見于小兒，但也可見于成人，既無典型的臨床癥狀，也無特殊的神經系統體征，與一般腦炎或腦病癥狀相似。ANEC 患兒在臨床過程中經歷 3 個階段，包括前驅期、急性腦病期和恢復期^[15]。前驅期癥狀：常見的癥狀包括咳嗽、嘔吐、腹瀉、皮膚紅斑，主要是由于各種病毒感染所致。在急性腦病期，腦功能障礙逐漸出現，如意識障礙、癲癇發作、局灶性障礙。多在前驅感染期的 1～3 d 出現腦病癥狀：① 驚厥：占 94%，發作頻繁，多表現為全面強直陣攣發作，少數可表現為局灶性發作，持續時間不等，也可表現為驚厥持續狀態；② 意識障礙：可引起嗜睡、譫妄、意識模糊、昏迷等表現，發生率約 98%；③ 顱內壓增高：頻繁嘔吐占 70%，視乳頭水腫占 38%，昏迷、去大腦強直占 85%；④ 神經系統體征：早期即可出現，73% 可出現瞳孔縮小，66% 巴氏征陽性、66% 腱反射亢進。全身感染中毒癥狀：表現為高熱、咽痛、精神萎靡、皮疹、過度呼吸、肝大等；病情迅速發展，高熱持續 2～5 d 后，肌張力減低、頻繁呼吸暫停、瞳孔擴大、低血壓、彌漫性血管內凝血（DIC）、多器官障礙、噬血細胞綜合征（HPS）等。如果存活，ANEC 患兒將進入恢復期，大多數患兒留有不同的神經系統后遺癥，而少數患兒可以完全康復。本例患兒雖幸存，但后期出現不可控制的抽搐發作，從全面性發作轉變為痙攣發作，多種 AEDs 控制欠佳，且導致了嚴重的智力、運動發育落后，及不可逆的腦損傷。

ANEC 的診斷：ANEC 至今無明確的診斷標準。Mizuguchi 提出 ANEC 的診斷標準為：① 病毒感染后出現驚厥、意識障礙等急性腦病癥狀；② 腦脊液檢查蛋白水平升高，無細胞數升高；③ 影像學檢查提示多部位對稱性病灶，包括雙側丘腦、腦干被蓋上部、側腦室周圍白質、小腦髓質、內囊、殼核；④ 血清轉氨酶不同程度升高，LDH、肌酸激酶和尿素氮亦有增高，無高血氨和低血糖；⑤ 排除類似疾病。影像學檢查具有診斷意義：對稱性多灶腦損害是 ANEC 的特征表現，主要分布在丘腦（100%）、上腦干被蓋（61%）、側腦室周圍白質（56%）和小腦髓質（51%），其中丘腦病變為主^[16]。

ANEC 的治療：本病尚無特效療法，主要采取綜合治療，糾正代謝紊亂，控制腦水腫，降低顱內壓，控制驚厥等對癥處理。由于 ANEC 的發病機制主要是通過免疫介導的繼發于各種病毒感染的高細胞因子血癥，免疫調節劑（特別是抑制細胞因子產生）治療，有可能改善其預后，靜脈注射糖皮質激素、免疫球蛋白和血漿置換應該有效^[15]。有學者主張聯合應用大劑量免疫球蛋白與糖皮質激素，認為這種療法能干預急性期細胞因子的產生和細胞免疫功能，穩定機體的免疫系統，抑制細胞因子對腦組織的損害，進而起到保護腦功能的作用，取得較好的療效^[4]。另一項研究報道則相反，使用類固醇治療的 ANEC 患者預后不良^[10]。訖今為止，是否應該在 ANEC 患兒中應用激素，以及劑量、時間和持續時間，仍存在爭議。

ANEC 的預后：本病預后差、病死率高，存活者多有嚴重神經系統后遺癥，值得臨床醫生關注和警惕。該例患兒經 ACTH 治療后仍有痙攣發作，目前鼻飼牛奶喂養中，神志模糊，仍無意識內容，不能與人交流，不追光、不追物，仍無主動活動，四肢肌張力仍增高，肌力 2-3 級。

綜上，ANEC 的關鍵診斷特點：丘腦、腦干，殼核、腦室周圍白質和小腦多發對稱性長 T2 病灶，彌散受限、多發出血灶及明顯病灶強化。診斷基于實驗室檢查及腦脊液分析，排除其他診斷。因此，臨床醫生對于病毒性熱性疾病后出現抽搐、意識改變、精神差的患兒，特別是嬰幼兒，應考慮到該病可能。盡快完善顱腦影像學檢查，積極降顱壓治療，一旦確診后應考慮丙種球蛋白及激素沖擊治療。爭取做到早期診斷、積極治療，降低病死率及致殘率。

兒童急性壞死性腦病（Acute necrotizing encephalopathy of childhood，ANEC）是小兒急性腦病的一種，多繼發于病毒感染。病理為對稱的腦組織軟化伴部分組織溶解，主要見于丘腦、腦干被蓋及大、小腦深部白質，組織學切片上述病變區可見新鮮壞死灶，但無星形細胞及小膠質細胞反應性增生及炎性細胞浸潤。其臨床表現為病毒性發熱性疾病后迅速出現驚厥、意識障礙、昏迷，影像學改變具有診斷意義，為對稱性多灶腦損害，雙側丘腦 100% 受累。對 ANEC 的治療無特效藥物，主要采用激素、免疫球蛋白和血漿置換等治療。現報道我院兒科重癥監護病房（PICU）于 2017 年 12 月的 ANEC 患兒 1 例，該患兒入院當天血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）明顯高于正常水平，血糖降低，血氨輕度增高。當時擬診為“瑞氏綜合征”，后期完善血清流感病毒篩查、腰穿腦脊液檢查及頭顱核磁共振（MRI）檢查后，確診為 ANEC，立即給予大劑量人免疫球蛋白及甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，患兒雖脫離生命危險，但有嚴重的后遺癥。由于該病發病率不高，易被誤診。因此，臨床醫生需要提高對該病的認識，早期診斷與治療非常重要。

病例介紹　患兒　女，1 歲 4 月齡。主因“嘔吐、腹瀉 2 天伴發熱、抽搐 2 次”入住我院 PICU（入院前 1 天曾因“發熱伴抽搐”在我院急診就診，當時查肝功能、血氨無異常）。既往史：體健，否認傳染病史、藥物過敏史，無手術外傷史及輸血史,否認食物、藥物等中毒史。生長及智力發育正常。家族史：無特殊。入院查體：T：36.9℃，P：145 次/分，R：30 次/分，BP：82/38 mmHg，W：11 Kg，SpO₂：98%（鼻導管吸氧，2 L/min）；昏迷中，疼痛刺激后稍有皺眉、肢體有回縮，無哭鬧；呼吸尚平穩，全身皮膚無黃染、彈性一般，輕度脫水貌，左頸部可見一直徑約 1 cm 血腫，雙側瞳孔等大等圓，直徑約 2 mm，對光反射尚存在，咽部充血，心、肺、腹查體無特殊；四肢肌力無法評估，肌張力偏低，腱反射存在，雙側巴彬斯基征陽性。四肢末梢端涼；CRT：4 s；Glasgow 評分：6 分（睜眼 1 分、語言 1 分、肢體運動 4 分）。

入院后相關檢查：肝腎功能：ALT 15 589 U/L，AST 2 101 U/L，LDH 60 930 U/L，葡萄糖（Glu）2.13 mmol/L；血氨 38.4 μmol/L；乳酸 1.6 mmol/L；凝血功能：血漿凝血酶原時間（PT）24.9 s，活化的部分凝血活酶時間（APTT）36.8 s，凝血酶凝結時間（TT）45.5 s；血尿便常規、血脂、免疫功能、T 細胞亞群等均未見異常。感染指標：甲型流感病毒初篩陽性，CMV-IgG 陽性，乙肝、丙肝、T-SPOT 均陰性。血尿代謝篩查：未見異常。腦脊液常規、培養均正常。腦脊液生化：氯離子 128.7 mmol/L，Glu 2.01 mmol/L，蛋白 1.62 g/L；腦脊液 CMV、乙腦、HSV1、2 抗體均陰性。頭顱斷層掃描（CT）未見明顯異常。心電圖正常。

入院后約 5 h 患兒出現明顯氣促，口唇指端紫紺，經皮血氧飽和度下降，同時有消化道出血表現，立即予氣管插管、呼吸機輔助呼吸，初步設模式：BIPAP，參數：FiO₂：80%，f：30 次/分，Pip：17 cmH₂O，PEEP：7 cmH₂O，t：0.7 s。入院后擬診“瑞氏綜合征”，予以頭孢匹胺抗感染、復合輔酶保肝、甘露醇脫水降顱壓、奧美拉唑抑酸、生長抑素止血、補充維生素 K1、氨甲環酸止血，并輸注凝血酶原復合物、纖維蛋白原、白蛋白、血漿改善凝血功能。

入院第 2 天起予以丙種球蛋白抗炎（總量2 g/kg）， 甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療［20 mg/（kg·d），3 d］。患兒住院期間有反復發熱，治療上停用頭孢匹胺，升級為美羅培南抗感染，并應用伏立康唑抗真菌治療，期間痰培養提示鮑曼不動桿菌（多重耐藥菌）、銅綠假單胞菌感染，根據藥敏結果加用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。患兒家長曾簽字出院，后因反復肺部感染伴有抽搐發作，再次入院治療，病程中行高壓氧治療 3 次。2019 年 1 月 3 日入院后查甲狀腺功能提示存在中樞性甲減，加用左甲狀腺素片（50 ug，每日一次）鼻飼。后患兒又反復高熱，昏迷中，出現抽搐發作，表現為雙眼凝視、牙關緊閉→四肢強直抽動→伴有血氧飽和度下降至 70%，持續數分鐘不等，每日發作 10 余次。予咪達唑侖微泵止驚，并加用多種抗癲癇藥物（AEDs）控制抽搐發作（托吡酯 50 mg，每 12 h 1 次；氯硝西泮片 1 mg，每 12 h 1 次；左乙拉西坦口服液 2.5 mL，每 12 h 1 次，均鼻飼）。完善頭顱腦 CT 示：兩側丘腦區團片狀混雜密度影（起病后 1 周）。并于起病 1 個月時完善頭顱 MRI 檢查示：雙側額頂葉、側腦室旁、基底節區、丘腦及中央導水管旁多發異常信號影（圖 1）。視頻腦電圖（VEEG）檢查示：異常幼兒腦電圖，高度失律，睡眠期著，監測到多次孤立性或成串痙攣或強直痙攣發作及肌陣攣發作（圖 2）。患兒曾至上級醫院進一步行促腎上腺皮質激素（ACTH）治療，治療效果仍很差。期間完善基因檢測（WES006 全外顯子 Slim 版+MLPA015：線粒體基因大片段+線粒體基因測序）：MLPA 檢測結果：未發現受檢者線粒體基因存在大片段變異；線粒體基因測序結果：經過檢測位于線粒體基因組上的 37 個基因，未發現與臨床表型相關的基因變異。高度可疑變異：PEX6 基因（圖 3）。外院專家會診，診斷為：① ANEC；② 中樞性呼吸衰竭；③ 支氣管肺炎。

圖1 患兒頭顱核磁共振平掃（起 1 個月時）

雙側額頂葉、側腦室旁、基底節區、丘腦及中央導水管旁多發異常信號影

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圖2 患兒視頻腦電圖檢查

高度失律，睡眠期著，監測到多次孤立性或成串痙攣或強直痙攣發作及肌陣攣發作

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圖3 基因檢測高度可疑的基因突變

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臨床轉歸　患兒目前口服多種 AEDs 治療中，仍有痙攣發作，鼻飼牛奶喂養中，體檢：神志模糊，仍無意識內容，不能與人交流，不追光不追物，仍無主動活動，四肢肌張力仍增高，肌力 2-3 級，雙側膝腱反射活躍，雙側巴氏征陰性。

討論　ANEC 是一種罕見的感染后急性腦病，多繼發于病毒感染，1995 年 Mizuguchi 等首次將其命名為 ANEC^[1]。ANEC 在全世界范圍均有分布，主要發生于日本和我國臺灣地區，韓國及我國內地也有報道，后來歐洲和北美也有報道^[2]。本病全年均可發病，多見于冬季 12 月份-次年 2 月份，并與流行性感冒的流行有一定相關性。該病多見于嬰幼兒，6～18 月齡為其發病高峰，但也有發生于青春期兒童的報道^[3]，男女發病率無性別差異，也無種族差異^[4]。2009 年～2010 年間我國甲型流感（H1N1）流行期間，H1N1 相關性 ANEC 引起了臨床醫生的高度關注，深圳市兒童醫院曾報道 3 例死亡病例，均為學齡期兒童^{[5, 6]}。本文報道的 1 例患兒發病年齡、起病特點及輔助檢查結果均符合病毒感染，且系流感病毒所致，其影像學特點更符合 ANEC 的特點。

目前 ANEC 的病因仍未完全清楚，可能與環境和宿主均有關系^[7]。發病機制可能與宿主感染病毒后產生過度免疫反應有關。其病理改變為局灶性血管損傷所致血腦屏障破壞、血漿滲出，對稱性腦組織軟化伴部分組織溶解，最終引起腦水腫、點狀出血、神經元及膠質細胞壞死^[8]，但無星形細胞及小膠質細胞反應性增生及炎性細胞浸潤。最常見的病毒有甲型、乙型流感病毒，副流感病毒，新型甲型流感（H1N1），人類皰疹病毒-6（HHV-6），HHV-7，單純皰疹病毒，水痘病毒，柯薩奇病毒，風疹，麻疹病毒，輪狀病毒，肺炎支原體、衣原體等；其中流感病毒和 HHV-6 最常見^{[9, 10]}。有學者認為應用非甾體抗炎藥，如雙氯芬酸和苯海拉明可加重 ANEC 的癥狀^[11]。盡管 ANEC 繼發于病毒感染，且腦脊液中某些病毒聚合酶鏈式反應檢查呈陽性，但其并不被認為是一種病毒性腦炎，因為通過大體解剖、病理檢查并無炎性改變^[12]。

ANEC 的發生除了與前驅感染有關外，還可能與宿主因素有關，有少數復發和（或）家族發作的病例被報道，本文患兒即有復發性，提示有遺傳性傾向。有報道認為，RANBP2 錯義突變與復發性或者家族性 ANEC 相關，RANBP2 突變可能影響細胞內線粒體的轉運或能量產生和脂質過氧化。RANBP2 錯義突變不是家族性或復發性 ANEC 的唯一易感性等位基因，因還有復發性 ANEC 但沒有 RANBP2 錯義突變的病例報道^[13]。該患兒外顯子測序的結果中高度可疑的致病基因系 PEX6，但是臨床意義不明，且根據生物學意義分析、遺傳學意義分析、臨床特征分析，推測該基因臨床意義不大。

ANEC 的臨床表現：目前認為 ANEC 患兒的癥狀和神經系統查體體征并無臨床特異性^[14]。多見于小兒，但也可見于成人，既無典型的臨床癥狀，也無特殊的神經系統體征，與一般腦炎或腦病癥狀相似。ANEC 患兒在臨床過程中經歷 3 個階段，包括前驅期、急性腦病期和恢復期^[15]。前驅期癥狀：常見的癥狀包括咳嗽、嘔吐、腹瀉、皮膚紅斑，主要是由于各種病毒感染所致。在急性腦病期，腦功能障礙逐漸出現，如意識障礙、癲癇發作、局灶性障礙。多在前驅感染期的 1～3 d 出現腦病癥狀：① 驚厥：占 94%，發作頻繁，多表現為全面強直陣攣發作，少數可表現為局灶性發作，持續時間不等，也可表現為驚厥持續狀態；② 意識障礙：可引起嗜睡、譫妄、意識模糊、昏迷等表現，發生率約 98%；③ 顱內壓增高：頻繁嘔吐占 70%，視乳頭水腫占 38%，昏迷、去大腦強直占 85%；④ 神經系統體征：早期即可出現，73% 可出現瞳孔縮小，66% 巴氏征陽性、66% 腱反射亢進。全身感染中毒癥狀：表現為高熱、咽痛、精神萎靡、皮疹、過度呼吸、肝大等；病情迅速發展，高熱持續 2～5 d 后，肌張力減低、頻繁呼吸暫停、瞳孔擴大、低血壓、彌漫性血管內凝血（DIC）、多器官障礙、噬血細胞綜合征（HPS）等。如果存活，ANEC 患兒將進入恢復期，大多數患兒留有不同的神經系統后遺癥，而少數患兒可以完全康復。本例患兒雖幸存，但后期出現不可控制的抽搐發作，從全面性發作轉變為痙攣發作，多種 AEDs 控制欠佳，且導致了嚴重的智力、運動發育落后，及不可逆的腦損傷。

ANEC 的診斷：ANEC 至今無明確的診斷標準。Mizuguchi 提出 ANEC 的診斷標準為：① 病毒感染后出現驚厥、意識障礙等急性腦病癥狀；② 腦脊液檢查蛋白水平升高，無細胞數升高；③ 影像學檢查提示多部位對稱性病灶，包括雙側丘腦、腦干被蓋上部、側腦室周圍白質、小腦髓質、內囊、殼核；④ 血清轉氨酶不同程度升高，LDH、肌酸激酶和尿素氮亦有增高，無高血氨和低血糖；⑤ 排除類似疾病。影像學檢查具有診斷意義：對稱性多灶腦損害是 ANEC 的特征表現，主要分布在丘腦（100%）、上腦干被蓋（61%）、側腦室周圍白質（56%）和小腦髓質（51%），其中丘腦病變為主^[16]。

ANEC 的治療：本病尚無特效療法，主要采取綜合治療，糾正代謝紊亂，控制腦水腫，降低顱內壓，控制驚厥等對癥處理。由于 ANEC 的發病機制主要是通過免疫介導的繼發于各種病毒感染的高細胞因子血癥，免疫調節劑（特別是抑制細胞因子產生）治療，有可能改善其預后，靜脈注射糖皮質激素、免疫球蛋白和血漿置換應該有效^[15]。有學者主張聯合應用大劑量免疫球蛋白與糖皮質激素，認為這種療法能干預急性期細胞因子的產生和細胞免疫功能，穩定機體的免疫系統，抑制細胞因子對腦組織的損害，進而起到保護腦功能的作用，取得較好的療效^[4]。另一項研究報道則相反，使用類固醇治療的 ANEC 患者預后不良^[10]。訖今為止，是否應該在 ANEC 患兒中應用激素，以及劑量、時間和持續時間，仍存在爭議。

ANEC 的預后：本病預后差、病死率高，存活者多有嚴重神經系統后遺癥，值得臨床醫生關注和警惕。該例患兒經 ACTH 治療后仍有痙攣發作，目前鼻飼牛奶喂養中，神志模糊，仍無意識內容，不能與人交流，不追光、不追物，仍無主動活動，四肢肌張力仍增高，肌力 2-3 級。

綜上，ANEC 的關鍵診斷特點：丘腦、腦干，殼核、腦室周圍白質和小腦多發對稱性長 T2 病灶，彌散受限、多發出血灶及明顯病灶強化。診斷基于實驗室檢查及腦脊液分析，排除其他診斷。因此，臨床醫生對于病毒性熱性疾病后出現抽搐、意識改變、精神差的患兒，特別是嬰幼兒，應考慮到該病可能。盡快完善顱腦影像學檢查，積極降顱壓治療，一旦確診后應考慮丙種球蛋白及激素沖擊治療。爭取做到早期診斷、積極治療，降低病死率及致殘率。