引用本文： 殷小靜, 劉芬, 朱瑞媛, 王莉, 宋麗芳, 索軍芳, 陳國洪. 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征臨床特點及腦電圖分析. 癲癇雜志, 2019, 5(5): 409-412. doi: 10.7507/2096-0247.20190066 復制
線粒體腦肌病是一組母系遺傳性疾病，其病因復雜，主要由于線粒體 DNA 或核 DNA 突變導致線粒體功能障礙。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）是其最常見的類型[1]，由于其臨床表現的多樣性，極易漏診或誤診。本文通過 1 例 MELAS 患兒的臨床表現、基因特點、影像學及腦電圖特征探討，加深臨床醫師對于 MELAS 綜合征的認識，盡可能做到早診斷、早治療。
病例介紹 患兒 女，10 歲。以“左下肢持續性抖動 4 天”為代主訴入院。9 個月余前患兒無明顯誘因出現抽搐，多為睡眠時抽搐，表現為口唇及四肢抖動，意識喪失，持續 1～3 min 緩解，間隔 30～60 min 抽搐 1 次，約每月發作 1 次；約 2 個月前患兒出現左眼偏斜，左側口角抖動、流涎，意識喪失，持續約數秒至 1 min 自行緩解，每天約抽搐 20 余次，至當地醫院住院治療 15 天，住院期間出現左眼偏斜，左側口角抖動、流涎，左側上肢抖動，持續時間由數秒至數分鐘不等；3 個月前開始按“癲癇”治療，先后給予丙戊酸鈉、左乙拉西坦治療，癥狀未見好轉。4 天前出現左側下肢抖動，持續狀態，不能緩解，意識清。平素體質欠佳，1 歲時有“一氧化碳中毒”病史，2 個月前出現雙眼視物模糊、低鈉血癥。患兒系早產，約 36 周，出生體重 1 250 g，出生后在當地新生兒重癥監護室住院治療 1 個月，生長發育史不詳，運動、智力發育較同齡兒落后，現上小學三年級，學習成績欠佳。父母均因“一氧化碳中毒”去世，有 1 姐，體健，家族中無該疾病及相關病史。
體格檢查 生命體征無異常，運動、語言發育較同齡兒落后，軀干部及四肢體毛較多，上背部毛發呈旋渦狀。雙側眼球各方向活動無明顯受限，無雙目凝視，無眼球震顫。神經系統檢查：神志清，精神欠佳，反應遲鈍，話語少，心肺腹部檢查未見明顯異常。四肢暖，四肢肌力、肌張力正常，左側下肢持續性抖動，雙側膝腱反射活躍，左側明顯，腦膜刺激征及病理征陰性。輪替試驗及跟膝脛試驗均不能配合。
輔助檢查 血氣分析示：PH 值 7.39（7.35～7.45），乳酸 4.8 mmol/L（0～2.2 mmol/L）；血氨 49.0 umol/L（9～33 umol/L）；尿酮體弱陽性。血生化示：谷草轉氨酶 72.0 U/L（0～40 U/L），乳酸脫氫酶 532.8 U/L（80～245 U/L），肌酸激酶 791.0 U/L（20～200 U/L），肌酸激酶同工酶 110.0 U/L（0～24 U/L），鈉離子 137.0 mmol/L（137～145 mmol/L），葡萄糖 5.9 mmol/L（3.90～6.10 mmol/L），余未見明顯異常。心電圖提示：竇性心律，ST-T 改變。線粒體基因組分析（2018-8-9）示：該患兒樣本在線粒體 DNA 中的 MT-TL1 基因發現 mtDNA A3243G 雜合突變（chrM：3243，c.-1A>G 突變），為已明確報道的致病突變，二代測序數據顯示突變比率達 79%，該突變為 MELAS 疾病最常見的致病突變，其姐不攜帶該突變（表 1、圖 1）。64 排頭顱斷層掃描（CT）（2018-11-21）示：雙側腦溝增深、腦回明顯，雙側頂、枕葉及小腦可見片狀低密度灶，CT 值約 12 Hu，邊緣欠清晰，雙側基底節區可見對稱性片狀高密度影，密度不均，CT 值約 44～140 Hu，邊緣模糊（圖 2）。1.5T 頭顱核磁共振（MRI）（2018-11-21）示：① 雙側枕頂葉、小腦半球及胼胝體壓部廣泛異常信號，局部彌散受限，脫髓鞘改變伴部分區域細胞毒性水腫；② 腦溝普遍增深，腦室飽滿；③ 雙側基底節區對稱性短 T1 信號，結合 CT 考慮鈣化；上述表現考慮線粒體腦病改變（圖 3a）。1.5 T 頭顱 MRI（2018-11-27）示：① 雙側枕頂葉、小腦半球及胼胝體壓部脫髓鞘改變伴部分區域細胞毒性水腫，病變范圍較前縮小；② 腦溝普遍增深，腦室飽滿，較前變化不明顯；③ 雙側基底節區對稱性短 T1 信號，結合 CT 考慮鈣化，較前變化不明顯（圖 3b）。24 h 視頻腦電圖（VEEG）示（2018-11-26）：異常（彌漫性慢波，2.5～3 Hz δ 波）（圖 4）。
表1
患兒及其姐姐線粒體基因篩查
圖1
患兒及其姐姐線粒體基因組篩查
a，b. 分別表示該患兒及其姐一代測序家系驗證圖
圖2
患兒顱腦斷層掃描檢查
雙側基底節區可見對稱性片狀高密度影，密度不均，考慮鈣化
圖3
患兒頭顱核磁共振檢查
a，b. 分別表示入院后、出院前頭顱 MRI 病灶區變化情況
圖4
患兒 24 h 視頻腦電圖監測結果
a. 患兒在清醒安靜狀態下的背景節律；b. 患兒睡眠期彌漫性慢波
診斷與治療 根據患兒臨床表現、輔助檢查及基因檢測結果，考慮診斷為：MELAS 綜合征。住院期間給予線粒體雞尾酒療法；在抗癲癇治療方面，因丙戊酸鈉會加重癇性發作，遂囑其減停，繼續服用左乙拉西坦，并加用托吡酯；改善血管方面，給予大劑量精氨酸。
討論 MELAS 綜合征確切發病機制尚不清楚，目前主要有 3 種機制假說，即線粒體細胞病、線粒體血管病和非缺血性神經血管細胞學說[2]。由于 mtDNA 突變的異胞質性在 MELAS 臨床異質性中發揮一定作用[3-4]。MELAS 多在 40 歲以前起病，兒童期起病較多，主要臨床表現有癲癇發作、肢體癱瘓、毛發異常增多、頭痛、視力障礙、智力低下、身材矮小、偏癱、精神異常等[5],部分兒童或者青少年起病的患者在發熱后出現腦病癥狀，易被誤診為腦炎；該病例患兒有癇性發作，運動、語言發育較同齡兒落后，反應遲鈍，軀干部及四肢體毛較多，上背部毛發呈旋渦狀；約 80% 的 MELAS 患者表現為 MT-TL1 基因 3243 位點 A-G 突變[6]。劉曉莉等[7]報道 5 例無相關家族史患兒母親外周血基因突變分析，4 例存在 A3243G 基因突變，突變率 15.0%～23.6%。有研究表明 A3243G 基因攜帶者灰質總膽堿水平較高，該標志物可用來預測 A3243G 基因攜帶者疾病進展及 MELAS 患者疾病進展程度[8]。本研究患兒基因檢測結果也為該位點雜合突變，MELAS 患者顱腦 MRI 多可見累及枕葉、顳葉、頂葉，位于皮質和皮質下，不沿血管分布，深部白質不受累，病變無強化；動態觀察顯示病變區可以變化甚至消失，部分患者出現基底核鈣化、腦萎縮和腦室擴大，枕頂顳葉皮質及皮質下腦回樣長 T1 及長 T2、FLAIR 高信號、DWI 高信號；MRS 高大 Lac 雙峰[9]。本例患兒 64 排 CT 可見基底節區鈣化；MRI 可見雙側枕頂葉、小腦半球及胼胝體壓部脫髓鞘改變伴部分區域細胞毒性水腫，與血管走形不一致且有一定程度全腦萎縮。該患兒有一氧化碳中毒病史，一氧化碳中毒也可累及雙側基底節區，尤其是蒼白球，但一氧化碳中毒累及基底節區時在 CT 上可見病灶部位為低密度，因此，基底節區鈣化暫不考慮為一氧化碳中毒所致。研究表明，該病可表現為局灶性、多灶性、彌漫性異常放電，也可以正常背景或以慢波活動增多為背景[10]。一篇關于 3 例確診為 MELAS 的研究發現其 EEG 呈現背景慢波，雙側不對稱、發作間期可見后頭部癇樣放電[11]。本例患兒為清醒及睡眠期彌漫性的慢波活動，考慮可能為腦功能受損有關，我們將在患兒病程中繼續關注其腦電變化情況。該病的確診還有賴于肌電圖、肌肉活檢等檢查。MELAS 綜合征患者 NO 缺乏小血管的血液灌注減少導致腦卒中樣發作、乳酸酸中毒和腦肌病。精氨酸是 NO 前體的氨基酸，在 NO 合成酶作用下轉化為 NO，使血管舒張，有效緩解癥狀[12]。左乙拉西坦無線粒體毒性，可作為該病首選抗癲癇藥物[13]；該病例通過大劑量精氨酸和線粒體雞尾酒療法應用，使患兒癥狀得到了明顯改善。綜上，MELAS 綜合征臨床表現復雜多樣，早期診斷和及時治療很重要，因此，臨床醫生應加強對該病的認識，以減少對該病的漏診和誤診。
線粒體腦肌病是一組母系遺傳性疾病，其病因復雜，主要由于線粒體 DNA 或核 DNA 突變導致線粒體功能障礙。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）是其最常見的類型[1]，由于其臨床表現的多樣性，極易漏診或誤診。本文通過 1 例 MELAS 患兒的臨床表現、基因特點、影像學及腦電圖特征探討，加深臨床醫師對于 MELAS 綜合征的認識，盡可能做到早診斷、早治療。
病例介紹 患兒 女，10 歲。以“左下肢持續性抖動 4 天”為代主訴入院。9 個月余前患兒無明顯誘因出現抽搐，多為睡眠時抽搐，表現為口唇及四肢抖動，意識喪失，持續 1～3 min 緩解，間隔 30～60 min 抽搐 1 次，約每月發作 1 次；約 2 個月前患兒出現左眼偏斜，左側口角抖動、流涎，意識喪失，持續約數秒至 1 min 自行緩解，每天約抽搐 20 余次，至當地醫院住院治療 15 天，住院期間出現左眼偏斜，左側口角抖動、流涎，左側上肢抖動，持續時間由數秒至數分鐘不等；3 個月前開始按“癲癇”治療，先后給予丙戊酸鈉、左乙拉西坦治療，癥狀未見好轉。4 天前出現左側下肢抖動，持續狀態，不能緩解，意識清。平素體質欠佳，1 歲時有“一氧化碳中毒”病史，2 個月前出現雙眼視物模糊、低鈉血癥。患兒系早產，約 36 周，出生體重 1 250 g，出生后在當地新生兒重癥監護室住院治療 1 個月，生長發育史不詳，運動、智力發育較同齡兒落后，現上小學三年級，學習成績欠佳。父母均因“一氧化碳中毒”去世，有 1 姐，體健，家族中無該疾病及相關病史。
體格檢查 生命體征無異常，運動、語言發育較同齡兒落后，軀干部及四肢體毛較多，上背部毛發呈旋渦狀。雙側眼球各方向活動無明顯受限，無雙目凝視，無眼球震顫。神經系統檢查：神志清，精神欠佳，反應遲鈍，話語少，心肺腹部檢查未見明顯異常。四肢暖，四肢肌力、肌張力正常，左側下肢持續性抖動，雙側膝腱反射活躍，左側明顯，腦膜刺激征及病理征陰性。輪替試驗及跟膝脛試驗均不能配合。
輔助檢查 血氣分析示：PH 值 7.39（7.35～7.45），乳酸 4.8 mmol/L（0～2.2 mmol/L）；血氨 49.0 umol/L（9～33 umol/L）；尿酮體弱陽性。血生化示：谷草轉氨酶 72.0 U/L（0～40 U/L），乳酸脫氫酶 532.8 U/L（80～245 U/L），肌酸激酶 791.0 U/L（20～200 U/L），肌酸激酶同工酶 110.0 U/L（0～24 U/L），鈉離子 137.0 mmol/L（137～145 mmol/L），葡萄糖 5.9 mmol/L（3.90～6.10 mmol/L），余未見明顯異常。心電圖提示：竇性心律，ST-T 改變。線粒體基因組分析（2018-8-9）示：該患兒樣本在線粒體 DNA 中的 MT-TL1 基因發現 mtDNA A3243G 雜合突變（chrM：3243，c.-1A>G 突變），為已明確報道的致病突變，二代測序數據顯示突變比率達 79%，該突變為 MELAS 疾病最常見的致病突變，其姐不攜帶該突變（表 1、圖 1）。64 排頭顱斷層掃描（CT）（2018-11-21）示：雙側腦溝增深、腦回明顯，雙側頂、枕葉及小腦可見片狀低密度灶，CT 值約 12 Hu，邊緣欠清晰，雙側基底節區可見對稱性片狀高密度影，密度不均，CT 值約 44～140 Hu，邊緣模糊（圖 2）。1.5T 頭顱核磁共振（MRI）（2018-11-21）示：① 雙側枕頂葉、小腦半球及胼胝體壓部廣泛異常信號，局部彌散受限，脫髓鞘改變伴部分區域細胞毒性水腫；② 腦溝普遍增深，腦室飽滿；③ 雙側基底節區對稱性短 T1 信號，結合 CT 考慮鈣化；上述表現考慮線粒體腦病改變（圖 3a）。1.5 T 頭顱 MRI（2018-11-27）示：① 雙側枕頂葉、小腦半球及胼胝體壓部脫髓鞘改變伴部分區域細胞毒性水腫，病變范圍較前縮小；② 腦溝普遍增深，腦室飽滿，較前變化不明顯；③ 雙側基底節區對稱性短 T1 信號，結合 CT 考慮鈣化，較前變化不明顯（圖 3b）。24 h 視頻腦電圖（VEEG）示（2018-11-26）：異常（彌漫性慢波，2.5～3 Hz δ 波）（圖 4）。
表1
患兒及其姐姐線粒體基因篩查
圖1
患兒及其姐姐線粒體基因組篩查
a，b. 分別表示該患兒及其姐一代測序家系驗證圖
圖2
患兒顱腦斷層掃描檢查
雙側基底節區可見對稱性片狀高密度影，密度不均，考慮鈣化
圖3
患兒頭顱核磁共振檢查
a，b. 分別表示入院后、出院前頭顱 MRI 病灶區變化情況
圖4
患兒 24 h 視頻腦電圖監測結果
a. 患兒在清醒安靜狀態下的背景節律；b. 患兒睡眠期彌漫性慢波
診斷與治療 根據患兒臨床表現、輔助檢查及基因檢測結果，考慮診斷為：MELAS 綜合征。住院期間給予線粒體雞尾酒療法；在抗癲癇治療方面，因丙戊酸鈉會加重癇性發作，遂囑其減停，繼續服用左乙拉西坦，并加用托吡酯；改善血管方面，給予大劑量精氨酸。
討論 MELAS 綜合征確切發病機制尚不清楚，目前主要有 3 種機制假說，即線粒體細胞病、線粒體血管病和非缺血性神經血管細胞學說[2]。由于 mtDNA 突變的異胞質性在 MELAS 臨床異質性中發揮一定作用[3-4]。MELAS 多在 40 歲以前起病，兒童期起病較多，主要臨床表現有癲癇發作、肢體癱瘓、毛發異常增多、頭痛、視力障礙、智力低下、身材矮小、偏癱、精神異常等[5],部分兒童或者青少年起病的患者在發熱后出現腦病癥狀，易被誤診為腦炎；該病例患兒有癇性發作，運動、語言發育較同齡兒落后，反應遲鈍，軀干部及四肢體毛較多，上背部毛發呈旋渦狀；約 80% 的 MELAS 患者表現為 MT-TL1 基因 3243 位點 A-G 突變[6]。劉曉莉等[7]報道 5 例無相關家族史患兒母親外周血基因突變分析，4 例存在 A3243G 基因突變，突變率 15.0%～23.6%。有研究表明 A3243G 基因攜帶者灰質總膽堿水平較高，該標志物可用來預測 A3243G 基因攜帶者疾病進展及 MELAS 患者疾病進展程度[8]。本研究患兒基因檢測結果也為該位點雜合突變，MELAS 患者顱腦 MRI 多可見累及枕葉、顳葉、頂葉，位于皮質和皮質下，不沿血管分布，深部白質不受累，病變無強化；動態觀察顯示病變區可以變化甚至消失，部分患者出現基底核鈣化、腦萎縮和腦室擴大，枕頂顳葉皮質及皮質下腦回樣長 T1 及長 T2、FLAIR 高信號、DWI 高信號；MRS 高大 Lac 雙峰[9]。本例患兒 64 排 CT 可見基底節區鈣化；MRI 可見雙側枕頂葉、小腦半球及胼胝體壓部脫髓鞘改變伴部分區域細胞毒性水腫，與血管走形不一致且有一定程度全腦萎縮。該患兒有一氧化碳中毒病史，一氧化碳中毒也可累及雙側基底節區，尤其是蒼白球，但一氧化碳中毒累及基底節區時在 CT 上可見病灶部位為低密度，因此，基底節區鈣化暫不考慮為一氧化碳中毒所致。研究表明，該病可表現為局灶性、多灶性、彌漫性異常放電，也可以正常背景或以慢波活動增多為背景[10]。一篇關于 3 例確診為 MELAS 的研究發現其 EEG 呈現背景慢波，雙側不對稱、發作間期可見后頭部癇樣放電[11]。本例患兒為清醒及睡眠期彌漫性的慢波活動，考慮可能為腦功能受損有關，我們將在患兒病程中繼續關注其腦電變化情況。該病的確診還有賴于肌電圖、肌肉活檢等檢查。MELAS 綜合征患者 NO 缺乏小血管的血液灌注減少導致腦卒中樣發作、乳酸酸中毒和腦肌病。精氨酸是 NO 前體的氨基酸，在 NO 合成酶作用下轉化為 NO，使血管舒張，有效緩解癥狀[12]。左乙拉西坦無線粒體毒性，可作為該病首選抗癲癇藥物[13]；該病例通過大劑量精氨酸和線粒體雞尾酒療法應用，使患兒癥狀得到了明顯改善。綜上，MELAS 綜合征臨床表現復雜多樣，早期診斷和及時治療很重要，因此，臨床醫生應加強對該病的認識，以減少對該病的漏診和誤診。
