Cardio-facio-cutaneous 綜合征（Cardio-facio-cutaneous syndrome，CFCS）是 RASopathies（RAS）病的一種，RAS 病是一組因編碼 Ras/MAPK 信號通路中某些成分或信號因子種系突變引起的一類發育障礙綜合征。CFCS 為常染色體顯性遺傳，發病率為 1/20 000，具有遺傳異質性，目前已知的致病基因有 BRAF（60%）、MEK1（10%）和 MEK2（10%）或 KRAS^[1]。自 1986 年 Reynolds 醫生首次報道 CFCS 后，國外陸續有研究報道該疾病，但國內對 CFCS 的認識尚不足，目前國內關于 CFCS 的文獻報道僅有 4 例，分別為 BRAF 基因突變（2 例）和 MAK1 基因突變（2 例）^[2-4]。本文報道 KRAS 基因新生突變所致 CFCS 一例，因 KRAS 同時也是 Noonan 綜合征（Noonan syndrome，NS）的致病基因，且這兩種疾病具有相似的臨床表現，使二者更難以鑒別，相關研究對臨床鑒別診斷以及治療具有實際意義。

病例介紹　患兒 男，3 歲 8 月齡。因“生長發育遲緩 3 年余，間斷抽搐 2 年”于 2019 年 3 月就診于深圳市兒童醫院。患兒系孕 1 產 1，孕 36 周剖腹產出生，出生體重 3.75 kg，母孕期有“妊娠期糖尿病”，出生時羊水Ⅲ度污染，出生后數小時內出現呻吟，于新生兒科住院治療 11 d，住院期間心臟超聲提示“肺動脈高壓（中-重度）、動脈導管未閉”，出院后混合喂養，喂養困難，體重增長緩慢。1 歲半開始出現抽搐，表現為大發作，予“丙戊酸鈉”治療后，發作可控制，近 1 年無癲癇發作。患兒咀嚼能力差，吞咽功能正常，長期流質飲食，有便秘史，體重增長緩慢，1 歲可獨坐，現不會爬，不會走路，不會說話。患兒父母均體健，否認近親結婚，否認遺傳病家族史。

體格檢查　體重 7 kg（<-3SD），身高 81 cm（<-3 SD）。神志清楚，重度營養不良面貌，全身皮膚粗糙，無皮疹及斑塊，頭發質軟、稀疏，眉毛色淡，眼距寬，雙眼外角下斜，內眥贅皮可見，雙耳位低，鼻梁低平，鼻唇溝深，小下巴，咬合不正，頸蹼，后發際線低，胸廓未見明顯畸形，雙肺查體未見明顯異常，心臟詳見后。腹部查體未見明顯異常，左側肘外翻，雙側膝外翻，四肢肌容積小，肌力正常，肌張力減弱，余未見神經系統異常。

輔助檢查　血常規、肝腎功能、電解質、血脂、血糖、甲狀腺功能未見異常，胰島素樣生長因子（IGF-1）<25.00 ng/mL（參考值 49～283 ng/mL），胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）<0.5 μg/mL（參考值 0.9～4.7 μg/mL）。心臟超聲示：雙房增大，左室腔內徑偏小，室間隔明顯增厚，基底段較明顯，最厚處 8.2 mm，三尖瓣少量返流，返流面積 0.63 cm²，最大返流速度 219 cm/s，壓差 19 mmHg，冠狀靜脈竇增快。腦電圖（EEG）示：發作間期清醒期和睡眠期持續高波幅不規則慢波夾雜大量高波幅雜亂棘波、尖波發放，左右不對稱且不同步；顱腦核磁共振（MRI）示：垂體未見異常，胼胝體部變薄，雙側側腦室不對稱。基因檢查示 KRAS 基因新生突變（c.101C>G，p.P34R），考慮診斷為 NS 3 型或心-面-皮膚綜合征。詳見圖 1、2。

圖1 CFCS 患兒具有特殊面容

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圖2 KRAS 基因測序圖

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治療與臨床轉歸　本患兒目前考慮診斷為 CFCS，現予丙戊酸鈉治療后癲癇控制可，2019 年 5 月開始使用生長激素治療，每周 1 次，定期皮膚科、心內科、神經內科、內分泌科、骨科、口腔科等就診，行康復鍛煉治療。

討論　1986 年 Reynolds 醫生將一種先前未命名為“多發先天異常伴智力低下的綜合征”命名為“CFCS”^[5]，現認為其屬于 RAS 病的一種。RAS 病是一組因編碼 Ras/MAPK 信號通路中某些成分或信號因子種系突變引起的一類發育障礙綜合征，包括 NS、合并多發雀斑的 Noonan 綜合征（NS-ML）、毛細血管動靜脈畸形綜合征（CM-AVM）、Costello 綜合征（CS）、神經纖維瘤病 1 型（NF1）、和 Legius 綜合征等。不同類型的 RAS 病具有很多共同特點，如顏面畸形、心臟畸形、皮膚肌肉骨骼及眼部異常、肌張力低下、神經認知障礙和罹患癌癥的風險增加^[6]。迄今已確定的 RAS 病的致病基因有 20 多種，大多數基因編碼屬于或調節 Ras/MAPK 信號傳導通路的蛋白，故基因檢查為診斷提供了遺傳學基礎，并有助于解釋疾病的病理生理過程。但因遺傳異質性和基因多效性的存在，本例患兒中檢測到的 KRAS 既是 CFCS 的致病基因，又是 NS 的致病基因，因此如何正確鑒別兩種疾病是對臨床醫生的挑戰，這涉及到對患者病情預后的評估及遺傳咨詢。

我們首先回顧兩種疾病的共同特點：① 在孕期及圍產期，Myers 等^[7]報道 CFCS 與 NS 的共同特點是羊水過多、淋巴系統發育不良，頭圍較大、巨大兒、早產，有發生呼吸窘迫的風險，有肌張力減退及心臟、腎臟畸形表現，染色體核型正常；② 新生兒期兩種疾病具有相似的顱面部表現，如前額飽滿，眼距寬，雙眼外角下斜，上瞼下垂，內眥贅皮，雙耳位低，后旋、耳廓厚，鼻梁低平、鼻孔前傾，鼻唇溝深而寬，小下巴，高腭弓，咬合不正，頸蹼，后發際線低等；③ 其他共同的異常表現還包括：眼球震顫，斜視、弱視、屈光不正；聽力異常；心血管系統的畸形包括肺動脈瓣狹窄、肥厚性心肌病、房間隔或室間隔缺損等；喂養困難；身材矮小，青春期發育延遲；隱睪、泌尿系畸形；凝血功能異常、血小板減少等；精神運動發育落后；胸廓畸形，脊柱側彎，關節攣縮、外翻等；色素痣、雀斑、毛囊角化癥，指甲營養不良等^[8-10]。

Myers 等^[7]研究發現孕期及圍產期的 CFCS 與 NS 患者并無明顯差異。Allanson 等^[11]對不同年齡階段 CFCS、NS 和 CS 患者的面部特征進行了精確測量發現，與 NS 和 CS 患兒相比，嬰兒期 CFCS 患者下臉部較寬，不具有典型的倒三角臉型和小下巴，內眥距離、鼻翼和口裂寬度的增加更明顯，耳廓的長度和寬度也更大；兒童期 CFCS 患者面部、鼻和口裂的差異仍然存在，但是首次出現頭圍低于均值。Allanson 還注意到在嬰幼兒期 CFCS 患者的皮膚較為粗糙，并且自兒童期開始，CFCS 患者的眶上脊發育不良，表現如稀疏或沒有眉毛、睫毛；外胚層發育不良，如稀薄、卷曲易折斷的頭發，皮膚角化過度及魚鱗病，但也有報道稱 KRAS 突變的 CFCS 患者可不伴有皮膚角化過度或者具有明顯魚鱗病等皮膚損害^[12]。CFCS 患者多有嚴重的精神運動發育遲滯，并且可合并各種類型的癲癇發作，如全身強直-痙攣發作、失神發作、復雜部分性發作和嬰兒痙攣^[13]，這與 NS 患者明顯不同，后者多為輕至中度的發育遲緩或學習障礙，精神運動發育遲滯（IQ<70）不常見^[1]。

目前已知的 CFCS 的致病基因有 BRAF（60%）、MEK1（10%）和 MEK2（10%）或 KRAS，NS 的致病基因有 PTPN11（50～60%）、SOS1（10%）、RAF1（10%）和一些少見的基致病基因，如 KRAS、NRAS、BRAF、SHOC2、CBL、RIT、RRAS、RASA2、SOS2、SPRY1 等。基因檢查有助于鑒別這兩種疾病，但對于 KRAS 突變所致的上述兩種疾病，目前的文獻報道仍是基于臨床表現的差異。雖然我們總結既往報道后發現 KRAS 基因 c.101 的突變有 3 種：c.101C>T、c.101C>A、c.101C>G，引起的氨基酸的變化為：p.P34L、p.P34Q、p.P34R，前兩種突變在文獻中診斷為 NS^[12]，而后者則診斷為 CFCS^{[14, 15]}，但目前關于氨基酸的變化引起的 KRAS 蛋白在 Ras/MAPK 信號傳導通路中的功能的變化及相關表型的改變研究較少^[16]，尚無導致兩種不同疾病的鑒別點的相關報道。

本研究報道的患者具有典型的特殊面容，且眉毛淺淡、睫毛稀少，皮膚粗糙，生長激素分泌不足、身材矮小，有心臟疾病，精神運動發育嚴重落后和癲癇發作，胸廓和膝關節外翻等畸形，KRAS 突變為 c.101C>G，p.P34R，即第 34 位的脯氨酸變成了精氨酸，綜合上述特征診斷為 CFCS。目前，對于基因突變的遺傳病尚無特效的治療方案，只能針對臨床癥狀進行對癥治療、定期隨診，本患兒為新生突變，若其母再次懷孕，理論上可孕育正常后代，但因該疾病為常染色體顯性遺傳病，若該患兒今后有生育需求，則需行孕期產檢基因篩查，以避免 CFCS 在后代中繼續發生。

Cardio-facio-cutaneous 綜合征（Cardio-facio-cutaneous syndrome，CFCS）是 RASopathies（RAS）病的一種，RAS 病是一組因編碼 Ras/MAPK 信號通路中某些成分或信號因子種系突變引起的一類發育障礙綜合征。CFCS 為常染色體顯性遺傳，發病率為 1/20 000，具有遺傳異質性，目前已知的致病基因有 BRAF（60%）、MEK1（10%）和 MEK2（10%）或 KRAS^[1]。自 1986 年 Reynolds 醫生首次報道 CFCS 后，國外陸續有研究報道該疾病，但國內對 CFCS 的認識尚不足，目前國內關于 CFCS 的文獻報道僅有 4 例，分別為 BRAF 基因突變（2 例）和 MAK1 基因突變（2 例）^[2-4]。本文報道 KRAS 基因新生突變所致 CFCS 一例，因 KRAS 同時也是 Noonan 綜合征（Noonan syndrome，NS）的致病基因，且這兩種疾病具有相似的臨床表現，使二者更難以鑒別，相關研究對臨床鑒別診斷以及治療具有實際意義。

病例介紹　患兒 男，3 歲 8 月齡。因“生長發育遲緩 3 年余，間斷抽搐 2 年”于 2019 年 3 月就診于深圳市兒童醫院。患兒系孕 1 產 1，孕 36 周剖腹產出生，出生體重 3.75 kg，母孕期有“妊娠期糖尿病”，出生時羊水Ⅲ度污染，出生后數小時內出現呻吟，于新生兒科住院治療 11 d，住院期間心臟超聲提示“肺動脈高壓（中-重度）、動脈導管未閉”，出院后混合喂養，喂養困難，體重增長緩慢。1 歲半開始出現抽搐，表現為大發作，予“丙戊酸鈉”治療后，發作可控制，近 1 年無癲癇發作。患兒咀嚼能力差，吞咽功能正常，長期流質飲食，有便秘史，體重增長緩慢，1 歲可獨坐，現不會爬，不會走路，不會說話。患兒父母均體健，否認近親結婚，否認遺傳病家族史。

體格檢查　體重 7 kg（<-3SD），身高 81 cm（<-3 SD）。神志清楚，重度營養不良面貌，全身皮膚粗糙，無皮疹及斑塊，頭發質軟、稀疏，眉毛色淡，眼距寬，雙眼外角下斜，內眥贅皮可見，雙耳位低，鼻梁低平，鼻唇溝深，小下巴，咬合不正，頸蹼，后發際線低，胸廓未見明顯畸形，雙肺查體未見明顯異常，心臟詳見后。腹部查體未見明顯異常，左側肘外翻，雙側膝外翻，四肢肌容積小，肌力正常，肌張力減弱，余未見神經系統異常。

輔助檢查　血常規、肝腎功能、電解質、血脂、血糖、甲狀腺功能未見異常，胰島素樣生長因子（IGF-1）<25.00 ng/mL（參考值 49～283 ng/mL），胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）<0.5 μg/mL（參考值 0.9～4.7 μg/mL）。心臟超聲示：雙房增大，左室腔內徑偏小，室間隔明顯增厚，基底段較明顯，最厚處 8.2 mm，三尖瓣少量返流，返流面積 0.63 cm²，最大返流速度 219 cm/s，壓差 19 mmHg，冠狀靜脈竇增快。腦電圖（EEG）示：發作間期清醒期和睡眠期持續高波幅不規則慢波夾雜大量高波幅雜亂棘波、尖波發放，左右不對稱且不同步；顱腦核磁共振（MRI）示：垂體未見異常，胼胝體部變薄，雙側側腦室不對稱。基因檢查示 KRAS 基因新生突變（c.101C>G，p.P34R），考慮診斷為 NS 3 型或心-面-皮膚綜合征。詳見圖 1、2。

圖1 CFCS 患兒具有特殊面容

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治療與臨床轉歸　本患兒目前考慮診斷為 CFCS，現予丙戊酸鈉治療后癲癇控制可，2019 年 5 月開始使用生長激素治療，每周 1 次，定期皮膚科、心內科、神經內科、內分泌科、骨科、口腔科等就診，行康復鍛煉治療。

討論　1986 年 Reynolds 醫生將一種先前未命名為“多發先天異常伴智力低下的綜合征”命名為“CFCS”^[5]，現認為其屬于 RAS 病的一種。RAS 病是一組因編碼 Ras/MAPK 信號通路中某些成分或信號因子種系突變引起的一類發育障礙綜合征，包括 NS、合并多發雀斑的 Noonan 綜合征（NS-ML）、毛細血管動靜脈畸形綜合征（CM-AVM）、Costello 綜合征（CS）、神經纖維瘤病 1 型（NF1）、和 Legius 綜合征等。不同類型的 RAS 病具有很多共同特點，如顏面畸形、心臟畸形、皮膚肌肉骨骼及眼部異常、肌張力低下、神經認知障礙和罹患癌癥的風險增加^[6]。迄今已確定的 RAS 病的致病基因有 20 多種，大多數基因編碼屬于或調節 Ras/MAPK 信號傳導通路的蛋白，故基因檢查為診斷提供了遺傳學基礎，并有助于解釋疾病的病理生理過程。但因遺傳異質性和基因多效性的存在，本例患兒中檢測到的 KRAS 既是 CFCS 的致病基因，又是 NS 的致病基因，因此如何正確鑒別兩種疾病是對臨床醫生的挑戰，這涉及到對患者病情預后的評估及遺傳咨詢。

我們首先回顧兩種疾病的共同特點：① 在孕期及圍產期，Myers 等^[7]報道 CFCS 與 NS 的共同特點是羊水過多、淋巴系統發育不良，頭圍較大、巨大兒、早產，有發生呼吸窘迫的風險，有肌張力減退及心臟、腎臟畸形表現，染色體核型正常；② 新生兒期兩種疾病具有相似的顱面部表現，如前額飽滿，眼距寬，雙眼外角下斜，上瞼下垂，內眥贅皮，雙耳位低，后旋、耳廓厚，鼻梁低平、鼻孔前傾，鼻唇溝深而寬，小下巴，高腭弓，咬合不正，頸蹼，后發際線低等；③ 其他共同的異常表現還包括：眼球震顫，斜視、弱視、屈光不正；聽力異常；心血管系統的畸形包括肺動脈瓣狹窄、肥厚性心肌病、房間隔或室間隔缺損等；喂養困難；身材矮小，青春期發育延遲；隱睪、泌尿系畸形；凝血功能異常、血小板減少等；精神運動發育落后；胸廓畸形，脊柱側彎，關節攣縮、外翻等；色素痣、雀斑、毛囊角化癥，指甲營養不良等^[8-10]。

Myers 等^[7]研究發現孕期及圍產期的 CFCS 與 NS 患者并無明顯差異。Allanson 等^[11]對不同年齡階段 CFCS、NS 和 CS 患者的面部特征進行了精確測量發現，與 NS 和 CS 患兒相比，嬰兒期 CFCS 患者下臉部較寬，不具有典型的倒三角臉型和小下巴，內眥距離、鼻翼和口裂寬度的增加更明顯，耳廓的長度和寬度也更大；兒童期 CFCS 患者面部、鼻和口裂的差異仍然存在，但是首次出現頭圍低于均值。Allanson 還注意到在嬰幼兒期 CFCS 患者的皮膚較為粗糙，并且自兒童期開始，CFCS 患者的眶上脊發育不良，表現如稀疏或沒有眉毛、睫毛；外胚層發育不良，如稀薄、卷曲易折斷的頭發，皮膚角化過度及魚鱗病，但也有報道稱 KRAS 突變的 CFCS 患者可不伴有皮膚角化過度或者具有明顯魚鱗病等皮膚損害^[12]。CFCS 患者多有嚴重的精神運動發育遲滯，并且可合并各種類型的癲癇發作，如全身強直-痙攣發作、失神發作、復雜部分性發作和嬰兒痙攣^[13]，這與 NS 患者明顯不同，后者多為輕至中度的發育遲緩或學習障礙，精神運動發育遲滯（IQ<70）不常見^[1]。

目前已知的 CFCS 的致病基因有 BRAF（60%）、MEK1（10%）和 MEK2（10%）或 KRAS，NS 的致病基因有 PTPN11（50～60%）、SOS1（10%）、RAF1（10%）和一些少見的基致病基因，如 KRAS、NRAS、BRAF、SHOC2、CBL、RIT、RRAS、RASA2、SOS2、SPRY1 等。基因檢查有助于鑒別這兩種疾病，但對于 KRAS 突變所致的上述兩種疾病，目前的文獻報道仍是基于臨床表現的差異。雖然我們總結既往報道后發現 KRAS 基因 c.101 的突變有 3 種：c.101C>T、c.101C>A、c.101C>G，引起的氨基酸的變化為：p.P34L、p.P34Q、p.P34R，前兩種突變在文獻中診斷為 NS^[12]，而后者則診斷為 CFCS^{[14, 15]}，但目前關于氨基酸的變化引起的 KRAS 蛋白在 Ras/MAPK 信號傳導通路中的功能的變化及相關表型的改變研究較少^[16]，尚無導致兩種不同疾病的鑒別點的相關報道。

本研究報道的患者具有典型的特殊面容，且眉毛淺淡、睫毛稀少，皮膚粗糙，生長激素分泌不足、身材矮小，有心臟疾病，精神運動發育嚴重落后和癲癇發作，胸廓和膝關節外翻等畸形，KRAS 突變為 c.101C>G，p.P34R，即第 34 位的脯氨酸變成了精氨酸，綜合上述特征診斷為 CFCS。目前，對于基因突變的遺傳病尚無特效的治療方案，只能針對臨床癥狀進行對癥治療、定期隨診，本患兒為新生突變，若其母再次懷孕，理論上可孕育正常后代，但因該疾病為常染色體顯性遺傳病，若該患兒今后有生育需求，則需行孕期產檢基因篩查，以避免 CFCS 在后代中繼續發生。