引用本文： 李鑫鑫, 劉松巖, 姜麗, 王富麗, 馮曉娜, 袁雪濤. 表現為 Lennox-Gastaut 綜合征的精神智力發育遲滯 13 型一例. 癲癇雜志, 2019, 5(4): 320-322. doi: 10.7507/2096-0247.20190053 復制
Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome, LGS）是一種年齡依賴性癲癇性腦病，病因復雜, 約 70% 有可確定的病因，30%病因不明。隨著遺傳檢測技術的進步，基因檢測已被確定為癲癇性腦病病因診斷的重要手段[1]。現報道 1 例表現為 LGS 的患兒，經基因檢測證實為 DYNC1H1 基因新生雜合剪接突變所致的精神智力發育遲滯 13 型（Mental retardation，MRD13）。
病例介紹 患兒 男，3 歲 1 月齡。因“發作性抽搐 1 年 8 個月”就診于我院。患兒 1 年 8 個月前無明顯誘因出現抽搐發作，表現為呼之不應、雙眼上翻、頸部后仰、四肢伸直，持續 1～2 min 緩解。睡眠、清醒時均有出現，體溫正常，約 5 d 發作一次。3 個月前出現玩耍中突然動作停止，呼之不應，數秒緩解；有時出現突然全身抖動一下，可致手中物品掉落；每日 10 余次。外院腦電圖（EEG）提示癇樣放電，診斷為 LGS，聯合使用左乙拉西坦、丙戊酸鈉、盧非酰胺治療，均無效或者短暫有效，故逐漸減停抗癲癇藥物（AEDs），僅使用左乙拉西坦。患兒系第 2 胎第 1 產，出生順利，足月剖宮產，發育遲緩，6 個月時能抬頭，12 個月能翻身，20 個月能獨坐、會爬，24 個月能獨走。家族史無特殊。查體：外貌無異常，精神反應可，眼動充分，眼神呆滯，無語言交流。四肢肌力及肌張力正常，雙側腱反射（++），頸軟，克氏征、布氏征陽性，雙側巴氏征陰性，指鼻穩準，閉目難立征陰性，走直線不穩。
輔助檢查 頭部核磁共振（MRI）癲癇序列檢查無異常。血常規、生化等檢查未見異常。視頻腦電圖（VEEG）提示：醒-睡期可見多量 2～3 Hz 中-高波幅（多）棘慢波（圖 1），有時復合稍多量 20 Hz 左右低波幅快波。監測到醒睡各期數次強直發作，同期 EEG 為廣泛性 3 Hz 左右高波幅的棘慢波復合 20 Hz 左右低波幅快波陣發 1 s，隨后廣泛性中波幅棘波節律陣發約 3 s；同期肌電圖為雙側肢體肌電短暫爆發 100 ms 左右。醒睡各期數次肌陣攣發作，同期 EEG 為廣泛性 2～3 Hz 中-高波幅多棘慢波陣發 0.5～1 s，同期肌電圖一側或雙側肢體肌電短暫爆發 50～100 ms。閃光刺激和過度換氣變化不明顯。獲得患兒監護人知情同意后行基因檢測：My Genostics（北京邁基諾基因科技股份有限公司）結果示：DYNC1H1 基因第 19 號外顯子有一個雜合變異 c.4075-2 A>T，此變異為剪接突變，屬致病性變異（圖 2）。使用 Sanger 測序進行家系驗證分析，受檢人父母該位點無變異，此變異為新生突變，可導致腓骨肌萎縮癥 20 型（OMIM614228）；MRD13（OMIM614563）；下肢遺傳脊髓性肌萎縮癥（OMIM158600）。診斷：LGS，MRD 13。予以左乙拉西坦基礎上添加改良的生酮飲食治療。8 個月后隨訪，發作次數較前減少 50% 以上，但智力發育及語言功能無進步，激惹、攻擊行為明顯，大小便不會示意。考慮患兒原發病導致嚴重智力發育及精神行為異常，建議到兒童精神科進行神經心理學和精神狀況評估，以便得到最佳的診斷和治療。
圖1
患兒腦電圖多量 2～3 Hz 中-高波幅（多）棘慢波
圖2
DYNC1H1 基因第 19 號外顯子存在 c.4075-2 A>T 雜合變異，受檢患兒父母該位點無變異
討論 患兒為 3 歲 1 月齡男童，病程 1 年 8 個月。主要表現為無熱抽搐，發作形式多樣，以強直發作為主，伴有中至重度智力發育落后、精神行為異常，結合其典型的 EEG 特征及使用多種藥物控制不良，符合 LGS 診斷[2]。基因檢測證實為 DYNC1H1 基因新生雜合剪接突變所致的 MRD13。
MRD13 是一種常染色體顯性精神發育遲滯，DYNC1H1 為其致病基因，臨床表現包括中重度精神發育遲滯、容貌及肢體發育輕度畸形、周圍神經病變等[3, 4]。同時伴有顱腦發育異常表現為后頭部巨腦回、額葉多腦回及結節性異位，少數可表現為基底節、胼胝體、腦干和小腦發育不良等[4, 5]。該病無特殊治療，外科手術尚無報道，主要治療手段為對癥及支持療法。預后多不良，遺傳咨詢和產前診斷可減少該病患兒的出生。
DYNC1H1 基因為細胞質動力蛋白復合體的關鍵亞基，主要包含尾部和運動兩個功能域，能夠影響基因表達、蛋白質折疊及神經細胞遷移、軸突生長和發育等[6, 7]。有研究表明，DYNC1H1 基因突變有明顯的表型異質性，不同功能閾或相同功能閾不同位置的突變造成的表型都不一定相同。尾部功能閾突變造成的損害以運動軸索及運動神經細胞病變為主，如伴下肢優勢的脊髓性肌萎縮、Charcot-Marie-Tooth 20 型等[8, 9]，運動功能閾突變造成的損害以皮質發育畸形和智力損害為主，如 MRD13 等[3]。同時發現一些 DYNC1H1 突變個體在皮質發育、脊髓運動神經元中均存在缺陷，提示 DYNC1H1 突變可以導致廣泛的表型譜。
該患兒攜帶 DYNC1H1 基因的新生剪接突變，基于 OMIM、HGMD、Clinvar 數據庫尚未見報道，蛋白質功能分析顯示該突變位點位于 DYNC1H1 基因運動功能閾，但與先前的報道不同，患兒僅表現為 LGS，無容貌、肢體畸形及腦結構改變，臨床上難以明確病因診斷，但與典型 LGS 相比，患兒在癲癇發作前即有發育落后，發作控制后智力障礙及精神行為異常仍持續進展，推斷神經功能缺陷可能先于腦結構的改變并隨發育進展。Vissers 等[10] 報道 1 例存在 DYNC1H1 基因突變的 4 歲男孩，6 個月時表現為肌張力減退、中度精神發育遲滯及容貌畸形，MRI 陰性。6 歲時隨訪，癥狀漸進性加重，MRI 重新評估證實為局灶性皮質發育不良。本例患兒的預后仍需進一步隨訪觀察。
綜上，對于伴有早發且進展的嚴重智力障礙及精神行為異常的 LGS 患兒，應當考慮 MRD13，注意篩查 DYNC1H1 基因，生酮飲食有助于控制癲癇發作，但對智力及精神障礙無改善。無腦結構改變的患兒，建議重新評估 MRI，有助于指導治療及評估預后。
Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome, LGS）是一種年齡依賴性癲癇性腦病，病因復雜, 約 70% 有可確定的病因，30%病因不明。隨著遺傳檢測技術的進步，基因檢測已被確定為癲癇性腦病病因診斷的重要手段[1]。現報道 1 例表現為 LGS 的患兒，經基因檢測證實為 DYNC1H1 基因新生雜合剪接突變所致的精神智力發育遲滯 13 型（Mental retardation，MRD13）。
病例介紹 患兒 男，3 歲 1 月齡。因“發作性抽搐 1 年 8 個月”就診于我院。患兒 1 年 8 個月前無明顯誘因出現抽搐發作，表現為呼之不應、雙眼上翻、頸部后仰、四肢伸直，持續 1～2 min 緩解。睡眠、清醒時均有出現，體溫正常，約 5 d 發作一次。3 個月前出現玩耍中突然動作停止，呼之不應，數秒緩解；有時出現突然全身抖動一下，可致手中物品掉落；每日 10 余次。外院腦電圖（EEG）提示癇樣放電，診斷為 LGS，聯合使用左乙拉西坦、丙戊酸鈉、盧非酰胺治療，均無效或者短暫有效，故逐漸減停抗癲癇藥物（AEDs），僅使用左乙拉西坦。患兒系第 2 胎第 1 產，出生順利，足月剖宮產，發育遲緩，6 個月時能抬頭，12 個月能翻身，20 個月能獨坐、會爬，24 個月能獨走。家族史無特殊。查體：外貌無異常，精神反應可，眼動充分，眼神呆滯，無語言交流。四肢肌力及肌張力正常，雙側腱反射（++），頸軟，克氏征、布氏征陽性，雙側巴氏征陰性，指鼻穩準，閉目難立征陰性，走直線不穩。
輔助檢查 頭部核磁共振（MRI）癲癇序列檢查無異常。血常規、生化等檢查未見異常。視頻腦電圖（VEEG）提示：醒-睡期可見多量 2～3 Hz 中-高波幅（多）棘慢波（圖 1），有時復合稍多量 20 Hz 左右低波幅快波。監測到醒睡各期數次強直發作，同期 EEG 為廣泛性 3 Hz 左右高波幅的棘慢波復合 20 Hz 左右低波幅快波陣發 1 s，隨后廣泛性中波幅棘波節律陣發約 3 s；同期肌電圖為雙側肢體肌電短暫爆發 100 ms 左右。醒睡各期數次肌陣攣發作，同期 EEG 為廣泛性 2～3 Hz 中-高波幅多棘慢波陣發 0.5～1 s，同期肌電圖一側或雙側肢體肌電短暫爆發 50～100 ms。閃光刺激和過度換氣變化不明顯。獲得患兒監護人知情同意后行基因檢測：My Genostics（北京邁基諾基因科技股份有限公司）結果示：DYNC1H1 基因第 19 號外顯子有一個雜合變異 c.4075-2 A>T，此變異為剪接突變，屬致病性變異（圖 2）。使用 Sanger 測序進行家系驗證分析，受檢人父母該位點無變異，此變異為新生突變，可導致腓骨肌萎縮癥 20 型（OMIM614228）；MRD13（OMIM614563）；下肢遺傳脊髓性肌萎縮癥（OMIM158600）。診斷：LGS，MRD 13。予以左乙拉西坦基礎上添加改良的生酮飲食治療。8 個月后隨訪，發作次數較前減少 50% 以上，但智力發育及語言功能無進步，激惹、攻擊行為明顯，大小便不會示意。考慮患兒原發病導致嚴重智力發育及精神行為異常，建議到兒童精神科進行神經心理學和精神狀況評估，以便得到最佳的診斷和治療。
圖1
患兒腦電圖多量 2～3 Hz 中-高波幅（多）棘慢波
圖2
DYNC1H1 基因第 19 號外顯子存在 c.4075-2 A>T 雜合變異，受檢患兒父母該位點無變異
討論 患兒為 3 歲 1 月齡男童，病程 1 年 8 個月。主要表現為無熱抽搐，發作形式多樣，以強直發作為主，伴有中至重度智力發育落后、精神行為異常，結合其典型的 EEG 特征及使用多種藥物控制不良，符合 LGS 診斷[2]。基因檢測證實為 DYNC1H1 基因新生雜合剪接突變所致的 MRD13。
MRD13 是一種常染色體顯性精神發育遲滯，DYNC1H1 為其致病基因，臨床表現包括中重度精神發育遲滯、容貌及肢體發育輕度畸形、周圍神經病變等[3, 4]。同時伴有顱腦發育異常表現為后頭部巨腦回、額葉多腦回及結節性異位，少數可表現為基底節、胼胝體、腦干和小腦發育不良等[4, 5]。該病無特殊治療，外科手術尚無報道，主要治療手段為對癥及支持療法。預后多不良，遺傳咨詢和產前診斷可減少該病患兒的出生。
DYNC1H1 基因為細胞質動力蛋白復合體的關鍵亞基，主要包含尾部和運動兩個功能域，能夠影響基因表達、蛋白質折疊及神經細胞遷移、軸突生長和發育等[6, 7]。有研究表明，DYNC1H1 基因突變有明顯的表型異質性，不同功能閾或相同功能閾不同位置的突變造成的表型都不一定相同。尾部功能閾突變造成的損害以運動軸索及運動神經細胞病變為主，如伴下肢優勢的脊髓性肌萎縮、Charcot-Marie-Tooth 20 型等[8, 9]，運動功能閾突變造成的損害以皮質發育畸形和智力損害為主，如 MRD13 等[3]。同時發現一些 DYNC1H1 突變個體在皮質發育、脊髓運動神經元中均存在缺陷，提示 DYNC1H1 突變可以導致廣泛的表型譜。
該患兒攜帶 DYNC1H1 基因的新生剪接突變，基于 OMIM、HGMD、Clinvar 數據庫尚未見報道，蛋白質功能分析顯示該突變位點位于 DYNC1H1 基因運動功能閾，但與先前的報道不同，患兒僅表現為 LGS，無容貌、肢體畸形及腦結構改變，臨床上難以明確病因診斷，但與典型 LGS 相比，患兒在癲癇發作前即有發育落后，發作控制后智力障礙及精神行為異常仍持續進展，推斷神經功能缺陷可能先于腦結構的改變并隨發育進展。Vissers 等[10] 報道 1 例存在 DYNC1H1 基因突變的 4 歲男孩，6 個月時表現為肌張力減退、中度精神發育遲滯及容貌畸形，MRI 陰性。6 歲時隨訪，癥狀漸進性加重，MRI 重新評估證實為局灶性皮質發育不良。本例患兒的預后仍需進一步隨訪觀察。
綜上，對于伴有早發且進展的嚴重智力障礙及精神行為異常的 LGS 患兒，應當考慮 MRD13，注意篩查 DYNC1H1 基因，生酮飲食有助于控制癲癇發作，但對智力及精神障礙無改善。無腦結構改變的患兒，建議重新評估 MRI，有助于指導治療及評估預后。
