引用本文： 陸璐, 李勁梅, 周東. 癲癇持續狀態進展. 癲癇雜志, 2019, 5(4): 241-243. doi: 10.7507/2096-0247.20190041 復制
癲癇持續狀態（Status epilepticus, SE）是最常見神經系統急重癥之一，年發病率約為 10～20/10 萬。根據年齡、病因、分類的不同，其死亡率高達 3%～40%，特別是難治性癲癇持續狀態和超難治性癲癇持續狀態，指南推薦的二線藥物，乃至麻醉藥物都無法終止其發作，是神經病學研究和臨床實踐中的重點和難點。2019 年 4 月，在英國倫敦舉行的第七屆倫敦?因斯布魯克癲癇持續狀態與急性發作研討會上，來自 17 個國家和地區的 37 名該領域的頂尖學者圍繞 SE 及急性發作的新機制與新靶點、臨床治療新方法、診療登記網絡等 SE 研究核心問題展開了深入的交流，展示了近兩年來 SE 及急性發作領域的前沿進展。
1 癲癇持續狀態機制新認識和治療新靶點
在基礎實驗領域，來自倫敦大學醫學院的 Dimitri Kullmann 報道了病毒載體介導的基因治療療法在癲癇急性發作及 SE 中的應用：除既往已經報道的電壓門控鉀通道 Kv1.1 基因注射可能長期抑制癲癇發作[1]，團隊還應用設計師受體技術（Designer receptor technology）這一化學遺傳學工具，進一步發現抑制性設計者受體（Inhibitory designer receptors, IDRs）可以在外源藥物或內源性神經遞質激活后按需抑制癲癇發作，而不影響受體所在區域以外的神經組織[2]。通過對離子通道的進一步研究，團隊還發現了可以自主調節的強化的谷氨酸門控氯離子通道（the enhanced glutamate-gated chloride, eGluCl）靶點，通過導入突變的對癲癇發作時的高谷氨酸水平敏感 eGluCl，可以顯著降低癲癇發作頻率，而不對正常腦功能產生影響[3]。盡管在過去 20 年里涌現出大量抗癲癇藥物（AEDs），但仍有 1/3 的患者耐藥，基因治療這一新技術可能為癲癇治療帶來重大突破。目前，Kullmann 團隊已經開始計劃在癲癇手術患者中驗證這一療法的安全性和耐受性。
SE 的產生可能是由終止癲癇發作的機制失效或異常超長發作起始機制激活兩方面作用導致。目前，對延長發作的起始和維持機制的還知之甚少。來自弗吉尼亞大學的 Jaideep Kapur 團隊通過測試發現海馬 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPAR）受體介導的信號傳導通路在持續狀態過程中有所增強，在維持邊緣性持續狀態的動物模型中，其 CA1 椎體神經元中記錄到的 AMPA 誘發的興奮性電位高于對照組。這些 CA1 椎體神經中含有 GluA1 亞基的 AMPAR 表達增加，而在 S831 和 S845 殘基上 GluA1 亞基磷酸化減少，但齒狀顆粒細胞中 GluA1 和 AMPAR 受體介導的信號傳導未改變。針對這一機制的認識可能為難治性癲癇的治療提供新的靶點[4]。該團隊還通過毛果蕓香堿誘導 SE 動物模型發現谷氨酸能突觸中 GluA1 亞基的插入可能導致 AMPAR 受體介導的神經傳遞增強，導致癲癇發作的擴散和維持，并在發作開始后 10 min，應用 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）受體拮抗劑 MK801 聯合地西泮終止了單獨用藥無法終止的 SE 發作。該團隊還將進一步通過無 GluA1 亞基表達的小鼠深入了解這一亞基在 AMPAR 受體可塑性與 SE 維持中的作用機制[5]。
為了進一步在臨床實踐中預防癲癇發作，降低發作嚴重程度及改善發作預后的治療需求，來自倫敦大學醫學院的 Matthew Walker 團隊報道了氧化應激作為潛在的分子靶點的意義。通過對癲癇大鼠模型生化和組織學靶點的研究發現，在癲癇發生過程中神經元和星形膠質細胞均出現氧化應激。這一發現也在 SE 導致死亡的人類腦組織海馬區中得到證實。癲癇發生過程中的氧化應激與腦組織和血液中新生成的二硫化物高遷移率組 1 物質（High mobile group box 1, HMGB1）有關[6]。藥物誘導的氧化應激減少可阻止二硫化物 HMGB1 的產生，從而突出了一種有助于治療效果的潛在新機制。應用 N-乙酰半胱氨酸和蘿卜硫素瞬時處理癲癇發作的動物模型，可以顯著降低氧化應激。該療法主要通過互補機制增加谷胱甘肽水平起作用。癲癇發作期間短期使用 2 周該藥物組合比單獨用藥對氧化應激的抑制作用更為顯著，延緩了 SE 后 2～5 個月的疾病進展，并顯著降低了 SE 后 5 個月的自發性癲癇發作頻率。該療法還減少了海馬神經元丟失，挽救了認知缺陷。腦損傷導致過量活性樣物質產生，繼而導致線粒體衰竭是海馬硬化的主要機制，該團隊應用 RTA408 激活核因子紅系相關因子 2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在體外模型成功抑制了活性氧產生、線粒體去極化和細胞死亡。在活體模型應用 RTA408 可預防神經元死亡并顯著減少 SE 后至少 4 個月的自發性癲癇發作。氧化應激是癲癇發展過程中的關鍵事件和潛在的重要治療靶點[7]。
針對二線藥物治療失敗的 SE，來自加州大學洛杉磯分校的 Claude Wasterlain 報告了聯合苯二氮唑類藥物、氯胺酮和丙戊酸會為治療耐藥性 SE 的機制與前期數據。他們發現 SE 過程中，GABAAR 受體、NMDAR 受體、AMPAR 受體間相互傳導是最終導致癲癇持續狀態治療過程中 AEDs 耐藥的核心機制，通過同時阻止受體的后續反應：剩余 GABAAR 受體激活、非 GABAAR 受體抑制，NMDAR 受體和 AMAPAR 受體抑制等，可以達到癲癇無發作并減少 SE 長期后果，而傳統續序貫療法可能導致耐藥進展。該團隊在甲氟磷酸異已酯誘導的 SE 動物模型中選用新型三聯藥物聯合苯二氮唑類（咪達唑侖）、氯胺酮和丙戊酸鈉聯合治療，結果顯示聯合治療療效明顯優于單藥治療和傳統的苯二氮唑類（咪達唑侖）、苯妥英鈉和丙戊酸鈉聯合治療；并顯著減少了 SE 后的神經元損傷、后續癲癇發作頻率、空間學習障礙等。聯合治療未顯著增加藥物毒性，但最低有效劑量明顯降低，提升了療效/毒性比。這一結果尚需進一步臨床試驗證實。
2 癲癇持續狀態治療新方法
麻省總醫院的 Andurew Cole 團隊作為 Sage-547 臨床試驗的組織者，更新了 2017 年 Sage 實驗在 SE 中的最新進展及經驗教訓。目前，針對超難治性癲癇持續狀態的臨床 1/2 期試驗已經結束，主要納入了三線麻醉藥物治療失敗的超難治性癲癇狀態患者 25 例，驗證了藥物的安全性、耐受性和藥代動力學。該試驗已經進入臨床 3 期隨機雙盲安慰劑對照研究階段，主要納入了一、二線藥物治療失敗且至少一種麻醉藥物撤藥失敗（24 h 撤藥期）的患者。在撤藥失敗后，隨機納入 Sage-547 注射組或安慰劑組，并在第 7 天、21 天對患者腦電圖（EEG）進行評估。研究共納入了 132 例，實驗組 67 例，初步數據顯示，存在結構性損傷患者中及血管相關病因的患者中 Sage-547 較對照組反應率高；但在麻醉藥物撤藥次數不同的患者之間無明顯差異。Sage 試驗顯示了在難治性癲癇持續狀態患者中開展隨機對照試驗的可行性，這一探索也提示了大量在罕見且存在巨大異質性的疾病中開展試驗的經驗：這一類型研究中的開放性設計可能影響試驗結果；亞組量大使得研究效能的計算較為困難；臨床實踐中患者之間的微妙差異與研究者的行為異質性可能導致最終結果不一致。
基于既往多中心回顧性研究提示的氯胺酮可能是難治性癲癇持續狀態相對安全、有效的藥物選擇，來自麻省總醫院的 Eric Rosenthal 代表團隊展示了即將開展的氯胺酮臨床隨機對照試驗設計，進一步探索這一爭議性問題。試驗將納入 24 h 后麻醉藥物撤除失敗的超難治性癲癇患者。患者撤藥前需要完成標準化評估，并聯合麻醉團隊評估撤藥風險。入組后經過 1∶1 隨機設計進入重復咪達唑侖治療、氯胺酮治療組；并在此后評估臨床、電生理特性。試驗的主要終點為 48 h 內 SE 是否停止（臨床及電生理證實），次級終點為在院期間的無呼吸機支持天數。
物理治療，如低溫治療及神經刺激治療，是近年來熱議的 SE 新型治療方法。法國凡爾賽醫院的 Stephane Legrial 教授代表 HYBERNATUS 研究團隊針對在 SE 的低溫治療進展進行了報告[8]。目前，在基礎實驗中，有大量團隊在不同溫度設定下發現了低溫治療的神經保護價值和抗驚厥價值。HYBERNATUS 研究團隊就低溫治療的神經保護意義在法國 11 個中心進行了 3 期臨床試驗，共納入 270 例患者，隨機分配計入標準治療組和標準治療聯合低溫治療組，研究的主要終點為 90 d 時的格拉斯哥預后（GOS）評分，次要終點包括 EEG 中 SE 的進展、第 1 天進展為難治性持續狀態、第 2～3 天進展為超難治性持續狀態、發作總持續時間、總重癥監護單元（ICU）住院天數等。研究結果顯示，低溫治療組中 67 例患者 GOS 評分為 5 分，占比高于對照組，而低溫治療也顯著降低了 EEG 中 SE 進展。Legrial 教授認為目前在動物模型中觀察到了低溫治療的神經保護、抗驚厥作用，但在人類臨床試驗中，特別是抗驚厥作用的證據較為缺乏，但在超難治性癲癇患者 32℃～35℃ 低溫治療可以作為輔助的抗驚厥治療手段。
神經刺激治療近年來在難治性癲癇治療中取得了一系列進展，來自帕拉塞爾蘇斯大學的 Eugen Trinka 教授通過系統評價方法總結了神經刺激[9]，特別是迷走神經刺激術（VNS）[10]在難治性癲癇持續狀態中應用的證據。通過在 EMBASE，CENTRAL，Opengre.eu，Clinical Trials.gov，PubMed 等數據庫檢索，目前共有 45 例難治性癲癇持續狀態患者應用 VNS 治療，其中 38 例（74%）急性期植入的患者發作得到控制。其他神經刺治療方法在持續狀態的應用較少如：1 例超難治性持續狀態中應用反應性神經刺激術（Responsive neuros timulation）控制發作，8 例難治性持續狀態患者中 87% 在直接皮質刺激術（Direct cottical stimulation）后發作控制，1 例超難治性持續狀態中應用丘腦前核刺激術（Electrical stimulation of anterior nucleus of thalamus），總計 4 例丘腦刺激術（Thalamic stmulation）中 3 例患者達到發作控制，21 例患者應用經顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）中 47.5% 發作控制，但 73.3% 患者復發。目前大多數神經刺激治療仍缺乏長期預后數據報道。
魯汶大學的 Lieven Lagae 教授分享了氟苯丙胺（Fenfluramine）在 SE 中的潛在應用價值，Lagae 團隊此前報道了該藥物在 Dravet 綜合征患兒中作為添加治療可有效降低發作評率，且耐受性強。團隊進一步在 Lennox‐Gastaut 綜合征[11]進行了該藥物的開放性預試驗，結果顯示氟苯丙胺減少了絕大多數患者的驚厥性發作頻率（>50%），且耐受良好。
3 癲癇持續狀態登記研究新證據
針對 SE 的治療，一直存在證據缺乏的問題，僅有少數大型隨機對照試驗符合Ⅰ類證據要求，且這些研究往往針對的院前治療。在歐洲，難治性癲癇持續狀態大型試驗都存在盲法問題、獲得知情同意以及在試驗過程中平衡定義的標準的問題。來自德國奧斯納布呂克醫院的 Christoph Kellinghaus 教授代表德語國家 SE 非正式工作組匯報了 SENSE（Sustained effort network for treatment of status）前瞻性注冊研究及其成果[12, 13]。該登記研究目前納入了 1 079 例患者的 1 179 次 SE 發作，中位年齡為 70 歲，癥狀學中 44% 為全面性驚厥性，27% 為局灶運動型，30% 為非驚厥性，僅少數患者未出現相關合并癥。患者發作起始到初始治療的間隔時間中位數為 1 h，32% 患者在發病后 30 min 內接受治療，初始注射劑量在 76% 的驚厥性患者和 78% 非驚厥性患者中低于目前指南的推薦劑量。多變量 Cox 分析顯示，初始治療應用苯二氮卓類藥物及初期使用抗驚厥藥物在兩組患者中均與更快發作控制相關，提示應在初始治療中選用足量的苯二氮卓類藥物治療。
第七屆倫敦-因斯布魯克癲癇持續狀態與急性發作研討會深入討論了 SE 診療相關的核心問題，除了上述科學進展，還分享了 epiCARE 歐洲癲癇診療網絡建設的成果，在 SE 中的姑息治療及孕期治療策略，熱烈討論了神經類固醇、二代測序等在 SE 診療過程中的意義。本次大會顯示了未來在 SE 基礎研究領域可能涌現更多從機制、受體層面對 SE 治療的分子生物學、神經藥理學進展，而在臨床領域將有新型藥物、技術在這一疾病中的應用及藥物管理應用的新模式證據，進一步規范和完善對 SE，特別是難治性、非難治性癲癇持續狀態的認識和臨床診治。
癲癇持續狀態（Status epilepticus, SE）是最常見神經系統急重癥之一，年發病率約為 10～20/10 萬。根據年齡、病因、分類的不同，其死亡率高達 3%～40%，特別是難治性癲癇持續狀態和超難治性癲癇持續狀態，指南推薦的二線藥物，乃至麻醉藥物都無法終止其發作，是神經病學研究和臨床實踐中的重點和難點。2019 年 4 月，在英國倫敦舉行的第七屆倫敦?因斯布魯克癲癇持續狀態與急性發作研討會上，來自 17 個國家和地區的 37 名該領域的頂尖學者圍繞 SE 及急性發作的新機制與新靶點、臨床治療新方法、診療登記網絡等 SE 研究核心問題展開了深入的交流，展示了近兩年來 SE 及急性發作領域的前沿進展。
1 癲癇持續狀態機制新認識和治療新靶點
在基礎實驗領域，來自倫敦大學醫學院的 Dimitri Kullmann 報道了病毒載體介導的基因治療療法在癲癇急性發作及 SE 中的應用：除既往已經報道的電壓門控鉀通道 Kv1.1 基因注射可能長期抑制癲癇發作[1]，團隊還應用設計師受體技術（Designer receptor technology）這一化學遺傳學工具，進一步發現抑制性設計者受體（Inhibitory designer receptors, IDRs）可以在外源藥物或內源性神經遞質激活后按需抑制癲癇發作，而不影響受體所在區域以外的神經組織[2]。通過對離子通道的進一步研究，團隊還發現了可以自主調節的強化的谷氨酸門控氯離子通道（the enhanced glutamate-gated chloride, eGluCl）靶點，通過導入突變的對癲癇發作時的高谷氨酸水平敏感 eGluCl，可以顯著降低癲癇發作頻率，而不對正常腦功能產生影響[3]。盡管在過去 20 年里涌現出大量抗癲癇藥物（AEDs），但仍有 1/3 的患者耐藥，基因治療這一新技術可能為癲癇治療帶來重大突破。目前，Kullmann 團隊已經開始計劃在癲癇手術患者中驗證這一療法的安全性和耐受性。
SE 的產生可能是由終止癲癇發作的機制失效或異常超長發作起始機制激活兩方面作用導致。目前，對延長發作的起始和維持機制的還知之甚少。來自弗吉尼亞大學的 Jaideep Kapur 團隊通過測試發現海馬 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPAR）受體介導的信號傳導通路在持續狀態過程中有所增強，在維持邊緣性持續狀態的動物模型中，其 CA1 椎體神經元中記錄到的 AMPA 誘發的興奮性電位高于對照組。這些 CA1 椎體神經中含有 GluA1 亞基的 AMPAR 表達增加，而在 S831 和 S845 殘基上 GluA1 亞基磷酸化減少，但齒狀顆粒細胞中 GluA1 和 AMPAR 受體介導的信號傳導未改變。針對這一機制的認識可能為難治性癲癇的治療提供新的靶點[4]。該團隊還通過毛果蕓香堿誘導 SE 動物模型發現谷氨酸能突觸中 GluA1 亞基的插入可能導致 AMPAR 受體介導的神經傳遞增強，導致癲癇發作的擴散和維持，并在發作開始后 10 min，應用 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）受體拮抗劑 MK801 聯合地西泮終止了單獨用藥無法終止的 SE 發作。該團隊還將進一步通過無 GluA1 亞基表達的小鼠深入了解這一亞基在 AMPAR 受體可塑性與 SE 維持中的作用機制[5]。
為了進一步在臨床實踐中預防癲癇發作，降低發作嚴重程度及改善發作預后的治療需求，來自倫敦大學醫學院的 Matthew Walker 團隊報道了氧化應激作為潛在的分子靶點的意義。通過對癲癇大鼠模型生化和組織學靶點的研究發現，在癲癇發生過程中神經元和星形膠質細胞均出現氧化應激。這一發現也在 SE 導致死亡的人類腦組織海馬區中得到證實。癲癇發生過程中的氧化應激與腦組織和血液中新生成的二硫化物高遷移率組 1 物質（High mobile group box 1, HMGB1）有關[6]。藥物誘導的氧化應激減少可阻止二硫化物 HMGB1 的產生，從而突出了一種有助于治療效果的潛在新機制。應用 N-乙酰半胱氨酸和蘿卜硫素瞬時處理癲癇發作的動物模型，可以顯著降低氧化應激。該療法主要通過互補機制增加谷胱甘肽水平起作用。癲癇發作期間短期使用 2 周該藥物組合比單獨用藥對氧化應激的抑制作用更為顯著，延緩了 SE 后 2～5 個月的疾病進展，并顯著降低了 SE 后 5 個月的自發性癲癇發作頻率。該療法還減少了海馬神經元丟失，挽救了認知缺陷。腦損傷導致過量活性樣物質產生，繼而導致線粒體衰竭是海馬硬化的主要機制，該團隊應用 RTA408 激活核因子紅系相關因子 2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在體外模型成功抑制了活性氧產生、線粒體去極化和細胞死亡。在活體模型應用 RTA408 可預防神經元死亡并顯著減少 SE 后至少 4 個月的自發性癲癇發作。氧化應激是癲癇發展過程中的關鍵事件和潛在的重要治療靶點[7]。
針對二線藥物治療失敗的 SE，來自加州大學洛杉磯分校的 Claude Wasterlain 報告了聯合苯二氮唑類藥物、氯胺酮和丙戊酸會為治療耐藥性 SE 的機制與前期數據。他們發現 SE 過程中，GABAAR 受體、NMDAR 受體、AMPAR 受體間相互傳導是最終導致癲癇持續狀態治療過程中 AEDs 耐藥的核心機制，通過同時阻止受體的后續反應：剩余 GABAAR 受體激活、非 GABAAR 受體抑制，NMDAR 受體和 AMAPAR 受體抑制等，可以達到癲癇無發作并減少 SE 長期后果，而傳統續序貫療法可能導致耐藥進展。該團隊在甲氟磷酸異已酯誘導的 SE 動物模型中選用新型三聯藥物聯合苯二氮唑類（咪達唑侖）、氯胺酮和丙戊酸鈉聯合治療，結果顯示聯合治療療效明顯優于單藥治療和傳統的苯二氮唑類（咪達唑侖）、苯妥英鈉和丙戊酸鈉聯合治療；并顯著減少了 SE 后的神經元損傷、后續癲癇發作頻率、空間學習障礙等。聯合治療未顯著增加藥物毒性，但最低有效劑量明顯降低，提升了療效/毒性比。這一結果尚需進一步臨床試驗證實。
2 癲癇持續狀態治療新方法
麻省總醫院的 Andurew Cole 團隊作為 Sage-547 臨床試驗的組織者，更新了 2017 年 Sage 實驗在 SE 中的最新進展及經驗教訓。目前，針對超難治性癲癇持續狀態的臨床 1/2 期試驗已經結束，主要納入了三線麻醉藥物治療失敗的超難治性癲癇狀態患者 25 例，驗證了藥物的安全性、耐受性和藥代動力學。該試驗已經進入臨床 3 期隨機雙盲安慰劑對照研究階段，主要納入了一、二線藥物治療失敗且至少一種麻醉藥物撤藥失敗（24 h 撤藥期）的患者。在撤藥失敗后，隨機納入 Sage-547 注射組或安慰劑組，并在第 7 天、21 天對患者腦電圖（EEG）進行評估。研究共納入了 132 例，實驗組 67 例，初步數據顯示，存在結構性損傷患者中及血管相關病因的患者中 Sage-547 較對照組反應率高；但在麻醉藥物撤藥次數不同的患者之間無明顯差異。Sage 試驗顯示了在難治性癲癇持續狀態患者中開展隨機對照試驗的可行性，這一探索也提示了大量在罕見且存在巨大異質性的疾病中開展試驗的經驗：這一類型研究中的開放性設計可能影響試驗結果；亞組量大使得研究效能的計算較為困難；臨床實踐中患者之間的微妙差異與研究者的行為異質性可能導致最終結果不一致。
基于既往多中心回顧性研究提示的氯胺酮可能是難治性癲癇持續狀態相對安全、有效的藥物選擇，來自麻省總醫院的 Eric Rosenthal 代表團隊展示了即將開展的氯胺酮臨床隨機對照試驗設計，進一步探索這一爭議性問題。試驗將納入 24 h 后麻醉藥物撤除失敗的超難治性癲癇患者。患者撤藥前需要完成標準化評估，并聯合麻醉團隊評估撤藥風險。入組后經過 1∶1 隨機設計進入重復咪達唑侖治療、氯胺酮治療組；并在此后評估臨床、電生理特性。試驗的主要終點為 48 h 內 SE 是否停止（臨床及電生理證實），次級終點為在院期間的無呼吸機支持天數。
物理治療，如低溫治療及神經刺激治療，是近年來熱議的 SE 新型治療方法。法國凡爾賽醫院的 Stephane Legrial 教授代表 HYBERNATUS 研究團隊針對在 SE 的低溫治療進展進行了報告[8]。目前，在基礎實驗中，有大量團隊在不同溫度設定下發現了低溫治療的神經保護價值和抗驚厥價值。HYBERNATUS 研究團隊就低溫治療的神經保護意義在法國 11 個中心進行了 3 期臨床試驗，共納入 270 例患者，隨機分配計入標準治療組和標準治療聯合低溫治療組，研究的主要終點為 90 d 時的格拉斯哥預后（GOS）評分，次要終點包括 EEG 中 SE 的進展、第 1 天進展為難治性持續狀態、第 2～3 天進展為超難治性持續狀態、發作總持續時間、總重癥監護單元（ICU）住院天數等。研究結果顯示，低溫治療組中 67 例患者 GOS 評分為 5 分，占比高于對照組，而低溫治療也顯著降低了 EEG 中 SE 進展。Legrial 教授認為目前在動物模型中觀察到了低溫治療的神經保護、抗驚厥作用，但在人類臨床試驗中，特別是抗驚厥作用的證據較為缺乏，但在超難治性癲癇患者 32℃～35℃ 低溫治療可以作為輔助的抗驚厥治療手段。
神經刺激治療近年來在難治性癲癇治療中取得了一系列進展，來自帕拉塞爾蘇斯大學的 Eugen Trinka 教授通過系統評價方法總結了神經刺激[9]，特別是迷走神經刺激術（VNS）[10]在難治性癲癇持續狀態中應用的證據。通過在 EMBASE，CENTRAL，Opengre.eu，Clinical Trials.gov，PubMed 等數據庫檢索，目前共有 45 例難治性癲癇持續狀態患者應用 VNS 治療，其中 38 例（74%）急性期植入的患者發作得到控制。其他神經刺治療方法在持續狀態的應用較少如：1 例超難治性持續狀態中應用反應性神經刺激術（Responsive neuros timulation）控制發作，8 例難治性持續狀態患者中 87% 在直接皮質刺激術（Direct cottical stimulation）后發作控制，1 例超難治性持續狀態中應用丘腦前核刺激術（Electrical stimulation of anterior nucleus of thalamus），總計 4 例丘腦刺激術（Thalamic stmulation）中 3 例患者達到發作控制，21 例患者應用經顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）中 47.5% 發作控制，但 73.3% 患者復發。目前大多數神經刺激治療仍缺乏長期預后數據報道。
魯汶大學的 Lieven Lagae 教授分享了氟苯丙胺（Fenfluramine）在 SE 中的潛在應用價值，Lagae 團隊此前報道了該藥物在 Dravet 綜合征患兒中作為添加治療可有效降低發作評率，且耐受性強。團隊進一步在 Lennox‐Gastaut 綜合征[11]進行了該藥物的開放性預試驗，結果顯示氟苯丙胺減少了絕大多數患者的驚厥性發作頻率（>50%），且耐受良好。
3 癲癇持續狀態登記研究新證據
針對 SE 的治療，一直存在證據缺乏的問題，僅有少數大型隨機對照試驗符合Ⅰ類證據要求，且這些研究往往針對的院前治療。在歐洲，難治性癲癇持續狀態大型試驗都存在盲法問題、獲得知情同意以及在試驗過程中平衡定義的標準的問題。來自德國奧斯納布呂克醫院的 Christoph Kellinghaus 教授代表德語國家 SE 非正式工作組匯報了 SENSE（Sustained effort network for treatment of status）前瞻性注冊研究及其成果[12, 13]。該登記研究目前納入了 1 079 例患者的 1 179 次 SE 發作，中位年齡為 70 歲，癥狀學中 44% 為全面性驚厥性，27% 為局灶運動型，30% 為非驚厥性，僅少數患者未出現相關合并癥。患者發作起始到初始治療的間隔時間中位數為 1 h，32% 患者在發病后 30 min 內接受治療，初始注射劑量在 76% 的驚厥性患者和 78% 非驚厥性患者中低于目前指南的推薦劑量。多變量 Cox 分析顯示，初始治療應用苯二氮卓類藥物及初期使用抗驚厥藥物在兩組患者中均與更快發作控制相關，提示應在初始治療中選用足量的苯二氮卓類藥物治療。
第七屆倫敦-因斯布魯克癲癇持續狀態與急性發作研討會深入討論了 SE 診療相關的核心問題，除了上述科學進展，還分享了 epiCARE 歐洲癲癇診療網絡建設的成果，在 SE 中的姑息治療及孕期治療策略，熱烈討論了神經類固醇、二代測序等在 SE 診療過程中的意義。本次大會顯示了未來在 SE 基礎研究領域可能涌現更多從機制、受體層面對 SE 治療的分子生物學、神經藥理學進展，而在臨床領域將有新型藥物、技術在這一疾病中的應用及藥物管理應用的新模式證據，進一步規范和完善對 SE，特別是難治性、非難治性癲癇持續狀態的認識和臨床診治。