引用本文: 秦晉, 羅曉梅, 李浩洋, 李季萌, 魏世麗, 張慶. 癲癇患者認知功能障礙的危險因素分析. 癲癇雜志, 2019, 5(3): 170-175. doi: 10.7507/2096-0247.20190030 復制
癲癇是由于腦部神經元異常過度放電而引起的中樞神經系統功能失常的一組慢性腦部疾病。癲癇患者常伴有不同程度的認知功能障礙,據文獻報道,認知功能障礙的發生率約為 30%~40%[1]。癲癇患者認知功能障礙主要表現為記憶力減退、注意力以及精神運動速度下降,甚至可引起智力低下[2],嚴重影響患者的生活質量。癲癇患者認知功能障礙的影響因素眾多,國內外研究雖尚未得出一致結論,但大量研究顯示與癲癇本身、癲癇共患病、治療因素和社會心理因素等方面密切相關[3, 4]。本研究收集寧夏地區癲癇患者的臨床資料,并采用簡易精神狀態檢查(Mini-mental state examination,MMSE)量表評估癲癇患者的認知功能,探索癲癇患者發生認知功能障礙的危險因素,以期為癲癇患者認知功能障礙的早期防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取 2018 年 1 月 1 日—2019 年 1 月 31 日期間就診于寧夏醫科大學總醫院癲癇專科門診的癲癇患者作為研究對象。本研究通過醫院倫理委員會批準(批準號:2018-290),所有研究對象均簽署知情同意書。
納入標準 ① 根據 1981 年國際抗癲癇聯盟(ILAE)制定的癲癇診斷及發作分類診斷標準,經臨床表現和腦電圖(EEG)確診為癲癇,且均行顱腦斷層掃描(CT)或核磁共振(MRI)檢查;② 定義 MMSE 量表得分:文化程度為文盲者<17 分,小學者<20 分和中學及以上文化者<24 分為認知功能障礙;③ 年齡 14~60 歲;④ 神志清楚,能夠合作;⑤ 受試者或監護人知情同意。認知功能障礙組納入標準:符合上述納入標準且認知功能障礙者。認知功能正常組為符合上述納入標準且認知功能正常者。
排除標準 ① 癥狀性癲癇;② 有嚴重腦器質性病變;③ 既往無腦血管病、腦外傷、顱內感染及占位病史、顱腦 CT/MRI 提示腦梗死及腦發育不良等;④ 既往無嚴重軀體疾病和精神疾病史;⑤ 既往無精神活性物質濫用史;⑥ 最近一次癲癇發作距離認知功能測評時間<1 周;⑦ 有其他可能影響認知功能的疾病。
1.2 方法
1.2.1 試驗分組
采用 MMSE 量表評估符合入組標準的癲癇患者的認知功能,根據 MMSE 測評結果,將研究對象分為認知功能障礙組和認知功能正常組。
1.2.2 癲癇患者的資料收集
收集研究對象的一般資料和臨床資料,包括患者姓名、性別、年齡、婚姻狀況、職業、居住地、受教育年限及程度、發病年齡、病程、發病至首次就診時間、發病至首次使用 AEDs 時間、發作類型、發作頻率、AEDs 使用情況、個人史、家族史、EEG 及顱腦 CT 或 MRI 等。
1.2.3 神經心理學測評
采用 MMSE 量表對研究對象的認知功能進行測評,評估時間距離最近一次癲癇發作時間≥1 周;研究人員為經過從事醫學心理專職人員培訓的臨床醫生,能夠熟練掌握 MMSE 量表的使用。該量表包含的認知領域和分值分別為:總分 30 分,時間定向力 5 分,地點定向力 5 分,即刻記憶 3 分,注意力和計算力 5 分,短程記憶 3 分,物體命名 2 分,語言復述 1 分,閱讀理解 1 分,語言理解 3 分,言語表達 1 分,視空間能力 1 分。MMSE 量表評估認知功能需結合研究對象的受教育程度,文盲者<17 分、小學者<20 分和中學及以上文化者<24 分為認知功能障礙,且得分越低認知功能越差[5]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料呈正態性分布,用均數±標準差表示,采用 t 檢驗;若呈偏態分布,用中位數(M)及四分位數間距(P25,P75)表示,采用非參數檢驗。計數資料用率表示,采用 c2 檢驗或 R×C 列表,并采用單因素和 Logistic 回歸分析癲癇患者認知功能障礙的危險因素。以 P 值<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 癲癇患者的一般資料
研究共納入符合入組標準的癲癇患者 101 例,男 42 例,女 59 例;年齡 14~57 歲,平均 24.0(19.0,30.0)(偏態分布資料)歲。其中認知功能障礙組 27 例,認知功能正常組 74 例。兩組在性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度、職業及居住地方面相比較無統計學差異,一般資料相互匹配(P>0.05),見表 1。

2.2 癲癇患者認知功能障礙的單因素分析
認知功能障礙組和認知功能正常組在病程、發作頻率、發作形式、AEDs 用藥種類及 EEG 異常率方面比較差異有統計學意義(P<0.05),發病年齡、發作持續時間、發作類型、兩組發病至首次就診時間、發病至首次使用 AEDs 時間、熱性驚厥(Febrile seizures,FS)史、癲癇家族史和神疾病家族史比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表 2。

2.3 癲癇患者認知功能障礙的 Logistic 回歸分析
將單因素分析有統計學意義的因素納入 Logistic 回歸,以癲癇患者認知功能障礙為因變量,病程、發作頻率、發作形式(種)、AEDs 用藥種類及 EEG 異常率為自變量,結果表明病程、發作頻率及 AEDs 多藥治療是癲癇患者認知功能障礙的危險因素(P<0.05),見表 3。其回歸方程式為 Logit(p)= ?5.453+0.083 X1+1.857 X2+1.291 X4。

2.4 兩組 MMSE 量表測試
101 例入組的癲癇患者中認知功能障礙 27 例,認知功能障礙的發生率為 26.7%。認知功能障礙組 MMSE 總分、時間定向力、地點定向力、計算力及注意力、短程記憶、語言復述、語言理解、言語表達及視空間能力評分低于認知功能正常組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組在即刻記憶、物體命名及閱讀理解能力方面的比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表 4,圖1、2。



3 討論
癲癇患者常伴有認知功能障礙,本研究中癲癇患者認知障礙的發生率為 26.7%(27/101),稍低于文獻報道的發生率[1],研究顯示 MMSE 對于輕度認知功能障礙(Mild cognitive impairment,MCI)識別的敏感度和特異度低于蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)量表[6],因而對于 MCI、MMSE 量表識別作用可能有限,本研究中癲癇患者認知功能障礙的發生率稍低于文獻報道。
本研究單因素分析及 Logistics 回歸分析顯示病程、發作頻率及 AEDs 多藥治療是癲癇合并認知功能障礙的獨立危險因素(P<0.05)。該研究中認知功能障礙組平均病程長于認知功能正常組,病程越長的癲癇患者認知功能損害越明顯。Cheung 等[7]對 23 例顳葉癲癇患者研究也發現,病程越長的癲癇患者記憶功能損害越嚴重。癲癇頻繁發作也是認知功能損害的危險因素(P<0.05),與 Singh 等[3]研究結果也相符合,可能機制為癲癇發作期的低氧血癥、酸中毒及癇樣放電損害神經元的代謝和結構,因此癲癇發作越頻繁對認知功能損害越大[8]。此外,有研究結果顯示使用 AEDs 種類越多對認知功能損害越大,AEDs 多藥治療是認知功能障礙的危險因素(P<0.05),既往研究也表明 AEDs 多藥治療可以引起認知功能損害[9, 10]。Witt 等[11]對 834 例癲癇患者的認知功能與 AEDs 使用數量進行研究分析,發現兩者呈負相關,且 AEDs 多藥治療對癲癇患者的執行能力損害明顯。
本研究中認知功能障礙組的平均發病年齡低于認知功能正常組,但兩組相比無統計學差異(P>0.05),但普遍認為發病年齡越早,癲癇患者認知功能障礙越嚴重[12],Berl 等[13]研究發現癲癇患兒發病年齡越早運動速度越慢,Vasconcellos 等[14]研究也表明癲癇發病越早,癲癇患者的智力越差。與以往研究不一致的可能原是癲癇好發于青少年和老年,我們納入了部分中年發病的癲癇患者,抵消了兩組間發病年齡的差距。單因素分析顯示發作持續時間并非認知障礙的危險因素(P>0.05),與多數研究不相符合,既往研究顯示癲癇發作持續時間是影響認知功能的重要因素,癲癇發作持續時間越長對認知功能的損害大[15, 16],考慮原因為部分癲癇患者最近一次癲癇發作距離信息采集時間較長,因而對癲癇發作持續時間記憶不夠準確,存在回憶偏倚。此外,發作類型也對于認知功能無顯著影響(P>0.05),而既往研究認為不同的癲癇發作類型對于認知損害的程度不同,全面性發作對認知功能的損害最嚴重,其次為部分性發作[17],考慮原因為納入的部分研究對象有 2 種發作類型,因而這部分研究對象可能會干擾發作類型對認知功能影響的比較。
癲癇患者的及時就診及使用 AEDs 對改善患者認知功能有重要影響,本研究中發病至首次就診時間和發病至首次使用 AEDs 用藥時間均無統計學意義(P>0.05),原因與樣本量轉小有關。FS 史及癲癇家族史均為癲癇發病的危險因素,研究認為 FS 時腦組織缺氧,反復 FS 可以引起認知功能損害[18],但本研究中 FS 史、精神疾病家族史和癲癇家族史由于樣本例數過少,均未得出統計學意義(P>0.05)。
單因素分析顯示發作形式和 EEG 異常對認知功能有影響。本研究中認知功能障礙組 2 種發作形式的發生率高于認知功能正常組(44.4% vs. 21.6%,P<0.05)。既往研究認為癲癇發作形式不同對認知域損害部位和程度不同,全面性發作對認知功能的損害最嚴重,主要影響癲癇患者的執行功能,其次為部分性發作,因此發作形式越多對認知功能損害也越大[17, 19]。本結果中認知功能障礙組 EEG 異常率高于認知功能正常組(66.7% vs. 43.2%),且兩組異常 EEG 主要表現為癇樣放電,癇樣放電可能通過干擾神經元的代謝和信息傳遞而損害認知功能,Lv 等[20]對 67 例癲癇患者 EEG 結果分析,發現癇樣放電的頻率超過 10% 后,認知功能損害與癇樣放電密切相關,但 Logistic 回歸顯示上述兩個指標并非危險因素,考慮在納入 Logistic 回歸后受到其他因素干擾而無統計學意義。
不同部位的致癇灶對認知域功能損害不同,枕葉癲癇主要引起注意力、記憶力下降,額葉癲癇主要損害計劃及執行能力,而顳葉癲癇則主要表現為記憶力減退[21]。本研究采用 MMSE 評估兩組認知功能,癲癇患者合并認知功能障礙主要表現為時間和地點定向力、計算力和注意力、短程記憶、語言理解和視空間能力受損嚴重,其次為語言復述及言語表達受損。本研究存在一定局限性,為回顧性研究,較前瞻性研究易產生選擇偏倚和回憶偏倚。其次,為單中心研究,存在著地區偏倚;同時研究對象樣本量小,因而在進行統計學分析時可能存在誤差。
綜上所述,病程、發作頻率及 AEDs 多藥治療是癲癇患者認知功能障礙的獨立危險因素。癲癇患者合并認知功能障礙的認知域受損廣泛,因此,臨床醫生應提高對癲癇合并認知功能障礙的認識并采取早期預防,以減少癲癇患者認知功能障礙的發生。
癲癇是由于腦部神經元異常過度放電而引起的中樞神經系統功能失常的一組慢性腦部疾病。癲癇患者常伴有不同程度的認知功能障礙,據文獻報道,認知功能障礙的發生率約為 30%~40%[1]。癲癇患者認知功能障礙主要表現為記憶力減退、注意力以及精神運動速度下降,甚至可引起智力低下[2],嚴重影響患者的生活質量。癲癇患者認知功能障礙的影響因素眾多,國內外研究雖尚未得出一致結論,但大量研究顯示與癲癇本身、癲癇共患病、治療因素和社會心理因素等方面密切相關[3, 4]。本研究收集寧夏地區癲癇患者的臨床資料,并采用簡易精神狀態檢查(Mini-mental state examination,MMSE)量表評估癲癇患者的認知功能,探索癲癇患者發生認知功能障礙的危險因素,以期為癲癇患者認知功能障礙的早期防治提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取 2018 年 1 月 1 日—2019 年 1 月 31 日期間就診于寧夏醫科大學總醫院癲癇專科門診的癲癇患者作為研究對象。本研究通過醫院倫理委員會批準(批準號:2018-290),所有研究對象均簽署知情同意書。
納入標準 ① 根據 1981 年國際抗癲癇聯盟(ILAE)制定的癲癇診斷及發作分類診斷標準,經臨床表現和腦電圖(EEG)確診為癲癇,且均行顱腦斷層掃描(CT)或核磁共振(MRI)檢查;② 定義 MMSE 量表得分:文化程度為文盲者<17 分,小學者<20 分和中學及以上文化者<24 分為認知功能障礙;③ 年齡 14~60 歲;④ 神志清楚,能夠合作;⑤ 受試者或監護人知情同意。認知功能障礙組納入標準:符合上述納入標準且認知功能障礙者。認知功能正常組為符合上述納入標準且認知功能正常者。
排除標準 ① 癥狀性癲癇;② 有嚴重腦器質性病變;③ 既往無腦血管病、腦外傷、顱內感染及占位病史、顱腦 CT/MRI 提示腦梗死及腦發育不良等;④ 既往無嚴重軀體疾病和精神疾病史;⑤ 既往無精神活性物質濫用史;⑥ 最近一次癲癇發作距離認知功能測評時間<1 周;⑦ 有其他可能影響認知功能的疾病。
1.2 方法
1.2.1 試驗分組
采用 MMSE 量表評估符合入組標準的癲癇患者的認知功能,根據 MMSE 測評結果,將研究對象分為認知功能障礙組和認知功能正常組。
1.2.2 癲癇患者的資料收集
收集研究對象的一般資料和臨床資料,包括患者姓名、性別、年齡、婚姻狀況、職業、居住地、受教育年限及程度、發病年齡、病程、發病至首次就診時間、發病至首次使用 AEDs 時間、發作類型、發作頻率、AEDs 使用情況、個人史、家族史、EEG 及顱腦 CT 或 MRI 等。
1.2.3 神經心理學測評
采用 MMSE 量表對研究對象的認知功能進行測評,評估時間距離最近一次癲癇發作時間≥1 周;研究人員為經過從事醫學心理專職人員培訓的臨床醫生,能夠熟練掌握 MMSE 量表的使用。該量表包含的認知領域和分值分別為:總分 30 分,時間定向力 5 分,地點定向力 5 分,即刻記憶 3 分,注意力和計算力 5 分,短程記憶 3 分,物體命名 2 分,語言復述 1 分,閱讀理解 1 分,語言理解 3 分,言語表達 1 分,視空間能力 1 分。MMSE 量表評估認知功能需結合研究對象的受教育程度,文盲者<17 分、小學者<20 分和中學及以上文化者<24 分為認知功能障礙,且得分越低認知功能越差[5]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料呈正態性分布,用均數±標準差表示,采用 t 檢驗;若呈偏態分布,用中位數(M)及四分位數間距(P25,P75)表示,采用非參數檢驗。計數資料用率表示,采用 c2 檢驗或 R×C 列表,并采用單因素和 Logistic 回歸分析癲癇患者認知功能障礙的危險因素。以 P 值<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 癲癇患者的一般資料
研究共納入符合入組標準的癲癇患者 101 例,男 42 例,女 59 例;年齡 14~57 歲,平均 24.0(19.0,30.0)(偏態分布資料)歲。其中認知功能障礙組 27 例,認知功能正常組 74 例。兩組在性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度、職業及居住地方面相比較無統計學差異,一般資料相互匹配(P>0.05),見表 1。

2.2 癲癇患者認知功能障礙的單因素分析
認知功能障礙組和認知功能正常組在病程、發作頻率、發作形式、AEDs 用藥種類及 EEG 異常率方面比較差異有統計學意義(P<0.05),發病年齡、發作持續時間、發作類型、兩組發病至首次就診時間、發病至首次使用 AEDs 時間、熱性驚厥(Febrile seizures,FS)史、癲癇家族史和神疾病家族史比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表 2。

2.3 癲癇患者認知功能障礙的 Logistic 回歸分析
將單因素分析有統計學意義的因素納入 Logistic 回歸,以癲癇患者認知功能障礙為因變量,病程、發作頻率、發作形式(種)、AEDs 用藥種類及 EEG 異常率為自變量,結果表明病程、發作頻率及 AEDs 多藥治療是癲癇患者認知功能障礙的危險因素(P<0.05),見表 3。其回歸方程式為 Logit(p)= ?5.453+0.083 X1+1.857 X2+1.291 X4。

2.4 兩組 MMSE 量表測試
101 例入組的癲癇患者中認知功能障礙 27 例,認知功能障礙的發生率為 26.7%。認知功能障礙組 MMSE 總分、時間定向力、地點定向力、計算力及注意力、短程記憶、語言復述、語言理解、言語表達及視空間能力評分低于認知功能正常組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組在即刻記憶、物體命名及閱讀理解能力方面的比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表 4,圖1、2。



3 討論
癲癇患者常伴有認知功能障礙,本研究中癲癇患者認知障礙的發生率為 26.7%(27/101),稍低于文獻報道的發生率[1],研究顯示 MMSE 對于輕度認知功能障礙(Mild cognitive impairment,MCI)識別的敏感度和特異度低于蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)量表[6],因而對于 MCI、MMSE 量表識別作用可能有限,本研究中癲癇患者認知功能障礙的發生率稍低于文獻報道。
本研究單因素分析及 Logistics 回歸分析顯示病程、發作頻率及 AEDs 多藥治療是癲癇合并認知功能障礙的獨立危險因素(P<0.05)。該研究中認知功能障礙組平均病程長于認知功能正常組,病程越長的癲癇患者認知功能損害越明顯。Cheung 等[7]對 23 例顳葉癲癇患者研究也發現,病程越長的癲癇患者記憶功能損害越嚴重。癲癇頻繁發作也是認知功能損害的危險因素(P<0.05),與 Singh 等[3]研究結果也相符合,可能機制為癲癇發作期的低氧血癥、酸中毒及癇樣放電損害神經元的代謝和結構,因此癲癇發作越頻繁對認知功能損害越大[8]。此外,有研究結果顯示使用 AEDs 種類越多對認知功能損害越大,AEDs 多藥治療是認知功能障礙的危險因素(P<0.05),既往研究也表明 AEDs 多藥治療可以引起認知功能損害[9, 10]。Witt 等[11]對 834 例癲癇患者的認知功能與 AEDs 使用數量進行研究分析,發現兩者呈負相關,且 AEDs 多藥治療對癲癇患者的執行能力損害明顯。
本研究中認知功能障礙組的平均發病年齡低于認知功能正常組,但兩組相比無統計學差異(P>0.05),但普遍認為發病年齡越早,癲癇患者認知功能障礙越嚴重[12],Berl 等[13]研究發現癲癇患兒發病年齡越早運動速度越慢,Vasconcellos 等[14]研究也表明癲癇發病越早,癲癇患者的智力越差。與以往研究不一致的可能原是癲癇好發于青少年和老年,我們納入了部分中年發病的癲癇患者,抵消了兩組間發病年齡的差距。單因素分析顯示發作持續時間并非認知障礙的危險因素(P>0.05),與多數研究不相符合,既往研究顯示癲癇發作持續時間是影響認知功能的重要因素,癲癇發作持續時間越長對認知功能的損害大[15, 16],考慮原因為部分癲癇患者最近一次癲癇發作距離信息采集時間較長,因而對癲癇發作持續時間記憶不夠準確,存在回憶偏倚。此外,發作類型也對于認知功能無顯著影響(P>0.05),而既往研究認為不同的癲癇發作類型對于認知損害的程度不同,全面性發作對認知功能的損害最嚴重,其次為部分性發作[17],考慮原因為納入的部分研究對象有 2 種發作類型,因而這部分研究對象可能會干擾發作類型對認知功能影響的比較。
癲癇患者的及時就診及使用 AEDs 對改善患者認知功能有重要影響,本研究中發病至首次就診時間和發病至首次使用 AEDs 用藥時間均無統計學意義(P>0.05),原因與樣本量轉小有關。FS 史及癲癇家族史均為癲癇發病的危險因素,研究認為 FS 時腦組織缺氧,反復 FS 可以引起認知功能損害[18],但本研究中 FS 史、精神疾病家族史和癲癇家族史由于樣本例數過少,均未得出統計學意義(P>0.05)。
單因素分析顯示發作形式和 EEG 異常對認知功能有影響。本研究中認知功能障礙組 2 種發作形式的發生率高于認知功能正常組(44.4% vs. 21.6%,P<0.05)。既往研究認為癲癇發作形式不同對認知域損害部位和程度不同,全面性發作對認知功能的損害最嚴重,主要影響癲癇患者的執行功能,其次為部分性發作,因此發作形式越多對認知功能損害也越大[17, 19]。本結果中認知功能障礙組 EEG 異常率高于認知功能正常組(66.7% vs. 43.2%),且兩組異常 EEG 主要表現為癇樣放電,癇樣放電可能通過干擾神經元的代謝和信息傳遞而損害認知功能,Lv 等[20]對 67 例癲癇患者 EEG 結果分析,發現癇樣放電的頻率超過 10% 后,認知功能損害與癇樣放電密切相關,但 Logistic 回歸顯示上述兩個指標并非危險因素,考慮在納入 Logistic 回歸后受到其他因素干擾而無統計學意義。
不同部位的致癇灶對認知域功能損害不同,枕葉癲癇主要引起注意力、記憶力下降,額葉癲癇主要損害計劃及執行能力,而顳葉癲癇則主要表現為記憶力減退[21]。本研究采用 MMSE 評估兩組認知功能,癲癇患者合并認知功能障礙主要表現為時間和地點定向力、計算力和注意力、短程記憶、語言理解和視空間能力受損嚴重,其次為語言復述及言語表達受損。本研究存在一定局限性,為回顧性研究,較前瞻性研究易產生選擇偏倚和回憶偏倚。其次,為單中心研究,存在著地區偏倚;同時研究對象樣本量小,因而在進行統計學分析時可能存在誤差。
綜上所述,病程、發作頻率及 AEDs 多藥治療是癲癇患者認知功能障礙的獨立危險因素。癲癇患者合并認知功能障礙的認知域受損廣泛,因此,臨床醫生應提高對癲癇合并認知功能障礙的認識并采取早期預防,以減少癲癇患者認知功能障礙的發生。