隨著認識的深入和研究的進展，近年來國際癲癇學科領域先后對癲癇的定義、分類及診斷治療進行了重要更新，國內癲癇學科團隊不僅在診療實踐中緊跟國際步伐，力爭使我國癲癇醫療可及性及質量位居世界前列，還在抗癲癇藥物的規范使用、添加治療、微創手術及共病防治等多方面為世界癲癇診療的進步做出了眾多貢獻。目前，我國癲癇診療面臨的最大問題是癲癇醫療資源的發展不平衡，治療缺口仍大，進一步推行和完善中國癲癇醫療質量指標體系建設，或將成為解決我國癲癇診治全面規范化及同質化的重要策略。
引用本文： 唐穎瑩, 陸璐, 周東. 中國癲癇診斷治療現狀. 癲癇雜志, 2019, 5(3): 161-164. doi: 10.7507/2096-0247.20190028 復制
癲癇一直位列世界衛生組織（World Health Organization，WHO）重點防治的五大神經精神疾病之一，據 WHO 2018 年發布的實況報道，全球有超過 5 000 萬人口患有癲癇，近 80%生活在中低收入國家，占全球疾病總負擔 0.6%。其中，我國有高達 900 萬以上人群受累，并以每年 60 萬例的速度持續遞增，年經濟負擔超過 200 億人民幣。近年來，國際抗癲癇聯盟（ILAE）先后對癲癇、耐藥性癲癇及癲癇持續狀態的定義進行了更新，尤其在 2017 年發布了癲癇及癇性發作分類的重要更新[1-3]。2018 年，英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）聯合美國癲癇學會（American Epilepsy Society，AES）也分別更新了抗癲癇藥物（AEDs）治療的相關指南[4, 5]。2015 年，中國抗癲癇協會組織修訂撰寫的《臨床診療指南·癲癇病分冊（第二版）》對規范臨床醫生對癲癇的診療行為、提高癲癇預防、控制和管理水平起到積極的推動作用[6]。中國抗癲癇協會共患病專業委員會于 2018 年底—2019 年初先后發布了《癲癇伴焦慮診斷治療的中國專家共識》、《兒童癲癇共患注意缺陷多動障礙診斷治療的中國專家共識》、《兒童癲癇共患孤獨癥譜系障礙診斷治療的中國專家共識》三個專家共識，為我國相關癲癇共患病的診斷治療提供了臨床指導[7-9]。中華醫學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組已組織相關專家學者就癲癇的分類、癲癇持續狀態及 AEDs 的使用進行討論，擬于今年發布符合我國國情的相關中國專家共識。在此種背景下，全面落實和掌握我國癲癇的診治現狀具有極其重要的現實意義。
1 緊跟國際癲癇學科步伐，國內團隊為世界癲癇診療進步做出眾多貢獻
大多數癲癇的發作都是可以通過 AEDs 初治方案控制的，我國三級醫院門診數據顯示 54.1%的癲癇就診患者使用單藥治療[10]，符合國際指南對癲癇初始治療推薦的首要原則。初始單藥治療未控制并不能直接判定耐藥，國內研究顯示治療劑量不足是最常見的原因，即：未達 WHO 規定的 50%藥物限定日劑量（Defined daily dose，DDD）[11]，在我國三級醫院門診就診的癲癇患者單藥治療 AEDs 劑量范圍為 33%～70% DDD[10]，多數基本達標。對于治療劑量及療程均達標的單藥耐藥患者，國內亦有研究顯示啟動聯合治療的效果優于增加劑量及單藥替代治療[12]。在 AEDs 的治療過程中，除療效外還應密切關注藥物不良反應，在中國人群中已證實 HLA-B* 1502 及 HLA-A* 24:02 是芳香族 AEDs 誘導皮膚不良反應，甚至嚴重 Steven Johnson 綜合征的易感基因[13-15]，提示用藥前基因篩查的應用前景。
圍繞癲癇發作控制的總目標，新型 AEDs 不斷涌現，而抗癲癇產生藥物（Antiepileptogenic therapy）的概念及相關研究則為癲癇防治提供了全新的思路，國內對卒中后癲癇的一項隊列研究受到國際專家及權威雜志的高度評價，認為他汀類藥物可能成為首個抗癲癇產生藥物[16]。此外，耐藥性癲癇的術前評估及手術類型也在我國迅速發展成熟，特別是大城市的三級癲癇中心，通過先進的術前高頻振蕩電活動、多模態影像學技術及 SEEG 輔助精準定位，早期手術可顯著改善患者預后[17]。而在國際前沿的癲癇微創手術方面，國內癲癇團隊不僅成功開展各項微創手術[18]，如：SEEG 引導下的射頻熱凝術、深部電刺激術等，還在國際上首次從神經網絡角度對丘腦前核深部電刺激術的機制進行了深入闡述[19]。
自 ILAE 發布最新的癲癇分類，癲癇共病就被提到與癲癇發作同等重要的高度，成為國際癲癇學科新的研究熱點。我國三級醫院門診癲癇患者最常見的共病為睡眠障礙、頭痛、焦慮和抑郁[10]，而后果最嚴重的共病則為癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）。我國 SUDEP 的發生率高于發達地區[20, 21]，來自西部驚厥性癲癇人群的研究顯示 SUDEP 的危險因素包括：發病年齡早，發作頻率高，特別是近一個月的高發作頻率[22]。加強對醫務人員、患者、家庭及社會的教育，以及早期篩查和早期診治對于癲癇共病的預后至關重要。目前，國際通用的 NDDI-E 量表及 GAD-7 量表已通過驗證分別在中國癲癇患者伴抑郁及焦慮共病的篩查中行之有效[23, 24]。而國內癲癇團隊還在癲癇情感及認知共病的神經網絡研究中取得了不小的突破[25-28]，提示進一步挖掘多模態影像學信息，探索癲癇共病網絡及可能的生物影像學標記將是一個非常值得探索的方向。
2 我國癲癇醫療資源發展極不平衡，治療缺口仍大
近期，《The Lancet》發布全球 195 個國家和地區的醫療可及性和質量（Healthcare access and quality index，HAQ）指數排名，我國癲癇 HAQ 指數為 80[3]，醫療可及性及質量居于世界前列，這是國內癲癇學者及團隊共同努力的結果。但仍需看到各地區發展不平衡的問題十分突出：東部省份明顯優于西部省份，HAQ 指數最高值（北京）與最低值（西藏）相差 43.5[3]。來自西部農村地區的調查顯示高達 36.1%的驚厥性癲癇患者對癲癇這一疾病一無所知[29]，而西藏藏族自治區縣級地區在調查時當地甚至沒有衛生人員受過正規癲癇診療培訓，驚厥性癲癇的終生患病率 23.5‰，是全國水平 3 倍[30]；這提示我們，癲癇醫療衛生資源在我國經濟不發達地區仍然十分匱乏。
在這其中存在的治療缺口更是不可忽視的，據世衛組織/國際抗癲癇聯盟/國際癲癇病友會（ILAE/IBE/WHO）全球抗癲癇運動（Global Campaign Against Epilepsy，GCAE）的報告，中國癲癇患者中有 41% 從未接受過任何 AEDs 治療[31]。而在經濟不發達地區，癲癇患者未得到合理治療的比例，即：治療缺口，更是明顯高于此前預測。據統計，我國西部農村地區活動性驚厥性癲癇患者的治療缺口為 66.4%[29]，西藏藏族自治區驚厥性癲癇的治療缺口更高達 87%[30]，其可能的原因包括傳統偏見和病恥感、地域和經濟條件的限制以及不正確的診療[31]。
自 2006 年起，中國衛健委和中國抗癲癇協會聯合啟動“中國農村癲癇防治示范項目”，目前項目推行 12 余年，覆蓋 15 個省市自治區、219 個縣、1.22 億人口，篩查患者 234 134 例，入組發放苯巴比妥治療 116 653 例。來自東北農村地區的反饋顯示隨著治療時間的延長，苯巴比妥的療效增加、不良反應減少，至隨訪 12 個月時有 71.3%的患者癇性發作減少了 75%以上[32]，提示苯巴比妥是我國資源匱乏地區癲癇治療最經濟、有效的 AEDs。而進一步通過強化干預措施包括加強教育、咨詢服務及提醒日記卡等，可切實提高這些資源匱乏地區患者的治療依從性，從而降低癇性發作頻率，提高生活質量[33]。通過項目共免費發放價值 1.1 億元的藥物，覆蓋區域 65.3% 的患者受益，癲癇發作次數下降一半以上，37.9% 患者至少一年無發作，受到 WHO 高度評價，并建議作為發展中國家癲癇防控的樣版向全球進行推廣。
3 我國癲癇診治的規范化與同質化任重道遠
第 68 屆世界衛生大會上，包括中國在內的全部成員國共同通過了關于癲癇防控的 EB136-R8 號決議，著重肯定了在國家層面采取協調行動鼓勵和發展研究能力對癲癇防控工作的的必要性。在這樣的國際背景下，2016 年，中國癲癇醫療質量指標體系建設在國家衛健委相關部門的指導下，國家神經內科質控中心正式實施啟動。項目之初首先采取回顧性搜索三級醫院的診斷編碼數據（ICD）及國家醫院質量檢測系統（HQMS）進行冷追蹤（Cold pursuit），數據顯示 2013—2016 年全國三級醫院收治的第一診斷為癲癇的患者 326 314 例，在院病死率為 0.18%，癲癇持續狀態的患者 18 908 例，在院病死率為 1.38% ，住院人次均呈逐年顯著上升趨勢[34]，提示我國癲癇診治的規范化與同質化任務負擔重，責任大。
目前在國家神經內科質控中心的統籌規劃下，項目在冷追蹤數據的基礎上結合前瞻性癲癇患者登記數據庫及癲癇醫療質量指標體系進行熱追蹤（Hot pursuit），分批次建立質控中心及監測點，分階段按步驟順利進行。結合國際最新癲癇分類及診治指南，項目初步選取質量控制的關鍵指標（KPI）為：癲癇發作頻率、AEDs 及其不良事件、病因、癲癇共患疾病、育齡期女性生育咨詢及綜合癲癇中心轉診，充分覆蓋癲癇患者診療的全程規范化操作。截止 2018 年 9 月，共計 29 省市 80 所癲癇質控中心的 4 418 例住院患者數據上報至癲癇質量控制平臺。據國家神經內科醫療質量控制中心匯總數據顯示，對癲癇發作頻率、AEDs 及其不良事件記錄完成較好，對共患病的篩查、育齡期女性患者提供咨詢及向綜合性癲癇中心的轉診仍存在不足[34]，這就是現在及今后長時間內癲癇診治規范化和同質化工作的重點攻艱方向。
4 結語
綜上所述，在國家政策的充分重視和集中支持下，以及全國各級癲癇學者的共同努力下，當前中國癲癇診療及學科發展與國際充分接軌，強調規范化診斷、規范化用藥、規范化調藥、規范化術前評估及規范化手術，其中癲癇的共病及其研究正在成為新的學科增長點。而我國目前癲癇診療面臨的最大問題是癲癇醫療資源的發展不平衡，治療缺口巨大，基于我們在前期癲癇診療農村示范項目中獲得的寶貴經驗，進一步推行和完善中國癲癇醫療質量指標體系建設，形成數據與診療活動的相互促進和反饋調整，或將成為解決我國癲癇診治全面規范化及同質化的重要策略。
癲癇一直位列世界衛生組織（World Health Organization，WHO）重點防治的五大神經精神疾病之一，據 WHO 2018 年發布的實況報道，全球有超過 5 000 萬人口患有癲癇，近 80%生活在中低收入國家，占全球疾病總負擔 0.6%。其中，我國有高達 900 萬以上人群受累，并以每年 60 萬例的速度持續遞增，年經濟負擔超過 200 億人民幣。近年來，國際抗癲癇聯盟（ILAE）先后對癲癇、耐藥性癲癇及癲癇持續狀態的定義進行了更新，尤其在 2017 年發布了癲癇及癇性發作分類的重要更新[1-3]。2018 年，英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）聯合美國癲癇學會（American Epilepsy Society，AES）也分別更新了抗癲癇藥物（AEDs）治療的相關指南[4, 5]。2015 年，中國抗癲癇協會組織修訂撰寫的《臨床診療指南·癲癇病分冊（第二版）》對規范臨床醫生對癲癇的診療行為、提高癲癇預防、控制和管理水平起到積極的推動作用[6]。中國抗癲癇協會共患病專業委員會于 2018 年底—2019 年初先后發布了《癲癇伴焦慮診斷治療的中國專家共識》、《兒童癲癇共患注意缺陷多動障礙診斷治療的中國專家共識》、《兒童癲癇共患孤獨癥譜系障礙診斷治療的中國專家共識》三個專家共識，為我國相關癲癇共患病的診斷治療提供了臨床指導[7-9]。中華醫學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組已組織相關專家學者就癲癇的分類、癲癇持續狀態及 AEDs 的使用進行討論，擬于今年發布符合我國國情的相關中國專家共識。在此種背景下，全面落實和掌握我國癲癇的診治現狀具有極其重要的現實意義。
1 緊跟國際癲癇學科步伐，國內團隊為世界癲癇診療進步做出眾多貢獻
大多數癲癇的發作都是可以通過 AEDs 初治方案控制的，我國三級醫院門診數據顯示 54.1%的癲癇就診患者使用單藥治療[10]，符合國際指南對癲癇初始治療推薦的首要原則。初始單藥治療未控制并不能直接判定耐藥，國內研究顯示治療劑量不足是最常見的原因，即：未達 WHO 規定的 50%藥物限定日劑量（Defined daily dose，DDD）[11]，在我國三級醫院門診就診的癲癇患者單藥治療 AEDs 劑量范圍為 33%～70% DDD[10]，多數基本達標。對于治療劑量及療程均達標的單藥耐藥患者，國內亦有研究顯示啟動聯合治療的效果優于增加劑量及單藥替代治療[12]。在 AEDs 的治療過程中，除療效外還應密切關注藥物不良反應，在中國人群中已證實 HLA-B* 1502 及 HLA-A* 24:02 是芳香族 AEDs 誘導皮膚不良反應，甚至嚴重 Steven Johnson 綜合征的易感基因[13-15]，提示用藥前基因篩查的應用前景。
圍繞癲癇發作控制的總目標，新型 AEDs 不斷涌現，而抗癲癇產生藥物（Antiepileptogenic therapy）的概念及相關研究則為癲癇防治提供了全新的思路，國內對卒中后癲癇的一項隊列研究受到國際專家及權威雜志的高度評價，認為他汀類藥物可能成為首個抗癲癇產生藥物[16]。此外，耐藥性癲癇的術前評估及手術類型也在我國迅速發展成熟，特別是大城市的三級癲癇中心，通過先進的術前高頻振蕩電活動、多模態影像學技術及 SEEG 輔助精準定位，早期手術可顯著改善患者預后[17]。而在國際前沿的癲癇微創手術方面，國內癲癇團隊不僅成功開展各項微創手術[18]，如：SEEG 引導下的射頻熱凝術、深部電刺激術等，還在國際上首次從神經網絡角度對丘腦前核深部電刺激術的機制進行了深入闡述[19]。
自 ILAE 發布最新的癲癇分類，癲癇共病就被提到與癲癇發作同等重要的高度，成為國際癲癇學科新的研究熱點。我國三級醫院門診癲癇患者最常見的共病為睡眠障礙、頭痛、焦慮和抑郁[10]，而后果最嚴重的共病則為癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）。我國 SUDEP 的發生率高于發達地區[20, 21]，來自西部驚厥性癲癇人群的研究顯示 SUDEP 的危險因素包括：發病年齡早，發作頻率高，特別是近一個月的高發作頻率[22]。加強對醫務人員、患者、家庭及社會的教育，以及早期篩查和早期診治對于癲癇共病的預后至關重要。目前，國際通用的 NDDI-E 量表及 GAD-7 量表已通過驗證分別在中國癲癇患者伴抑郁及焦慮共病的篩查中行之有效[23, 24]。而國內癲癇團隊還在癲癇情感及認知共病的神經網絡研究中取得了不小的突破[25-28]，提示進一步挖掘多模態影像學信息，探索癲癇共病網絡及可能的生物影像學標記將是一個非常值得探索的方向。
2 我國癲癇醫療資源發展極不平衡，治療缺口仍大
近期，《The Lancet》發布全球 195 個國家和地區的醫療可及性和質量（Healthcare access and quality index，HAQ）指數排名，我國癲癇 HAQ 指數為 80[3]，醫療可及性及質量居于世界前列，這是國內癲癇學者及團隊共同努力的結果。但仍需看到各地區發展不平衡的問題十分突出：東部省份明顯優于西部省份，HAQ 指數最高值（北京）與最低值（西藏）相差 43.5[3]。來自西部農村地區的調查顯示高達 36.1%的驚厥性癲癇患者對癲癇這一疾病一無所知[29]，而西藏藏族自治區縣級地區在調查時當地甚至沒有衛生人員受過正規癲癇診療培訓，驚厥性癲癇的終生患病率 23.5‰，是全國水平 3 倍[30]；這提示我們，癲癇醫療衛生資源在我國經濟不發達地區仍然十分匱乏。
在這其中存在的治療缺口更是不可忽視的，據世衛組織/國際抗癲癇聯盟/國際癲癇病友會（ILAE/IBE/WHO）全球抗癲癇運動（Global Campaign Against Epilepsy，GCAE）的報告，中國癲癇患者中有 41% 從未接受過任何 AEDs 治療[31]。而在經濟不發達地區，癲癇患者未得到合理治療的比例，即：治療缺口，更是明顯高于此前預測。據統計，我國西部農村地區活動性驚厥性癲癇患者的治療缺口為 66.4%[29]，西藏藏族自治區驚厥性癲癇的治療缺口更高達 87%[30]，其可能的原因包括傳統偏見和病恥感、地域和經濟條件的限制以及不正確的診療[31]。
自 2006 年起，中國衛健委和中國抗癲癇協會聯合啟動“中國農村癲癇防治示范項目”，目前項目推行 12 余年，覆蓋 15 個省市自治區、219 個縣、1.22 億人口，篩查患者 234 134 例，入組發放苯巴比妥治療 116 653 例。來自東北農村地區的反饋顯示隨著治療時間的延長，苯巴比妥的療效增加、不良反應減少，至隨訪 12 個月時有 71.3%的患者癇性發作減少了 75%以上[32]，提示苯巴比妥是我國資源匱乏地區癲癇治療最經濟、有效的 AEDs。而進一步通過強化干預措施包括加強教育、咨詢服務及提醒日記卡等，可切實提高這些資源匱乏地區患者的治療依從性，從而降低癇性發作頻率，提高生活質量[33]。通過項目共免費發放價值 1.1 億元的藥物，覆蓋區域 65.3% 的患者受益，癲癇發作次數下降一半以上，37.9% 患者至少一年無發作，受到 WHO 高度評價，并建議作為發展中國家癲癇防控的樣版向全球進行推廣。
3 我國癲癇診治的規范化與同質化任重道遠
第 68 屆世界衛生大會上，包括中國在內的全部成員國共同通過了關于癲癇防控的 EB136-R8 號決議，著重肯定了在國家層面采取協調行動鼓勵和發展研究能力對癲癇防控工作的的必要性。在這樣的國際背景下，2016 年，中國癲癇醫療質量指標體系建設在國家衛健委相關部門的指導下，國家神經內科質控中心正式實施啟動。項目之初首先采取回顧性搜索三級醫院的診斷編碼數據（ICD）及國家醫院質量檢測系統（HQMS）進行冷追蹤（Cold pursuit），數據顯示 2013—2016 年全國三級醫院收治的第一診斷為癲癇的患者 326 314 例，在院病死率為 0.18%，癲癇持續狀態的患者 18 908 例，在院病死率為 1.38% ，住院人次均呈逐年顯著上升趨勢[34]，提示我國癲癇診治的規范化與同質化任務負擔重，責任大。
目前在國家神經內科質控中心的統籌規劃下，項目在冷追蹤數據的基礎上結合前瞻性癲癇患者登記數據庫及癲癇醫療質量指標體系進行熱追蹤（Hot pursuit），分批次建立質控中心及監測點，分階段按步驟順利進行。結合國際最新癲癇分類及診治指南，項目初步選取質量控制的關鍵指標（KPI）為：癲癇發作頻率、AEDs 及其不良事件、病因、癲癇共患疾病、育齡期女性生育咨詢及綜合癲癇中心轉診，充分覆蓋癲癇患者診療的全程規范化操作。截止 2018 年 9 月，共計 29 省市 80 所癲癇質控中心的 4 418 例住院患者數據上報至癲癇質量控制平臺。據國家神經內科醫療質量控制中心匯總數據顯示，對癲癇發作頻率、AEDs 及其不良事件記錄完成較好，對共患病的篩查、育齡期女性患者提供咨詢及向綜合性癲癇中心的轉診仍存在不足[34]，這就是現在及今后長時間內癲癇診治規范化和同質化工作的重點攻艱方向。
4 結語
綜上所述，在國家政策的充分重視和集中支持下，以及全國各級癲癇學者的共同努力下，當前中國癲癇診療及學科發展與國際充分接軌，強調規范化診斷、規范化用藥、規范化調藥、規范化術前評估及規范化手術，其中癲癇的共病及其研究正在成為新的學科增長點。而我國目前癲癇診療面臨的最大問題是癲癇醫療資源的發展不平衡，治療缺口巨大，基于我們在前期癲癇診療農村示范項目中獲得的寶貴經驗，進一步推行和完善中國癲癇醫療質量指標體系建設，形成數據與診療活動的相互促進和反饋調整，或將成為解決我國癲癇診治全面規范化及同質化的重要策略。