癲癇是由多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電所致、以具有持久性的致癇傾向為特征的腦部疾病。越來越多的研究證實，睡眠與癲癇具有十分緊密的關系，睡眠覺醒節律對癲癇發作及發作間期癇樣放電有顯著影響。不同類型癲癇及癲癇發作有著不同的晝夜節律，額葉癲癇較顳葉癲癇更易在睡眠中發作，但顳葉癲癇更易在睡眠中繼發全面性發作。此外，不同類型癲癇發作會在特定的睡眠時相而增多，部分性發作及部分繼發全面性發作在非快速動眼期睡眠明顯增多，特別是在2期睡眠，而在快速動眼期睡眠則很少出現。非快速動眼期睡眠會促進發作間期癇樣放電的發生，相反，快速動眼期睡眠則會抑制發作間期癇樣放電的傳播，進而限制其腦區的分布范圍，從而有利于臨床中對致癇灶的定位。
引用本文： 袁瀟, 孫美珍. 睡眠對癲癇及癲癇發作的影響. 癲癇雜志, 2019, 5(2): 113-115. doi: 10.7507/2096-0247.20190020 復制
癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦部神經元過度放電導致發作性、反復性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征[1]。我國約有 900 萬以上的癲癇患者，其中 30% 的患者為難治性癲癇，內科藥物治療效果差等特點給患者及家庭造成了沉重的身心痛苦。難治性癲癇患者部分通過外科手術的治療可以控制或減少癲癇發作，為其帶來了治療的福音。外科治療癲癇的關鍵為致癇灶的準確定位，目前臨床上致癇灶定位主要通過癲癇發作的臨床表現、電生理學、影像學及核醫學進行定位診斷[2]。我們通過綜述不同睡眠時相即非快速動眼睡眠（Non-rapideyemovement，NREM）和快速動眼睡眠（Rapideyemovement，REM）對癲癇發作及發作間期癇樣放電（Interictal epileptiform discharges，IEDs）的不同影響，綜合分析 IEDs 相關的睡眠生理機制，提出 REM 期睡眠在局灶性癲癇患者致癇灶中的定位價值，從而關注睡眠在臨床癲癇的診斷中具有的重要作用。
1 睡眠對癲癇發作的影響
癲癇在睡眠中發作早在亞里士多德時代就有過記載。然而，一直到十九世紀高爾才揭示了癲癇和睡眠之間的雙向效應，并且延續到現在仍然是一個研究熱點[3]。
1.1 不同類型癲癇發作具有特定的晝夜節律
Loddenkemper 等[4]在 2011 年做過一項關于兒童癲癇發作的晝夜節律模式研究，收集了 225 例患兒，共觀察到 1 008 次癲癇發作，結果表明全面性發作與部分性發作各自具有特定的晝夜節律：全面性發作和顳葉癲癇易在清醒時頻繁發作，而額、頂葉癲癇易在睡眠中頻繁發作；先兆、發笑發作、失張力、肌陣攣發作和癲癇性痙攣更常發生于清醒期，而強直、強直-陣攣發作、自動運動發作和過度運動在睡眠中更易頻繁發生。
1.2 不同睡眠時相對癲癇及癲癇發作的影響
研究提示 NREM 睡眠期特別是 NREM 2 期易激活全面性發作，慢波睡眠期則與部分繼發全面性發作密切相關[5]，而 REM 期則會抑制癲癇發作[6]。同時，睡眠對額葉癲癇和顳葉癲癇的影響也不一致：Bazil 等[7]回顧性研究 188 例癲癇患者的睡眠腦電圖（EEG），共記錄到 1 116 次癲癇發作，結果顯示額葉癲癇（37%）比顳葉癲癇（26%）更易在睡眠中發作，而顳葉癲癇在睡眠中較清醒期更易繼發全面性發作，且其繼發性全面性發作更易在 NREM 1、2 期出現，在 REM 期很少出現。Crespel 等[8]比較睡眠對額葉癲癇和顳葉癲癇的不同影響，分別收集了額葉癲癇和顳葉癲癇患者各 15 例，并對其睡眠 EEG 資料進行分析，結果是額葉癲癇在睡眠中發作占 61.1%、困倦時占 32.4%、清醒時僅占 6.5%，而顳葉癲癇在困倦時發作占 84.4%、睡眠中占 10.9%、清醒期占 4.7%；且兩組在睡眠中的發作多見于 NREM 睡眠 2 期，在共 175 次癲癇發作中，僅有兩次出現于 NREM 睡眠 3、4 期，兩次見于 REM 期。
不同類型癲癇及癲癇發作有著不同的晝夜節律，額葉癲癇較顳葉癲癇更易在睡眠中發作，但顳葉癲癇更易在睡眠中繼發全面性發作。此外，不同類型癲癇發作會在特定的睡眠時相而增多，部分性發作及部分繼發全面性發作在 NREM 期睡眠明顯增多，特別是在 NREM 2 期，而在 REM 期很少出現。
2 睡眠對發作間期癇樣放電的影響
癲癇是一種發作性疾病，放電起源部位及異常波在腦內擴散方式的不同，可呈現出多種臨床發作形式[9]。不同類型癲癇的治療及預后不同，因此，癲癇的正確診斷和分型非常關鍵。IEDs 的出現有助于癲癇分類及致癇灶定位，但其檢出率受檢測方法的影響較大。有研究顯示，癲癇患者在首次常規 EEG 中發現 IEDs 的比例僅為 29%～55%[10]，近年來，將長程 EEG 和多導睡眠圖結合形成長程睡眠 EEG 監測技術，使 IEDs 檢出率大大提高，從而能夠更為準確地研究癲癇與睡眠之間的關系，為癲癇的診斷和治療提供更為有利的幫助。
2.1 睡眠深度對發作間期癇樣放電的影響
IEDs 的檢出率在睡眠期高于清醒期，并且不論是部分性發作還是全面性發作，NREM 期睡眠對 IEDs 的激活均占主導作用[11]，隨著 NREM 睡眠加深，丘腦皮質投射神經元之間進行性超極化，有助于部分性癲癇患者 IEDs 的激活。Malow 等[12]為了驗證睡眠深度水平與 IEDs 檢出率之間的關系，選取了 21 例難治性顳葉癲癇患者，結果表明隨著 NREM 期睡眠時間加深，部分性癲癇患者 IEDs 檢出率增高。
2.2 睡眠時相與發作間期癇樣放電
國內外學者對于睡眠時相與 IEDs 的關系進行了諸多研究，結果有所爭議。呂玉丹和吳菡等分別對 240 例和 346 例癲癇患者行長程 VEEG 監測，結果表明癲癇患者 IEDs 在睡眠期較覺醒期增加，且 IEDs 主要見于 NREM 期，特別是 NREM 1、2 期[13, 14]。然而，也有學者對上述關系進行了研究，結果有所不同：Sammaritano 等[15]收集了 40 例顳葉癲癇患者的長程睡眠 EEG，其中 31 例患者 NREM 3、4 期 IEDs 檢出率更高；Marcus 等[6]總結分析 10 篇相關文獻中 214 例患者的睡眠 EEG，結果表明相較于清醒期和 REM 期，IEDs 檢出率在 NREM 3 期最高，同時也得出 10.9% 患者在 REM 期出現 IEDs 最高檢出率，僅次于 NREM 3 期。此外，Ochi 等[16]證明 REM 期睡眠相較于 NREM 期和清醒期，可以促使 IEDs 最大程度局限于一側腦區；Minecan 等[17]也證明 NREM 睡眠 3、4 期 IEDs 檢出率更高，并且隨著睡眠加深會促進 IEDs 發生。
綜上，NREM 期睡眠會促進 IEDs 的發生，相反，REM 期睡眠則會抑制 IEDs 的傳播，進而限制 IEDs 的分布范圍，從而有利于臨床中對致癇灶的定位。
3 睡眠生理與癲癇
IEDs 的產生與睡眠周期之間關系密切，研究證實丘腦及腦干網狀結構在不同睡眠時相可以分別促進大腦皮層同步化及非同步化，且其中同步化改變所帶來的神經生理電化學改變與全面性發作密切相關。睡眠時癇樣放電神經元出現細胞同步化和興奮性增高，并且不同的睡眠時相 IEDs、發作閾以及神經元興奮性也有所不同[18]。
3.1 發作間期癇樣放電細胞生理機制
生理實驗已經證實當神經元在基線時表現非同步化放電，對于任何額外的自發性去極化的時空總和機會都會減少[19, 20]，而在發作間期各種癲癇病灶的中央有一部分神經元，其膜電位活動顯示異常，在每次動作電位發生以后，不是恢復平靜而是持續去極化狀態。這種由單個動作電位轉變為動作電位群的自發去極化暴發現象[21]，對應于癲癇 EEG 的特征性標志“棘波”，就是所謂的“陣發性去極化漂移”，其被認為是局灶性癲癇和 IEDs 的機制[22]。
3.2 睡眠時相與發作間期癇樣放電
3.2.1 NREM 期與 IEDs
NREM 期 IEDs 增多且泛化[23]，NREM 期上行腦干網狀激活系統被抑制，同時皮層與丘腦非特異性核團之間的相互作用促使皮層同步化放電，繼而腦電波趨于慢化和同步化，易使癇樣放電產生并泛化，表現為 IEDs，并且 NREM 期睡眠時拮抗重力的肌張力仍然保存[24, 25]，因此有可能產生與發作有關的運動，當其過度同步化放電導致全腦泛化時，即出現癲癇發作，多見于 NREM 1-2 期，尤其對全面性和部分性繼發全面性發作的影響更為明顯[26]。Rocamora 等[27]證實 NREM 1-2 期睡眠激活癥狀產生區，3 期睡眠活化激惹區。
研究證實睡眠紡錘波的存在具有維護睡眠穩定性、抑制癇樣放電的重要作用，且部分性癲癇患者病灶側紡錘波減少或消失[28]。顳葉癲癇患者在 NREM 2 期睡眠紡錘波出現的數量、波幅和平均持續時間在病灶側均明顯降低[29]，因此，睡眠紡錘在 EEG 中雙側不對稱的分布為致癇灶提供了定位的價值[30]；Drake 等[31]分析 50 例不同類型癲癇患者的 NREM 期睡眠紡錘波的頻率及波幅變化，發現全面性發作癲癇患者的紡錘波出現率明顯低于部分性發作癲癇患者。因此，皮質同步化并不是 NREM 期促進 IEDs 的唯一因素，還有丘腦對皮質神經元的過度應答反應削弱了睡眠紡錘波對癇樣放電的抑制作用。
3.2.2 REM 期與 IEDs
REM 期癲癇發作較為罕見，且出現的 IEDs 更局限。REM 期睡眠腦干上行網狀激活系統的增強使丘腦皮層去同步化，半球間通過胼胝體的沖動傳播強度減弱，因此雙側同步性癲癇放電衰減，使癲癇發作及 IEDs 受到抑制，因此 REM 期是睡眠周期中最有效的抗癲癇狀態[28]。
需要注意 REM 期是限制 IEDs 播散而不是減少其發生，所以在 REM 期可以出現 IEDs 和部分性癲癇發作，但全面性發作很罕見。同時，因為在頭皮 EEG 中>6 cm2 面積區域上的癲癇發作活動才會被記錄到，所以抑制 IEDs 播散從而也會降低 IEDs 檢出率[32]。因此，REM 期會抑制癲癇發作并降低 IEDs 檢出率。
綜上，本文從睡眠 EEG 入手，通過綜述不同睡眠時相對癲癇發作和 IEDs 的影響，進一步研究 IEDs 相關睡眠生理機制，提出 REM 期睡眠在局灶性癲癇患者致癇灶中的定位價值，關注睡眠在臨床癲癇的診斷中具有的重要作用。
癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦部神經元過度放電導致發作性、反復性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征[1]。我國約有 900 萬以上的癲癇患者，其中 30% 的患者為難治性癲癇，內科藥物治療效果差等特點給患者及家庭造成了沉重的身心痛苦。難治性癲癇患者部分通過外科手術的治療可以控制或減少癲癇發作，為其帶來了治療的福音。外科治療癲癇的關鍵為致癇灶的準確定位，目前臨床上致癇灶定位主要通過癲癇發作的臨床表現、電生理學、影像學及核醫學進行定位診斷[2]。我們通過綜述不同睡眠時相即非快速動眼睡眠（Non-rapideyemovement，NREM）和快速動眼睡眠（Rapideyemovement，REM）對癲癇發作及發作間期癇樣放電（Interictal epileptiform discharges，IEDs）的不同影響，綜合分析 IEDs 相關的睡眠生理機制，提出 REM 期睡眠在局灶性癲癇患者致癇灶中的定位價值，從而關注睡眠在臨床癲癇的診斷中具有的重要作用。
1 睡眠對癲癇發作的影響
癲癇在睡眠中發作早在亞里士多德時代就有過記載。然而，一直到十九世紀高爾才揭示了癲癇和睡眠之間的雙向效應，并且延續到現在仍然是一個研究熱點[3]。
1.1 不同類型癲癇發作具有特定的晝夜節律
Loddenkemper 等[4]在 2011 年做過一項關于兒童癲癇發作的晝夜節律模式研究，收集了 225 例患兒，共觀察到 1 008 次癲癇發作，結果表明全面性發作與部分性發作各自具有特定的晝夜節律：全面性發作和顳葉癲癇易在清醒時頻繁發作，而額、頂葉癲癇易在睡眠中頻繁發作；先兆、發笑發作、失張力、肌陣攣發作和癲癇性痙攣更常發生于清醒期，而強直、強直-陣攣發作、自動運動發作和過度運動在睡眠中更易頻繁發生。
1.2 不同睡眠時相對癲癇及癲癇發作的影響
研究提示 NREM 睡眠期特別是 NREM 2 期易激活全面性發作，慢波睡眠期則與部分繼發全面性發作密切相關[5]，而 REM 期則會抑制癲癇發作[6]。同時，睡眠對額葉癲癇和顳葉癲癇的影響也不一致：Bazil 等[7]回顧性研究 188 例癲癇患者的睡眠腦電圖（EEG），共記錄到 1 116 次癲癇發作，結果顯示額葉癲癇（37%）比顳葉癲癇（26%）更易在睡眠中發作，而顳葉癲癇在睡眠中較清醒期更易繼發全面性發作，且其繼發性全面性發作更易在 NREM 1、2 期出現，在 REM 期很少出現。Crespel 等[8]比較睡眠對額葉癲癇和顳葉癲癇的不同影響，分別收集了額葉癲癇和顳葉癲癇患者各 15 例，并對其睡眠 EEG 資料進行分析，結果是額葉癲癇在睡眠中發作占 61.1%、困倦時占 32.4%、清醒時僅占 6.5%，而顳葉癲癇在困倦時發作占 84.4%、睡眠中占 10.9%、清醒期占 4.7%；且兩組在睡眠中的發作多見于 NREM 睡眠 2 期，在共 175 次癲癇發作中，僅有兩次出現于 NREM 睡眠 3、4 期，兩次見于 REM 期。
不同類型癲癇及癲癇發作有著不同的晝夜節律，額葉癲癇較顳葉癲癇更易在睡眠中發作，但顳葉癲癇更易在睡眠中繼發全面性發作。此外，不同類型癲癇發作會在特定的睡眠時相而增多，部分性發作及部分繼發全面性發作在 NREM 期睡眠明顯增多，特別是在 NREM 2 期，而在 REM 期很少出現。
2 睡眠對發作間期癇樣放電的影響
癲癇是一種發作性疾病，放電起源部位及異常波在腦內擴散方式的不同，可呈現出多種臨床發作形式[9]。不同類型癲癇的治療及預后不同，因此，癲癇的正確診斷和分型非常關鍵。IEDs 的出現有助于癲癇分類及致癇灶定位，但其檢出率受檢測方法的影響較大。有研究顯示，癲癇患者在首次常規 EEG 中發現 IEDs 的比例僅為 29%～55%[10]，近年來，將長程 EEG 和多導睡眠圖結合形成長程睡眠 EEG 監測技術，使 IEDs 檢出率大大提高，從而能夠更為準確地研究癲癇與睡眠之間的關系，為癲癇的診斷和治療提供更為有利的幫助。
2.1 睡眠深度對發作間期癇樣放電的影響
IEDs 的檢出率在睡眠期高于清醒期，并且不論是部分性發作還是全面性發作，NREM 期睡眠對 IEDs 的激活均占主導作用[11]，隨著 NREM 睡眠加深，丘腦皮質投射神經元之間進行性超極化，有助于部分性癲癇患者 IEDs 的激活。Malow 等[12]為了驗證睡眠深度水平與 IEDs 檢出率之間的關系，選取了 21 例難治性顳葉癲癇患者，結果表明隨著 NREM 期睡眠時間加深，部分性癲癇患者 IEDs 檢出率增高。
2.2 睡眠時相與發作間期癇樣放電
國內外學者對于睡眠時相與 IEDs 的關系進行了諸多研究，結果有所爭議。呂玉丹和吳菡等分別對 240 例和 346 例癲癇患者行長程 VEEG 監測，結果表明癲癇患者 IEDs 在睡眠期較覺醒期增加，且 IEDs 主要見于 NREM 期，特別是 NREM 1、2 期[13, 14]。然而，也有學者對上述關系進行了研究，結果有所不同：Sammaritano 等[15]收集了 40 例顳葉癲癇患者的長程睡眠 EEG，其中 31 例患者 NREM 3、4 期 IEDs 檢出率更高；Marcus 等[6]總結分析 10 篇相關文獻中 214 例患者的睡眠 EEG，結果表明相較于清醒期和 REM 期，IEDs 檢出率在 NREM 3 期最高，同時也得出 10.9% 患者在 REM 期出現 IEDs 最高檢出率，僅次于 NREM 3 期。此外，Ochi 等[16]證明 REM 期睡眠相較于 NREM 期和清醒期，可以促使 IEDs 最大程度局限于一側腦區；Minecan 等[17]也證明 NREM 睡眠 3、4 期 IEDs 檢出率更高，并且隨著睡眠加深會促進 IEDs 發生。
綜上，NREM 期睡眠會促進 IEDs 的發生，相反，REM 期睡眠則會抑制 IEDs 的傳播，進而限制 IEDs 的分布范圍，從而有利于臨床中對致癇灶的定位。
3 睡眠生理與癲癇
IEDs 的產生與睡眠周期之間關系密切，研究證實丘腦及腦干網狀結構在不同睡眠時相可以分別促進大腦皮層同步化及非同步化，且其中同步化改變所帶來的神經生理電化學改變與全面性發作密切相關。睡眠時癇樣放電神經元出現細胞同步化和興奮性增高，并且不同的睡眠時相 IEDs、發作閾以及神經元興奮性也有所不同[18]。
3.1 發作間期癇樣放電細胞生理機制
生理實驗已經證實當神經元在基線時表現非同步化放電，對于任何額外的自發性去極化的時空總和機會都會減少[19, 20]，而在發作間期各種癲癇病灶的中央有一部分神經元，其膜電位活動顯示異常，在每次動作電位發生以后，不是恢復平靜而是持續去極化狀態。這種由單個動作電位轉變為動作電位群的自發去極化暴發現象[21]，對應于癲癇 EEG 的特征性標志“棘波”，就是所謂的“陣發性去極化漂移”，其被認為是局灶性癲癇和 IEDs 的機制[22]。
3.2 睡眠時相與發作間期癇樣放電
3.2.1 NREM 期與 IEDs
NREM 期 IEDs 增多且泛化[23]，NREM 期上行腦干網狀激活系統被抑制，同時皮層與丘腦非特異性核團之間的相互作用促使皮層同步化放電，繼而腦電波趨于慢化和同步化，易使癇樣放電產生并泛化，表現為 IEDs，并且 NREM 期睡眠時拮抗重力的肌張力仍然保存[24, 25]，因此有可能產生與發作有關的運動，當其過度同步化放電導致全腦泛化時，即出現癲癇發作，多見于 NREM 1-2 期，尤其對全面性和部分性繼發全面性發作的影響更為明顯[26]。Rocamora 等[27]證實 NREM 1-2 期睡眠激活癥狀產生區，3 期睡眠活化激惹區。
研究證實睡眠紡錘波的存在具有維護睡眠穩定性、抑制癇樣放電的重要作用，且部分性癲癇患者病灶側紡錘波減少或消失[28]。顳葉癲癇患者在 NREM 2 期睡眠紡錘波出現的數量、波幅和平均持續時間在病灶側均明顯降低[29]，因此，睡眠紡錘在 EEG 中雙側不對稱的分布為致癇灶提供了定位的價值[30]；Drake 等[31]分析 50 例不同類型癲癇患者的 NREM 期睡眠紡錘波的頻率及波幅變化，發現全面性發作癲癇患者的紡錘波出現率明顯低于部分性發作癲癇患者。因此，皮質同步化并不是 NREM 期促進 IEDs 的唯一因素，還有丘腦對皮質神經元的過度應答反應削弱了睡眠紡錘波對癇樣放電的抑制作用。
3.2.2 REM 期與 IEDs
REM 期癲癇發作較為罕見，且出現的 IEDs 更局限。REM 期睡眠腦干上行網狀激活系統的增強使丘腦皮層去同步化，半球間通過胼胝體的沖動傳播強度減弱，因此雙側同步性癲癇放電衰減，使癲癇發作及 IEDs 受到抑制，因此 REM 期是睡眠周期中最有效的抗癲癇狀態[28]。
需要注意 REM 期是限制 IEDs 播散而不是減少其發生，所以在 REM 期可以出現 IEDs 和部分性癲癇發作，但全面性發作很罕見。同時，因為在頭皮 EEG 中>6 cm2 面積區域上的癲癇發作活動才會被記錄到，所以抑制 IEDs 播散從而也會降低 IEDs 檢出率[32]。因此，REM 期會抑制癲癇發作并降低 IEDs 檢出率。
綜上，本文從睡眠 EEG 入手，通過綜述不同睡眠時相對癲癇發作和 IEDs 的影響，進一步研究 IEDs 相關睡眠生理機制，提出 REM 期睡眠在局灶性癲癇患者致癇灶中的定位價值，關注睡眠在臨床癲癇的診斷中具有的重要作用。