引用本文： 郭建, 慕潔, 郭毅佳, 周東, 何俐. C 反應蛋白與卒中后癲癇認知功能障礙的相關性研究. 癲癇雜志, 2018, 4(5): 377-380. doi: 10.7507/2096-0247.20180061 復制
腦卒中是癲癇和認知功能障礙的共同危險因素之一。尤其對老年人而言，卒中既是引起新發癲癇的最主要原因[1]，也是導致認知功能障礙的首位因素[2]。有研究表明，卒中后約 3%～30% 患者出現癲癇發作[3]，其認知功能低于正常者可達 80.9%，且有 52.8% 可能伴有明顯認知障礙[4]。卒中后癲癇患者的認知功能障礙，不但將大大增加卒中致殘率和死亡率，也給社會和患者家庭帶來了嚴重的負擔，因此在臨床工作中得到了越來越多的重視[5, 6]。
C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）為一種急性時相蛋白，是體內非特異性炎癥反應的敏感標志物之一。由于炎癥反應已經被證明和卒中后癲癇以及卒中后認知功能障礙具有相關性[7, 8]，既往已有一些研究發現血清高 CRP 水平同兩者發生風險增高有關[9, 10]。然而目前為止，國內外尚無對 CRP 水平與卒中后癲癇認知功能障礙相關性的研究。本研究旨在探討缺血性腦卒中急性期 CRP 水平對卒中后癲癇患者認知功能的影響，從而為卒中后癲癇認知功能障礙的預防和治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入四川大學華西醫院神經內科 2010 年 1 月—2016 年 6 月收治的發病 7 d 內非致殘性急性缺血性腦卒中，隨訪 2 年期間確診為卒中后癲癇的患者為研究對象。排除標準包括：① 改良 Rankin 評分>2 分；② 有導致認知功能障礙或癲癇可能的潛在疾病者；③ 既往有免疫或腫瘤等嚴重影響 CRP 水平疾病者；④ 卒中后接受介入或外科手術治療患者；⑤ 隨訪期內死亡或失訪者。本研究獲得四川大學倫理委員會批準，試驗均獲取了受試者的書面或口頭知情同意書。
1.2 方法
本研究為注冊登記研究。患者入院后的流行病學、臨床信息、血管性危險因素信息均被搜集。受試者卒中發病 7d 內且癇性發作前，采集靜脈血，離心機分離血清，酶聯免疫吸附法檢測高敏 CRP 水平。
患者出院后，每月進行電話隨訪，一旦患者被認為可能有癇性發作即被要求門診隨訪，采集其卒中至癲癇發作的時間、已發作次數及發作類型資料。卒中后癲癇定義為卒中 7d 后的 2 次或 2 次以上的癇性發作[11]。卒中后癲癇相關認知功能障礙采用電話或面對面的 6 條目篩查表（Six-item screener，SIS）進行評估，卒中后 2 年 SIS 評分≤ 4 被認為存在卒中后癲癇相關認知功能障礙[12]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 17 軟件進行統計分析。所有納入的被試者按照有無認知功能障礙分為病例組和對照組。連續型數據以均數±標準差表示，分類數據采用構成比表示。前者使用獨立樣本 t 檢驗進行單因素分析，后者使用 χ2 檢驗進行單因素分析。所有單因素分析有顯著差異的和臨床意義上可能影響結局的因素均納入 Logistic 多因素回歸模型進行分析。篩選與卒中后癲癇認知功能障礙相關的影響因素，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床特征
本研究 2 年的隨訪過程中，112 例納入的患者被診斷為卒中后癲癇，其中 16 例（14.3%）患者失訪或無法采集認知功能，由于其基線資料與剩余患者無統計學差異被排除，最終 96 例患者被納入本研究。所有被試者平均年齡為 63.2 歲，48 例（50.0%）為男性。卒中的病因學分型（TOAST）以大動脈粥樣硬化型（46/96 例，47.9%）為主。卒中后癲癇的類型以部分性發作為主（54/96 例，56.3%），以全面強直陣攣發作為主（33/96 例，34.4%），另有 9 例（9.4%）患者出現癲癇持續狀態。CRP 的平均值為（17.3±27.8）mg/L，CRP 水平在各亞型分布無顯著差異，因此被作為一個整體納入統計。
有 24 例患者在 2 年隨訪中出現認知功能障礙，另 72 例患者 SIS 認知功能檢測正常。與未發生認知功能障礙的卒中后癲癇患者相比，發生卒中后癲癇相關認知功能障礙的患者年齡更大（69.08±16.8 vs. 56.69±14.3，P=0.032），見表 1。而且這一統計學差異在多因素分析時仍然存在［OR=3.467，95% CI（1.212，9.915），P=0.020］，見表 2。其他流行病學和臨床因素，如性別、教育年限、腦血管病危險因素、入院 NIHSS 評分和出血轉化等在兩組間差異無統計學意義。
表1
是否出現卒中后癲癇相關認知功能障礙的患者基線資料對比（例，%）
Table1.
Baseline characteristics of participants with and without cognitive impairment (n, %)
表2
卒中后癲癇相關認知功能障礙危險因素的多因素回歸分析
Table2.
Multiple analysis predicting cognitive decline in patients with post-stroke epilepsy
2.2 C 反應蛋白水平與卒中后癲癇認知功能障礙的相關性
單因素分析發現，卒中后癲癇患者中，伴有認知功能障礙的患者入院 CRP 水平明顯高于未伴認知功能障礙的患者（31.5±36.2 vs. 11.9±19.4，P=0.029），見表 1。為考察兩者的獨立相關性，我們進一步篩選存在臨床意義和可能影響認知功能的相關因素，包括年齡、性別、教育年限、常見腦血管病危險因素、入院 NIHSS 評分和出血轉化，納入多因素回歸模型。校正相關混雜因素后，入院 CRP 水平與卒中后癲癇認知功能障礙的發生仍具有顯著相關性［OR=1.021，95% CI（0.997，1.206），P=0.037］，見表 2。
3 討論
腦卒中常會導致患者認知功能下降，而合并癲癇的反復發作則會進一步加重認知功能損害。卒中后癲癇相關認知功能障礙的發病機制可能是多環節的，包括興奮性氨基酸的過度釋放、炎性介質的作用、異常神經環路的形成乃至心理情緒等因素都可能誘發[13]。本研究則首次發現，CRP 的升高可能是造成卒中后癲癇相關認知功能障礙的獨立危險因素。
CRP 作為一種常見的非特異性炎癥反應敏感標志物，可通過與脂蛋白有效結合并激活經典的補體途徑，介導炎癥反應。既往研究表明，對缺血性腦卒中而言，發病后 2 h 內梗死組織就可能發生顯著病理改變，使得白細胞及由中樞神經系統直接合成的細胞因子大大增加，導致 CRP 水平增高[14]；對于全面強直陣攣發作和部分繼發全面強直陣攣發作的患者，CRP 的血清水平也更高[15, 16]，其原因可能在于 CRP 通過介導巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細胞，導致腦動脈粥樣硬化并引發血管病變，損傷額葉-皮質下神經環路從而增加癲癇發作的可能性[17]。我們既往的研究則發現，卒中后急性期的 CRP 水平與卒中后癲癇的發生存在相關性，為探索卒中后癲癇的炎性預測因子提供了依據[10]。本研究則在此基礎上，進一步發現，血清高 CRP 也同卒中后癲癇相關的認知功能障礙存在相關性。
事實上既往已有一些研究發現了高 CRP 水平可能導致認知功能障礙[18]，甚至有一些研究在卒中人群考察了 CRP 升高同認知功能障礙的相關性[19, 20]。而我們的研究則是首個在卒中后癲癇人群，發現了 CRP 同認知功能的聯系。CRP 誘發認知功能障礙可能有如下兩種機制。首先，CRP 可通過與干擾素以及脂多糖的聯合協調作用使患者體內的循環纖溶系統失衡，加速動脈粥樣硬化過程，從而形成認知功能障礙[21]；其次，CRP 可通過激活經典補體系統直接引起神經元損傷，從而損害認知功能[22]。
以往通常認為卒中嚴重程度、卒中復發等因素同卒中后患者的認知功能障礙存在相關性，但在我們的研究中并未發現差異。可能的原因主要在于本研究為單中心，且樣本量相對較小，存在一定的選擇偏倚；此外，由于地域、經濟等原因，所有患者進行面對面隨訪難度較大。因此我們選擇可進行電話隨訪的 SIS 量表進行患者認知功能的評估。但這一量表對于輕度認知功能障礙的敏感性并不是非常高，使得后續的統計分析可能存在混雜偏倚。因此未來需要在更廣泛人群，使用敏感性更高的量表進行本研究的信度和效度驗證。
本研究也存在一些不足。首先，無法采集到基線狀態下 CRP 的水平，而 CRP 的水平在卒中急性期是明顯升高的[23]。因此結果展示的僅僅是卒中急性期 CRP 水平同卒中后癲癇認知功能障礙的關系；其次，盡管納入的是無癡呆病史的患者，由于注冊登記設計方案緣故，并未能采集到基線的認知功能情況，只能通過患者及家屬的描述判斷患者發病前的認知功能水平；最后，由于很多因素會對 CRP 產生影響，包括種族、用藥情況等[24]，未來研究需要在更大樣本量的情況下，更嚴格的排除眾多影響 CRP 水平的因素，以進一步明確 CRP 與卒中后癲癇認知功能障礙的相關性。
本研究表明，在卒中后癲癇患者，CRP 高水平可能提示認知功能障礙風險增加。因此對這類患者，臨床醫生不僅要注意一些傳統的腦血管病和癲癇的危險因素，加強對一些炎性預測因子的認識也非常必要。
腦卒中是癲癇和認知功能障礙的共同危險因素之一。尤其對老年人而言，卒中既是引起新發癲癇的最主要原因[1]，也是導致認知功能障礙的首位因素[2]。有研究表明，卒中后約 3%～30% 患者出現癲癇發作[3]，其認知功能低于正常者可達 80.9%，且有 52.8% 可能伴有明顯認知障礙[4]。卒中后癲癇患者的認知功能障礙，不但將大大增加卒中致殘率和死亡率，也給社會和患者家庭帶來了嚴重的負擔，因此在臨床工作中得到了越來越多的重視[5, 6]。
C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）為一種急性時相蛋白，是體內非特異性炎癥反應的敏感標志物之一。由于炎癥反應已經被證明和卒中后癲癇以及卒中后認知功能障礙具有相關性[7, 8]，既往已有一些研究發現血清高 CRP 水平同兩者發生風險增高有關[9, 10]。然而目前為止，國內外尚無對 CRP 水平與卒中后癲癇認知功能障礙相關性的研究。本研究旨在探討缺血性腦卒中急性期 CRP 水平對卒中后癲癇患者認知功能的影響，從而為卒中后癲癇認知功能障礙的預防和治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入四川大學華西醫院神經內科 2010 年 1 月—2016 年 6 月收治的發病 7 d 內非致殘性急性缺血性腦卒中，隨訪 2 年期間確診為卒中后癲癇的患者為研究對象。排除標準包括：① 改良 Rankin 評分>2 分；② 有導致認知功能障礙或癲癇可能的潛在疾病者；③ 既往有免疫或腫瘤等嚴重影響 CRP 水平疾病者；④ 卒中后接受介入或外科手術治療患者；⑤ 隨訪期內死亡或失訪者。本研究獲得四川大學倫理委員會批準，試驗均獲取了受試者的書面或口頭知情同意書。
1.2 方法
本研究為注冊登記研究。患者入院后的流行病學、臨床信息、血管性危險因素信息均被搜集。受試者卒中發病 7d 內且癇性發作前，采集靜脈血，離心機分離血清，酶聯免疫吸附法檢測高敏 CRP 水平。
患者出院后，每月進行電話隨訪，一旦患者被認為可能有癇性發作即被要求門診隨訪，采集其卒中至癲癇發作的時間、已發作次數及發作類型資料。卒中后癲癇定義為卒中 7d 后的 2 次或 2 次以上的癇性發作[11]。卒中后癲癇相關認知功能障礙采用電話或面對面的 6 條目篩查表（Six-item screener，SIS）進行評估，卒中后 2 年 SIS 評分≤ 4 被認為存在卒中后癲癇相關認知功能障礙[12]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 17 軟件進行統計分析。所有納入的被試者按照有無認知功能障礙分為病例組和對照組。連續型數據以均數±標準差表示，分類數據采用構成比表示。前者使用獨立樣本 t 檢驗進行單因素分析，后者使用 χ2 檢驗進行單因素分析。所有單因素分析有顯著差異的和臨床意義上可能影響結局的因素均納入 Logistic 多因素回歸模型進行分析。篩選與卒中后癲癇認知功能障礙相關的影響因素，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床特征
本研究 2 年的隨訪過程中，112 例納入的患者被診斷為卒中后癲癇，其中 16 例（14.3%）患者失訪或無法采集認知功能，由于其基線資料與剩余患者無統計學差異被排除，最終 96 例患者被納入本研究。所有被試者平均年齡為 63.2 歲，48 例（50.0%）為男性。卒中的病因學分型（TOAST）以大動脈粥樣硬化型（46/96 例，47.9%）為主。卒中后癲癇的類型以部分性發作為主（54/96 例，56.3%），以全面強直陣攣發作為主（33/96 例，34.4%），另有 9 例（9.4%）患者出現癲癇持續狀態。CRP 的平均值為（17.3±27.8）mg/L，CRP 水平在各亞型分布無顯著差異，因此被作為一個整體納入統計。
有 24 例患者在 2 年隨訪中出現認知功能障礙，另 72 例患者 SIS 認知功能檢測正常。與未發生認知功能障礙的卒中后癲癇患者相比，發生卒中后癲癇相關認知功能障礙的患者年齡更大（69.08±16.8 vs. 56.69±14.3，P=0.032），見表 1。而且這一統計學差異在多因素分析時仍然存在［OR=3.467，95% CI（1.212，9.915），P=0.020］，見表 2。其他流行病學和臨床因素，如性別、教育年限、腦血管病危險因素、入院 NIHSS 評分和出血轉化等在兩組間差異無統計學意義。
表1
是否出現卒中后癲癇相關認知功能障礙的患者基線資料對比（例，%）
Table1.
Baseline characteristics of participants with and without cognitive impairment (n, %)
表2
卒中后癲癇相關認知功能障礙危險因素的多因素回歸分析
Table2.
Multiple analysis predicting cognitive decline in patients with post-stroke epilepsy
2.2 C 反應蛋白水平與卒中后癲癇認知功能障礙的相關性
單因素分析發現，卒中后癲癇患者中，伴有認知功能障礙的患者入院 CRP 水平明顯高于未伴認知功能障礙的患者（31.5±36.2 vs. 11.9±19.4，P=0.029），見表 1。為考察兩者的獨立相關性，我們進一步篩選存在臨床意義和可能影響認知功能的相關因素，包括年齡、性別、教育年限、常見腦血管病危險因素、入院 NIHSS 評分和出血轉化，納入多因素回歸模型。校正相關混雜因素后，入院 CRP 水平與卒中后癲癇認知功能障礙的發生仍具有顯著相關性［OR=1.021，95% CI（0.997，1.206），P=0.037］，見表 2。
3 討論
腦卒中常會導致患者認知功能下降，而合并癲癇的反復發作則會進一步加重認知功能損害。卒中后癲癇相關認知功能障礙的發病機制可能是多環節的，包括興奮性氨基酸的過度釋放、炎性介質的作用、異常神經環路的形成乃至心理情緒等因素都可能誘發[13]。本研究則首次發現，CRP 的升高可能是造成卒中后癲癇相關認知功能障礙的獨立危險因素。
CRP 作為一種常見的非特異性炎癥反應敏感標志物，可通過與脂蛋白有效結合并激活經典的補體途徑，介導炎癥反應。既往研究表明，對缺血性腦卒中而言，發病后 2 h 內梗死組織就可能發生顯著病理改變，使得白細胞及由中樞神經系統直接合成的細胞因子大大增加，導致 CRP 水平增高[14]；對于全面強直陣攣發作和部分繼發全面強直陣攣發作的患者，CRP 的血清水平也更高[15, 16]，其原因可能在于 CRP 通過介導巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細胞，導致腦動脈粥樣硬化并引發血管病變，損傷額葉-皮質下神經環路從而增加癲癇發作的可能性[17]。我們既往的研究則發現，卒中后急性期的 CRP 水平與卒中后癲癇的發生存在相關性，為探索卒中后癲癇的炎性預測因子提供了依據[10]。本研究則在此基礎上，進一步發現，血清高 CRP 也同卒中后癲癇相關的認知功能障礙存在相關性。
事實上既往已有一些研究發現了高 CRP 水平可能導致認知功能障礙[18]，甚至有一些研究在卒中人群考察了 CRP 升高同認知功能障礙的相關性[19, 20]。而我們的研究則是首個在卒中后癲癇人群，發現了 CRP 同認知功能的聯系。CRP 誘發認知功能障礙可能有如下兩種機制。首先，CRP 可通過與干擾素以及脂多糖的聯合協調作用使患者體內的循環纖溶系統失衡，加速動脈粥樣硬化過程，從而形成認知功能障礙[21]；其次，CRP 可通過激活經典補體系統直接引起神經元損傷，從而損害認知功能[22]。
以往通常認為卒中嚴重程度、卒中復發等因素同卒中后患者的認知功能障礙存在相關性，但在我們的研究中并未發現差異。可能的原因主要在于本研究為單中心，且樣本量相對較小，存在一定的選擇偏倚；此外，由于地域、經濟等原因，所有患者進行面對面隨訪難度較大。因此我們選擇可進行電話隨訪的 SIS 量表進行患者認知功能的評估。但這一量表對于輕度認知功能障礙的敏感性并不是非常高，使得后續的統計分析可能存在混雜偏倚。因此未來需要在更廣泛人群，使用敏感性更高的量表進行本研究的信度和效度驗證。
本研究也存在一些不足。首先，無法采集到基線狀態下 CRP 的水平，而 CRP 的水平在卒中急性期是明顯升高的[23]。因此結果展示的僅僅是卒中急性期 CRP 水平同卒中后癲癇認知功能障礙的關系；其次，盡管納入的是無癡呆病史的患者，由于注冊登記設計方案緣故，并未能采集到基線的認知功能情況，只能通過患者及家屬的描述判斷患者發病前的認知功能水平；最后，由于很多因素會對 CRP 產生影響，包括種族、用藥情況等[24]，未來研究需要在更大樣本量的情況下，更嚴格的排除眾多影響 CRP 水平的因素，以進一步明確 CRP 與卒中后癲癇認知功能障礙的相關性。
本研究表明，在卒中后癲癇患者，CRP 高水平可能提示認知功能障礙風險增加。因此對這類患者，臨床醫生不僅要注意一些傳統的腦血管病和癲癇的危險因素，加強對一些炎性預測因子的認識也非常必要。
