線粒體病是指由于線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核 DNA（nuclear DNA，nDNA）缺陷引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙的一組遺傳性疾病，臨床表現多樣，其中癲癇發作是線粒體病常見的神經系統表現。線粒體病中癲癇的發生機制極其復雜，迄今為止廣為接受的機制包括離子機制、神經遞質機制、氧化應激損傷和能量機制等；反之，癲癇反復發作可加重線粒體損傷，形成線粒體病-癲癇發作之間的惡性循環。在線粒體病中，不同的癲癇發作類型均有可能發生，甚至可能是各種癲癇發作類型的組合。線粒體病患者的腦電圖多數可出現異常，表現為背景節律慢化或癲癇樣放電。現文章旨在結合文獻分析常見線粒體病中癲癇發作的臨床及電生理特點，并探討其可能的病理生理機制，以深入理解線粒體功能障礙在癲癇的發生發展過程中的作用及線粒體病的癲癇發作特性，為臨床診治伴癲癇發作的線粒體病提供更好的方向。
引用本文： 楊夏鑫, 趙秀鶴. 線粒體病與癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2018, 4(3): 224-228. doi: 10.7507/2096-0247.20180039 復制
線粒體病是指由于線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核 DNA（nuclear DNA，nDNA）缺陷引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙的一組遺傳性疾病[1]。近年來發現其發病率遠超過人們的預料。國外報道人群中線粒體病的發病率約為 1/5 000[2]，國內尚缺乏相關的流行病學資料，但據近年的文獻報道[3, 4]并不罕見。癲癇是最常見的神經系統疾病之一，發病率和患病率均很高，也是線粒體病常見的神經系統表現。據文獻報道成人線粒體病患者癲癇發生率約為 23.1%，其中 m.3243A>G 突變的線粒體病患者中，癲癇的發生率為 34.9%，而 m.8344A>G 突變的患者癲癇發生率更是高達 92.3%[5]。目前關于線粒體病患者癲癇發作特點的研究尚不充分，本文旨在結合文獻分析常見線粒體病中癲癇發作的臨床及電生理特點，并探討其可能的病理生理機制，以深入理解線粒體功能障礙在癲癇的發生發展過程中的作用及線粒體病的癲癇發作特性，為臨床診治伴癲癇發作的線粒體病提供更好的方向。
1 線粒體的生物學功能及其與癲癇發作的關系
線粒體的主要功能是生成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），主要由位于線粒體內膜的線粒體呼吸鏈（Mitochondrial respiratory chain，MRC）通過氧化磷酸化作用（Oxidative phosphorylation，OXPHOS）完成，為人類各組織細胞提供能量。MRC 由 4 個多亞基復合體（復合體 I-IV）和 2 個移動電子載體（泛醌和細胞色素 C）構成，利用復合體 V 形成的跨膜質子濃度梯度合成 ATP。MRC 蛋白質由 mtDNA 和 nDNA 共同編碼。mtDNA 以多拷貝的環狀雙鏈 16.6Kb DNA 分子形式存在，包含 37 個基因，用于表達 MRC 中 13 個蛋白質亞基以及線粒體內 22 個轉運 RNA（tRNA）和 2 個核糖體 RNA（rRNA）。而其余線粒體蛋白質亞基及輔助因子均由 nDNA 編碼合成并轉運至線粒體。另外，nDNA 還參與編碼與 mtDNA 穩定性、表達及線粒體動力學有關的蛋白質。所以線粒體病不僅可表現出母系遺傳的特點，也可遵循經典孟德爾遺傳定律。另外，線粒體在神經遞質合成、鈣穩態的調節、氧化還原信號調控、活性氧的產生和調節以及神經元死亡等方面也發揮著重要作用[6]。在人體生長發育過程中，各組織細胞對能量的需求不同。能量需求旺盛的細胞，如神經細胞、骨骼肌細胞等更易受累。
癲癇的發生機制極其復雜，迄今為止廣為接受的機制包括離子機制、神經遞質機制、氧化應激損傷和能量機制等。如上所述，線粒體幾乎都參與其中。線粒體功能障礙導致鈣穩態失衡、活性氧氧化離子通道和神經遞質轉運蛋白、神經元膜電位降低以及因中間神經元功能障礙而致網絡抑制減少，進而導致了癲癇的發生[7]。
線粒體是細胞內鈣離子的重要儲存系統，線粒體鈣離子的轉運會影響神經元細胞內鈣離子的耦合，鈣離子在調節神經元興奮性和突觸傳遞中起著重要作用，而神經元的興奮性和突觸傳遞在癲癇中均發生了改變，故當線粒體功能障礙時，鈣離子穩態的失衡將有可能導致癲癇的發生[8]。
星形膠質細胞和神經元谷氨酸轉運蛋白在維持神經突觸內谷氨酸的濃度中發揮重要的作用，但都極易受到氧化應激損傷，從而導致谷氨酸濃度升高，神經元的興奮性增強，最終導致癲癇的發生[9]。鉀通道也極易受活性氧介導的氧化應激損傷的影響[10]。線粒體是眾所周知的調節氧化應激的重要細胞器，故近年關于線粒體保護在癲癇治療中的價值越來越受到重視。Kunz 等[11]在伴有海馬及海馬旁回致癇灶的顳葉癲癇患者中，發現海馬 CA3 區域 MRC 復合體 I 的活性降低。小鼠模型中 MRC 的特異性抑制劑，可以誘發癲癇發作。Yamamoto 等[12]發現皮下注射氰化鉀（細胞色素 C 氧化酶抑制劑）可誘導小鼠產生劑量依賴性強直性發作。而 Urbanska 等[13]發現 3-硝基丙酸薄荷醇酯（復合體Ⅱ抑制劑）可誘發劑量依賴性陣攣性發作，這提示線粒體功能障礙可能是發作的重要機制之一，兩者之間有著密切的聯系。
同時，癲癇發作會增加神經元對能量的需求，并導致大量自由基產生，造成氧化應激損傷，使 DNAs、蛋白質以及脂質受到損傷，影響能量代謝，破壞線粒體核酸結構，誘發細胞凋亡，進一步造成線粒體功能障礙和神經元缺失[14]。Chuang 等[15]在海人酸誘導癲癇持續狀態的小鼠模型中發現，發作后海馬線粒體跨膜電位較前降低，海馬線粒體結構出現了微小改變，這提示癲癇發作會加重線粒體的損害，從而形成癲癇發作與線粒體病之間的惡性循環。迄今為止，線粒體病和癲癇發作之間的因果關系尚存在爭議，有待進一步研究。
2 不同類型線粒體病中癲癇的發作特點
如上所述，mtDNA 或 nDNA 突變均有可能導致線粒體病，當累及中樞神經系統時可出現癲癇發作。常見的 mtDNA 突變所致線粒體病中，線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發作（Mitochondrial encephalomyopathy with lactate acidosis and stroke-like episodes，MELAS）、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維（Myoclonicepilepsy with raggedr ed fibers，MERRF）是伴發癲癇發作較為常見的兩種綜合征；nDNA 突變有關的線粒體病中癲癇發作較為常見的是 DNA 聚合酶 γ（DNA polymerase gamma，POLG）突變有關的綜合征；Leigh 綜合征（Leigh syndrome，LS）又稱亞急性壞死性腦脊髓病，是由 mtDNA 或 nDNA 突變所致的一種兒童時期常見的線粒體病，癲癇的發生率也較高。在線粒體病中，不同的癲癇發作類型均有可能發生，甚至可能是各種癲癇發作類型的組合[16]。Chevallier 等[17]研究顯示 55% 確診的線粒體病患者出現癲癇發作，最常見的癲癇發作形式是復雜部分性發作（37%）和全面強直陣攣發作（37%）。
2.1 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發作
MELAS 于 1984 年由 Pavlakis 等首次描述并命名，是最常見的線粒體腦病，迄今報道有 30 多種 mtDNA 突變與 MELAS 有關[18]，其中最常見的是 MTTL1 基因中的 m.3243A>G[19]，其他還包括 m.13513A>G、m.3291T>C 等。MELAS 常見的神經系統表現有卒中樣發作、癲癇、反復發作的頭痛、智能發育遲滯或癡呆、頭痛、皮質盲、多毛、嘔吐和發熱、聽力下降等[20]，其中癲癇的發生率可高達 71%～96%[20]，國內研究發現 MELAS 患者癲癇的發病率也較高[3, 4]。
MELAS 的癲癇發作形式多樣。Lee 等[21]研究了 22 例經基因檢查確診為 m.3243A>G 的 MELAS 患者，首發癥狀為癲癇的患者約占 54.5%（12/22），95.5%（21/22）患者有部分性發作癲癇，31.8%（7/22）的患者有全面性發作，其中僅有部分性發作的患者約占 50%，部分性發作繼發全面性發作的患者約占 18.2%，僅有全面性發作的患者約為 4.5%，部分性發作和全面性發作均有的患者約 13.6%，部分性發作和肌陣攣發作均有的患者約為 13.6%，所有的患者均有過多次癲癇持續狀態，22 例患者中癲癇的首次發作平均年齡（8.3±4.0）歲，研究還顯示 MELAS 患者首次癲癇發作的年齡越小，越易成為藥物難治性癲癇。王朝霞等[4]發現在 44 例經肌肉活檢或基因檢測確診的 MELAS 患者中，癲癇發生率約為 88.6%（39/44），其中 69.2%（27/39）患者部分性發作，82%（32/39）患者全面性發作，43.5%（17/39）患者有癲癇持續狀態。Chevallier 等[17]研究顯示 MELAS 患者中最常見的癲癇發作形式是全面性強直陣攣發作（33%），復雜部分性發作約占（22%）。在 MELAS 卒中樣發作期，常常伴隨癲癇發作[22, 23]，單次癇性發作、簇樣癲癇發作和癲癇持續狀態均可發生。張曉等[4]研究顯示相較于非卒中樣發作期，在卒中樣發作期，簡單部分性發作、全面性強直陣攣發作、癲癇持續狀態的發生率均有明顯增多。Toribe 等[24]研究顯示在 7 例 MELAS 患者中，癲癇持續狀態多發生在卒中樣發作期。
可見 MELAS 患者多種癲癇發作形式均有，部分性發作更常見，更容易出現癲癇持續狀態，也常是首發癥狀，提示在臨床診斷首次發作的癲癇患者尤其是低齡患者時，線粒體病尤其是 MELAS 不應被忽略。在 MELAS 的卒中樣發作期，應警惕癲癇發作。
2.2 肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維
MERRF 于 1980 年被首次命名，主要表現為肌陣攣、全面性癲癇發作、肌無力、共濟失調，還可表現為耳聾、智力低下、視力下降，偶爾伴發多發性對稱性脂肪瘤心[1]。多種 mtDNA 突變可致 MERRF，其中最常見的是 tRNA（Lys）基因突變 （m.8344A>G，m.8356T>C，m.8363G>A）[25]，m.8344A>G 的突變率約為 0.7/10 000[2]。mt-TL1/t RNA（Leu）（m.3291T>C）、t RNA（Ile）（m.4279A>G）、mt-TF/t RNA（Phe）、mt-TP/t RNA（Pro）也可導致 MERRF 的發生，但比較少見。另外有報道稱 MELAS 和 MERRF 可重疊出現[26]，這充分體現了線粒體病的臨床表現的異質性，其基因型和表現型缺乏相關性。
癲癇發作是 MERRF 常見的臨床表現。Altmann 等[27]研究顯示，在 m.8344A>G 所致的 MERRF 中，癲癇發作的發生率約為 61%，肌陣攣發作的發生率約為 60%。全面性肌陣攣性癲癇發作是 MERRF 患者中最常見的癲癇發作形式[28]，肌陣攣發作可以是持續性的，也可以是發作性的，具有光敏性，可由運動（寫字、吃飯等）誘發，腦電圖（EEG）中多可檢測到棘波或多棘波發放，并可被睜眼抑制[29]。其他癲癇發作形式如部分性肌陣攣發作、部分性強直發作、部分性陣攣發作、全面性強直-陣攣發作、全面性強直發作、全面性肌陣攣-強直發作、典型的失神發作、肌陣攣性失神發作或其他不知類型的強直陣攣發作均有報道[30]。MERRF 患者也可有癲癇持續狀態的發生[31]。
2.3 DNA 聚合酶 γ 突變所致的線粒體病綜合征中的癲癇發作特點
核內 DNA 可編碼許多線粒體蛋白，線粒體內的蛋白質在 mtDNA 的合成和修復中有著重要作用。當 nDNA 突變時，可引起 mtDNA 點突變或 mtDNA 缺失，進而導致線粒體功能障礙。POLG 是動物細胞線粒體內唯一被發現的聚合酶，由核內 POLG 基因編碼，在 mtDNA 的復制和修復中有著重要作用。POLG 基因突變是線粒體病中最常見的突變之一，據報道目前已有超過 200 種突變[32]。在白種人群中，p.Ala467Thr 和 p.Trp748Ser 是最常見的兩種病理性突變，發生率約為 0.5～1%[33]。POLG 基因突變可引起多種臨床表現，可引起嬰幼兒起病的 Alpers 綜合征，也可引起兒童和青少年起病的進行性眼外肌麻痹（Progressive external ophthalmoplegia，PEO）、脊髓小腦共濟失調伴癲癇發作綜合征（Mitochondrial spinocerebellar ataxia and epilepsy syndrome，MSCAPS）、共濟失調神經病變譜（Ataxia neuropathy spectrum，ANS）和帕金森病。
癲癇發作是 POLG 基因突變所致的線粒體病中的主要表現，甚至是常見首發臨床表現。Neeve 等[34]研究顯示在 68 例 POLG 突變患者中，有 28 例患者有癲癇發作。Anagnostou 等[35]研究了 265 例 POLG 突變患者，發現 50% 的患者以癲癇發作為首發主要臨床癥狀，起病年齡范圍較大，從嬰幼兒到老年人均可起病（<30 d～64 歲），其中有兩個發病年齡高峰為兒童期（<5 歲）和青少年期。相較于男性患者，女性患者的癲癇發病年齡相對較晚（發病中位年齡 4 歲vs. 1.83 歲）。發病早期即可出現部分性運動發作（64%）和/或肌陣攣發作，并可進展為全面性癲癇持續狀態（49%）或伴/不伴意識改變的局灶性運動持續狀態（34%）。枕葉癲癇也較常見，可表現為陽性或陰性的視覺癥狀[36]。Janssen 等[37]研究也顯示在 POLG 突變患者的癲癇發作類型以枕葉癲癇、局灶運動性發作、肌陣攣為特點，并可進展為癲癇持續狀態（6/7，86%）。
2.3.1 Alpers 綜合征
Alpers 綜合征（Alpers syndrome，or Alpers-Huttenlocher syndrome，AHS）是一種少見的常染色體隱性遺傳的線粒體病，發病率約為 1/51 000[38]。AHS 最常見的 POLG 基因突變是 Ala467Thr，占突變等位基因的 40%；其次為 W748S、G848S 和 T914P；其余突變檢出率很低。臨床表現為進行性發展的腦病，出現運動和智力發育倒退、難治性肌陣攣或局灶性運動性癲癇發作和共濟失調，伴隨著肝臟功能障礙[1]。其中癲癇是約 50% 的 AHS 患者的首發臨床表現[39]，有多種癲癇發作形式可能發生，其中最常見的是局灶運動性發作和肌陣攣發作，進而進展為癲癇持續狀態或持續性部分性癲癇[40]。隨著疾病的進展，癲癇發作可能會進展為難治性癲癇，應用藥物不當，如丙戊酸鈉，有可能導致嚴重的肝臟衰竭，甚至肝性腦病[40]。
2.3.2 Leigh 綜合征
Leigh 綜合征（Leigh syndrome，LS）又稱亞急性壞死性腦脊髓病，是由 mtDNA 或 nDNA 突變所致的一種兒童時期常見的線粒體病。LS 是一種致命的，進行性的神經系統變性疾病，估計發病率為 1/40 000 活產兒，引起 LS 的致病性基因已經超過 60 余種[41]。LS 的癥狀具有較大的可變性，可侵及多個系統，最常見癥狀是精神和運動發育延遲、運動功能倒退或肢體無力以及癲癇發作[1]，其中癲癇發作是 LS 常見的臨床表現，但并不是必要的臨床表現，有文獻報道約有 25% 的 LS 患者可觀察到癲癇發作[42]。Sofou 等[43]報道顯示癲癇作為 LS 的首發癥狀的概率約為 13.3%。國內方方等[44]研究顯示在確診的 LS 患者中，癲癇發作作為首發癥狀的概率約為 11.4%（4/35）。國內外關于 LS 的癲癇發作特點方面的研究較少，Gerards 等[41]研究分析稱全面性或部分性癲癇發作、肌陣攣、強直-陣攣發作、失神發作均被報道過。大多數癲癇發作均會發展為全面性強直-陣攣發作，很少部分會發展為部分性癲癇發作持續狀態、West 綜合征（嬰兒痙攣）[45]。Ortigoza-Escobar 等[46]曾報道了一個 Ndufs4 有關的 LS 患者，該患者表現為全面性癲癇發作，卡馬西平治療效果較好。
3 線粒體病患者的電生理特點
癲癇發作是線粒體病患者常見的臨床表現，可表現為多種發作形式，探討其電生理特點具有重要的臨床診治價值和判斷預后。目前關于該研究尚不多。Chevallier 等[17]的研究表明，在 109 例確診的線粒體病患者中，61%（67/109）的患者 EEG 表現異常，其中 60%（40/67）的線粒體病患者表現為廣泛性背景節律慢化，85%（56/67）的患者 EEG 表現為癲癇樣放電，局灶性、多灶性和全面性放電分別約占 39%、41%、39%。Lee 等[21]發現，100%（22/22）的伴有癲癇發作的 MELAS 患者均有異常的 EEG，可表現為背景節律異常或癲癇樣放電。其中 90.9%（20/22）出現局灶性背景節律慢化，90.9%（20/22）出現廣泛性的背景節律慢化；36.4%（8/22）出現局灶性尖/棘波，31.2%（7/22）出現多發性的尖/棘波，27.3%（6/22）出現廣泛性的癲癇樣放電，31.8%（7/22）出現周期性一側性癲癇樣放電。國內研究也顯示 EEG 特征可以表現為背景節律慢化或癲癇樣放電，其中 α 頻率慢化在卒中樣發作期更常見[4]。在 4 例 MELAS 患者中，有 3 例 EEG 表現為局灶性周期性癲癇樣放電[36]。提示在 MELAS 患者中，周期性癲癇樣放電是否是其相對特征性的電生理表現尚需進一步研究。
POLG 突變所致線粒體病患者 EEG 可表現為局灶性異常，如癲癇樣放電、疊加棘波的節律性高波幅 δ 節律（Rhythmic high amplitude delta with superimposed spikes，RHAD）和背景節律慢化，最常出現的部位是枕葉或后頭部區域（61%），也可出現在前頭部（6%）或顳葉（2%）[35]。也可表現為多灶性的 EEG 異常和廣泛的背景節律慢化[37]，其中 RHAD 可能是 AHS 特征性的電生理表現。
4 小結
線粒體病和癲癇的關系密切，線粒體病可以導致癲癇的發生，癲癇的反復發作也可以導致線粒體的損傷，進一步加重線粒體病。癲癇是線粒體病中重要的臨床表現，多種癲癇發作形式均有可能發生，甚至可能是各種癲癇發作類型的組合；EEG 是線粒體診斷過程中不可缺少的檢查，可出現背景節律慢化或多種形式的癲癇樣放電。因此深入研究線粒體病的癲癇發作特點及電生理特點有利于幫助早期診斷，并在早期做好疾病評估及治療。
線粒體病是指由于線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核 DNA（nuclear DNA，nDNA）缺陷引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙的一組遺傳性疾病[1]。近年來發現其發病率遠超過人們的預料。國外報道人群中線粒體病的發病率約為 1/5 000[2]，國內尚缺乏相關的流行病學資料，但據近年的文獻報道[3, 4]并不罕見。癲癇是最常見的神經系統疾病之一，發病率和患病率均很高，也是線粒體病常見的神經系統表現。據文獻報道成人線粒體病患者癲癇發生率約為 23.1%，其中 m.3243A>G 突變的線粒體病患者中，癲癇的發生率為 34.9%，而 m.8344A>G 突變的患者癲癇發生率更是高達 92.3%[5]。目前關于線粒體病患者癲癇發作特點的研究尚不充分，本文旨在結合文獻分析常見線粒體病中癲癇發作的臨床及電生理特點，并探討其可能的病理生理機制，以深入理解線粒體功能障礙在癲癇的發生發展過程中的作用及線粒體病的癲癇發作特性，為臨床診治伴癲癇發作的線粒體病提供更好的方向。
1 線粒體的生物學功能及其與癲癇發作的關系
線粒體的主要功能是生成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），主要由位于線粒體內膜的線粒體呼吸鏈（Mitochondrial respiratory chain，MRC）通過氧化磷酸化作用（Oxidative phosphorylation，OXPHOS）完成，為人類各組織細胞提供能量。MRC 由 4 個多亞基復合體（復合體 I-IV）和 2 個移動電子載體（泛醌和細胞色素 C）構成，利用復合體 V 形成的跨膜質子濃度梯度合成 ATP。MRC 蛋白質由 mtDNA 和 nDNA 共同編碼。mtDNA 以多拷貝的環狀雙鏈 16.6Kb DNA 分子形式存在，包含 37 個基因，用于表達 MRC 中 13 個蛋白質亞基以及線粒體內 22 個轉運 RNA（tRNA）和 2 個核糖體 RNA（rRNA）。而其余線粒體蛋白質亞基及輔助因子均由 nDNA 編碼合成并轉運至線粒體。另外，nDNA 還參與編碼與 mtDNA 穩定性、表達及線粒體動力學有關的蛋白質。所以線粒體病不僅可表現出母系遺傳的特點，也可遵循經典孟德爾遺傳定律。另外，線粒體在神經遞質合成、鈣穩態的調節、氧化還原信號調控、活性氧的產生和調節以及神經元死亡等方面也發揮著重要作用[6]。在人體生長發育過程中，各組織細胞對能量的需求不同。能量需求旺盛的細胞，如神經細胞、骨骼肌細胞等更易受累。
癲癇的發生機制極其復雜，迄今為止廣為接受的機制包括離子機制、神經遞質機制、氧化應激損傷和能量機制等。如上所述，線粒體幾乎都參與其中。線粒體功能障礙導致鈣穩態失衡、活性氧氧化離子通道和神經遞質轉運蛋白、神經元膜電位降低以及因中間神經元功能障礙而致網絡抑制減少，進而導致了癲癇的發生[7]。
線粒體是細胞內鈣離子的重要儲存系統，線粒體鈣離子的轉運會影響神經元細胞內鈣離子的耦合，鈣離子在調節神經元興奮性和突觸傳遞中起著重要作用，而神經元的興奮性和突觸傳遞在癲癇中均發生了改變，故當線粒體功能障礙時，鈣離子穩態的失衡將有可能導致癲癇的發生[8]。
星形膠質細胞和神經元谷氨酸轉運蛋白在維持神經突觸內谷氨酸的濃度中發揮重要的作用，但都極易受到氧化應激損傷，從而導致谷氨酸濃度升高，神經元的興奮性增強，最終導致癲癇的發生[9]。鉀通道也極易受活性氧介導的氧化應激損傷的影響[10]。線粒體是眾所周知的調節氧化應激的重要細胞器，故近年關于線粒體保護在癲癇治療中的價值越來越受到重視。Kunz 等[11]在伴有海馬及海馬旁回致癇灶的顳葉癲癇患者中，發現海馬 CA3 區域 MRC 復合體 I 的活性降低。小鼠模型中 MRC 的特異性抑制劑，可以誘發癲癇發作。Yamamoto 等[12]發現皮下注射氰化鉀（細胞色素 C 氧化酶抑制劑）可誘導小鼠產生劑量依賴性強直性發作。而 Urbanska 等[13]發現 3-硝基丙酸薄荷醇酯（復合體Ⅱ抑制劑）可誘發劑量依賴性陣攣性發作，這提示線粒體功能障礙可能是發作的重要機制之一，兩者之間有著密切的聯系。
同時，癲癇發作會增加神經元對能量的需求，并導致大量自由基產生，造成氧化應激損傷，使 DNAs、蛋白質以及脂質受到損傷，影響能量代謝，破壞線粒體核酸結構，誘發細胞凋亡，進一步造成線粒體功能障礙和神經元缺失[14]。Chuang 等[15]在海人酸誘導癲癇持續狀態的小鼠模型中發現，發作后海馬線粒體跨膜電位較前降低，海馬線粒體結構出現了微小改變，這提示癲癇發作會加重線粒體的損害，從而形成癲癇發作與線粒體病之間的惡性循環。迄今為止，線粒體病和癲癇發作之間的因果關系尚存在爭議，有待進一步研究。
2 不同類型線粒體病中癲癇的發作特點
如上所述，mtDNA 或 nDNA 突變均有可能導致線粒體病，當累及中樞神經系統時可出現癲癇發作。常見的 mtDNA 突變所致線粒體病中，線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發作（Mitochondrial encephalomyopathy with lactate acidosis and stroke-like episodes，MELAS）、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維（Myoclonicepilepsy with raggedr ed fibers，MERRF）是伴發癲癇發作較為常見的兩種綜合征；nDNA 突變有關的線粒體病中癲癇發作較為常見的是 DNA 聚合酶 γ（DNA polymerase gamma，POLG）突變有關的綜合征；Leigh 綜合征（Leigh syndrome，LS）又稱亞急性壞死性腦脊髓病，是由 mtDNA 或 nDNA 突變所致的一種兒童時期常見的線粒體病，癲癇的發生率也較高。在線粒體病中，不同的癲癇發作類型均有可能發生，甚至可能是各種癲癇發作類型的組合[16]。Chevallier 等[17]研究顯示 55% 確診的線粒體病患者出現癲癇發作，最常見的癲癇發作形式是復雜部分性發作（37%）和全面強直陣攣發作（37%）。
2.1 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發作
MELAS 于 1984 年由 Pavlakis 等首次描述并命名，是最常見的線粒體腦病，迄今報道有 30 多種 mtDNA 突變與 MELAS 有關[18]，其中最常見的是 MTTL1 基因中的 m.3243A>G[19]，其他還包括 m.13513A>G、m.3291T>C 等。MELAS 常見的神經系統表現有卒中樣發作、癲癇、反復發作的頭痛、智能發育遲滯或癡呆、頭痛、皮質盲、多毛、嘔吐和發熱、聽力下降等[20]，其中癲癇的發生率可高達 71%～96%[20]，國內研究發現 MELAS 患者癲癇的發病率也較高[3, 4]。
MELAS 的癲癇發作形式多樣。Lee 等[21]研究了 22 例經基因檢查確診為 m.3243A>G 的 MELAS 患者，首發癥狀為癲癇的患者約占 54.5%（12/22），95.5%（21/22）患者有部分性發作癲癇，31.8%（7/22）的患者有全面性發作，其中僅有部分性發作的患者約占 50%，部分性發作繼發全面性發作的患者約占 18.2%，僅有全面性發作的患者約為 4.5%，部分性發作和全面性發作均有的患者約 13.6%，部分性發作和肌陣攣發作均有的患者約為 13.6%，所有的患者均有過多次癲癇持續狀態，22 例患者中癲癇的首次發作平均年齡（8.3±4.0）歲，研究還顯示 MELAS 患者首次癲癇發作的年齡越小，越易成為藥物難治性癲癇。王朝霞等[4]發現在 44 例經肌肉活檢或基因檢測確診的 MELAS 患者中，癲癇發生率約為 88.6%（39/44），其中 69.2%（27/39）患者部分性發作，82%（32/39）患者全面性發作，43.5%（17/39）患者有癲癇持續狀態。Chevallier 等[17]研究顯示 MELAS 患者中最常見的癲癇發作形式是全面性強直陣攣發作（33%），復雜部分性發作約占（22%）。在 MELAS 卒中樣發作期，常常伴隨癲癇發作[22, 23]，單次癇性發作、簇樣癲癇發作和癲癇持續狀態均可發生。張曉等[4]研究顯示相較于非卒中樣發作期，在卒中樣發作期，簡單部分性發作、全面性強直陣攣發作、癲癇持續狀態的發生率均有明顯增多。Toribe 等[24]研究顯示在 7 例 MELAS 患者中，癲癇持續狀態多發生在卒中樣發作期。
可見 MELAS 患者多種癲癇發作形式均有，部分性發作更常見，更容易出現癲癇持續狀態，也常是首發癥狀，提示在臨床診斷首次發作的癲癇患者尤其是低齡患者時，線粒體病尤其是 MELAS 不應被忽略。在 MELAS 的卒中樣發作期，應警惕癲癇發作。
2.2 肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維
MERRF 于 1980 年被首次命名，主要表現為肌陣攣、全面性癲癇發作、肌無力、共濟失調，還可表現為耳聾、智力低下、視力下降，偶爾伴發多發性對稱性脂肪瘤心[1]。多種 mtDNA 突變可致 MERRF，其中最常見的是 tRNA（Lys）基因突變 （m.8344A>G，m.8356T>C，m.8363G>A）[25]，m.8344A>G 的突變率約為 0.7/10 000[2]。mt-TL1/t RNA（Leu）（m.3291T>C）、t RNA（Ile）（m.4279A>G）、mt-TF/t RNA（Phe）、mt-TP/t RNA（Pro）也可導致 MERRF 的發生，但比較少見。另外有報道稱 MELAS 和 MERRF 可重疊出現[26]，這充分體現了線粒體病的臨床表現的異質性，其基因型和表現型缺乏相關性。
癲癇發作是 MERRF 常見的臨床表現。Altmann 等[27]研究顯示，在 m.8344A>G 所致的 MERRF 中，癲癇發作的發生率約為 61%，肌陣攣發作的發生率約為 60%。全面性肌陣攣性癲癇發作是 MERRF 患者中最常見的癲癇發作形式[28]，肌陣攣發作可以是持續性的，也可以是發作性的，具有光敏性，可由運動（寫字、吃飯等）誘發，腦電圖（EEG）中多可檢測到棘波或多棘波發放，并可被睜眼抑制[29]。其他癲癇發作形式如部分性肌陣攣發作、部分性強直發作、部分性陣攣發作、全面性強直-陣攣發作、全面性強直發作、全面性肌陣攣-強直發作、典型的失神發作、肌陣攣性失神發作或其他不知類型的強直陣攣發作均有報道[30]。MERRF 患者也可有癲癇持續狀態的發生[31]。
2.3 DNA 聚合酶 γ 突變所致的線粒體病綜合征中的癲癇發作特點
核內 DNA 可編碼許多線粒體蛋白，線粒體內的蛋白質在 mtDNA 的合成和修復中有著重要作用。當 nDNA 突變時，可引起 mtDNA 點突變或 mtDNA 缺失，進而導致線粒體功能障礙。POLG 是動物細胞線粒體內唯一被發現的聚合酶，由核內 POLG 基因編碼，在 mtDNA 的復制和修復中有著重要作用。POLG 基因突變是線粒體病中最常見的突變之一，據報道目前已有超過 200 種突變[32]。在白種人群中，p.Ala467Thr 和 p.Trp748Ser 是最常見的兩種病理性突變，發生率約為 0.5～1%[33]。POLG 基因突變可引起多種臨床表現，可引起嬰幼兒起病的 Alpers 綜合征，也可引起兒童和青少年起病的進行性眼外肌麻痹（Progressive external ophthalmoplegia，PEO）、脊髓小腦共濟失調伴癲癇發作綜合征（Mitochondrial spinocerebellar ataxia and epilepsy syndrome，MSCAPS）、共濟失調神經病變譜（Ataxia neuropathy spectrum，ANS）和帕金森病。
癲癇發作是 POLG 基因突變所致的線粒體病中的主要表現，甚至是常見首發臨床表現。Neeve 等[34]研究顯示在 68 例 POLG 突變患者中，有 28 例患者有癲癇發作。Anagnostou 等[35]研究了 265 例 POLG 突變患者，發現 50% 的患者以癲癇發作為首發主要臨床癥狀，起病年齡范圍較大，從嬰幼兒到老年人均可起病（<30 d～64 歲），其中有兩個發病年齡高峰為兒童期（<5 歲）和青少年期。相較于男性患者，女性患者的癲癇發病年齡相對較晚（發病中位年齡 4 歲vs. 1.83 歲）。發病早期即可出現部分性運動發作（64%）和/或肌陣攣發作，并可進展為全面性癲癇持續狀態（49%）或伴/不伴意識改變的局灶性運動持續狀態（34%）。枕葉癲癇也較常見，可表現為陽性或陰性的視覺癥狀[36]。Janssen 等[37]研究也顯示在 POLG 突變患者的癲癇發作類型以枕葉癲癇、局灶運動性發作、肌陣攣為特點，并可進展為癲癇持續狀態（6/7，86%）。
2.3.1 Alpers 綜合征
Alpers 綜合征（Alpers syndrome，or Alpers-Huttenlocher syndrome，AHS）是一種少見的常染色體隱性遺傳的線粒體病，發病率約為 1/51 000[38]。AHS 最常見的 POLG 基因突變是 Ala467Thr，占突變等位基因的 40%；其次為 W748S、G848S 和 T914P；其余突變檢出率很低。臨床表現為進行性發展的腦病，出現運動和智力發育倒退、難治性肌陣攣或局灶性運動性癲癇發作和共濟失調，伴隨著肝臟功能障礙[1]。其中癲癇是約 50% 的 AHS 患者的首發臨床表現[39]，有多種癲癇發作形式可能發生，其中最常見的是局灶運動性發作和肌陣攣發作，進而進展為癲癇持續狀態或持續性部分性癲癇[40]。隨著疾病的進展，癲癇發作可能會進展為難治性癲癇，應用藥物不當，如丙戊酸鈉，有可能導致嚴重的肝臟衰竭，甚至肝性腦病[40]。
2.3.2 Leigh 綜合征
Leigh 綜合征（Leigh syndrome，LS）又稱亞急性壞死性腦脊髓病，是由 mtDNA 或 nDNA 突變所致的一種兒童時期常見的線粒體病。LS 是一種致命的，進行性的神經系統變性疾病，估計發病率為 1/40 000 活產兒，引起 LS 的致病性基因已經超過 60 余種[41]。LS 的癥狀具有較大的可變性，可侵及多個系統，最常見癥狀是精神和運動發育延遲、運動功能倒退或肢體無力以及癲癇發作[1]，其中癲癇發作是 LS 常見的臨床表現，但并不是必要的臨床表現，有文獻報道約有 25% 的 LS 患者可觀察到癲癇發作[42]。Sofou 等[43]報道顯示癲癇作為 LS 的首發癥狀的概率約為 13.3%。國內方方等[44]研究顯示在確診的 LS 患者中，癲癇發作作為首發癥狀的概率約為 11.4%（4/35）。國內外關于 LS 的癲癇發作特點方面的研究較少，Gerards 等[41]研究分析稱全面性或部分性癲癇發作、肌陣攣、強直-陣攣發作、失神發作均被報道過。大多數癲癇發作均會發展為全面性強直-陣攣發作，很少部分會發展為部分性癲癇發作持續狀態、West 綜合征（嬰兒痙攣）[45]。Ortigoza-Escobar 等[46]曾報道了一個 Ndufs4 有關的 LS 患者，該患者表現為全面性癲癇發作，卡馬西平治療效果較好。
3 線粒體病患者的電生理特點
癲癇發作是線粒體病患者常見的臨床表現，可表現為多種發作形式，探討其電生理特點具有重要的臨床診治價值和判斷預后。目前關于該研究尚不多。Chevallier 等[17]的研究表明，在 109 例確診的線粒體病患者中，61%（67/109）的患者 EEG 表現異常，其中 60%（40/67）的線粒體病患者表現為廣泛性背景節律慢化，85%（56/67）的患者 EEG 表現為癲癇樣放電，局灶性、多灶性和全面性放電分別約占 39%、41%、39%。Lee 等[21]發現，100%（22/22）的伴有癲癇發作的 MELAS 患者均有異常的 EEG，可表現為背景節律異常或癲癇樣放電。其中 90.9%（20/22）出現局灶性背景節律慢化，90.9%（20/22）出現廣泛性的背景節律慢化；36.4%（8/22）出現局灶性尖/棘波，31.2%（7/22）出現多發性的尖/棘波，27.3%（6/22）出現廣泛性的癲癇樣放電，31.8%（7/22）出現周期性一側性癲癇樣放電。國內研究也顯示 EEG 特征可以表現為背景節律慢化或癲癇樣放電，其中 α 頻率慢化在卒中樣發作期更常見[4]。在 4 例 MELAS 患者中，有 3 例 EEG 表現為局灶性周期性癲癇樣放電[36]。提示在 MELAS 患者中，周期性癲癇樣放電是否是其相對特征性的電生理表現尚需進一步研究。
POLG 突變所致線粒體病患者 EEG 可表現為局灶性異常，如癲癇樣放電、疊加棘波的節律性高波幅 δ 節律（Rhythmic high amplitude delta with superimposed spikes，RHAD）和背景節律慢化，最常出現的部位是枕葉或后頭部區域（61%），也可出現在前頭部（6%）或顳葉（2%）[35]。也可表現為多灶性的 EEG 異常和廣泛的背景節律慢化[37]，其中 RHAD 可能是 AHS 特征性的電生理表現。
4 小結
線粒體病和癲癇的關系密切，線粒體病可以導致癲癇的發生，癲癇的反復發作也可以導致線粒體的損傷，進一步加重線粒體病。癲癇是線粒體病中重要的臨床表現，多種癲癇發作形式均有可能發生，甚至可能是各種癲癇發作類型的組合；EEG 是線粒體診斷過程中不可缺少的檢查，可出現背景節律慢化或多種形式的癲癇樣放電。因此深入研究線粒體病的癲癇發作特點及電生理特點有利于幫助早期診斷，并在早期做好疾病評估及治療。