癲癇是最常見的慢性腦部疾病之一，其中藥物難治性癲癇比例為 20%～30%，目前癲癇手術治療是難治性癲癇的唯一手段，而術前準確定位致癇病灶則是手術成敗的關鍵。發作期單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術（Subtraction ictal single-photon emission computed tomography coregistered to MRI，SISCOM）作為一種全新的技術為癲癇致癇灶的準確定位翻開了新篇章，它克服了傳統單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）空間分辨率不足的缺點，其成像的敏感性與特異性已被證實較單純的發作期與發作間期 SPECT 成像增加，特別是對于核磁共振（MRI）陰性和顳葉外的癲癇患者，另外 SISCOM 在預測癲癇術后效果方面也具有獨特價值。文章就 SISCOM 技術應用介紹、致癇灶定位的準確性、預測術后效果、基于 SISCOM 的新理念以及未來的發展等方面做一綜述。
引用本文： 劉霄, 艾林, 王群. 單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術在癲癇致癇灶定位中的應用進展. 癲癇雜志, 2018, 4(2): 121-125. doi: 10.7507/2096-0247.20180025 復制
癲癇是一種由多病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征。國內流行病學資料顯示，我國癲癇患病率為 0.4%～0.7%。作為神經內科發病率僅次于腦血管病的疾病，其死亡危險性為一般人群的兩倍。另外癲癇對于個人、家庭和社會均帶來嚴重的負面影響，癲癇發作給患者造成巨大的生理和心理上的痛苦，嚴重影響患者和家庭的生活質量；同時長期服用抗癲癇藥物（AEDs）和其他附加診治費用也給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。因此，合理規范的診斷、治療和評估來控制癲癇發作對患者家庭和社會均具有重大意義。近年來，隨著新一代的 AEDs 被廣泛應用于臨床，使得大部分患者癲癇發作得到了控制。但仍有 20%～30% 的癲癇患者轉變為藥物難治性癲癇[1]。目前癲癇手術治療是難治性癲癇的唯一手段，據文獻報道，癲癇手術在顳葉癲癇的控制發作率超過 84%，顳葉外癲癇控制發作率超過 74%[2]。而癲癇手術成功的關鍵是要對致癇灶和相關腦功能區進行準確定位[3]。近年來神經影像技術在致癇灶定位中發揮重要作用，其主要包括斷層掃描（CT）、核磁共振（MRI）、功能磁共振（fMRI）、腦磁圖（MEG）、正電子發射計算機斷層顯像（PET）、單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）等，根據成像原理可分為兩類，即結構成像如 MRI 和功能成像如 PET、SPECT，每一種模態檢查在空間和時間分辨率上以及功能和解剖相關方面都有優勢和不足[4]，而發作期單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術（Subtraction ictal single-photon emission computed tomography coregistered to MRI，SISCOM) 作為一種新興的神經影像技術，實現了 SPECT 功能代謝圖像和 MRI 解剖結構圖像的同機融合，一次顯像既可得到結構圖像，又可獲得功能圖像，實現優勢互補，在致癇灶和功能區定位，以及預測術后效果等方面發揮巨大作用。它最初由 O’Brien 在 1998 年提出[5]，將發作期 SPECT 和發作間期 SPECT 圖像相減后運用計算機圖像后處理軟件將其與 MRI 相互融合，從而得到 SISCOM 圖像，與傳統的視覺分析法相比，大大提高了圖像的分辨率和定位的準確性。SPECT 技術主要用于血流灌注成像，其主要原理為靜脈注入含放射性核素的示蹤劑（如99mTc-ECD，99mTc-HMPAO）通過血腦屏障進入腦組織，隨后經水解酶或脂解酶作用下分解成水溶性物質從而不能反擴散出腦細胞而被滯留于腦組織內，從而進行顯像[6]。SISCOM 作為一種多模態檢查技術，一方面提高了發作期 SPECT 的敏感性和特異性，另一方面對癲癇術后效果的預測也具有很大價值[7]。
1 單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術的成像過程及影響其準確性的因素
SISCOM 是一種圖像處理技術，是基于對發作期和發作間期 SPECT 數據的分析而形成的影像學融合技術。無論是哪種功能或代謝顯像技術，首先應根據癲癇疾病特點分為發作期和發作間期成像，故需要深入理解圍發作期的成像特點。一般來說，發作間期致癇灶區腦組織處于低灌注狀態，而發作期處于高灌注狀態，這可能與發作期神經元活動增加有關[8]。SISCOM 技術首先進行 SPECT 圖像采集，發作期 SPECT 圖像采集應在腦電圖（EEG）監測或臨床癥狀學提示癲癇發作后立即開始注入顯像劑，而發作間期 SPECT 圖像則應該在癲癇無發作狀態持續 24 h 以上開始采集[3]。在獲得發作期和發作間期 SPECT 圖像后，接下來開始 SISCOM 成像處理，其主要包括 4 個步驟：第一步，發作期和發作間期圖像配準；第二步，SPECT 圖像標準化；第三步，SPECT 圖像減影和圖像閾值轉換；第四步，減影后 SPECT 圖像與 MRI 融合。
由 SISCOM 技術整個成像過程可知，發作期 SPECT 圖像的采集是最初也是最關鍵的一步，但是它的獲得是不容易的，因為癲癇的發作是一個動態的過程，幾個或多個腦區均會參與其中[9]。SISCOM 檢查是基于癲癇發作時腦血流灌注的改變，當發作開始后，這種改變會迅速出現，具體要取決于發作類型和傳播模式，以及注藥時間和發作潛伏期[10]。其中示蹤劑注入時間是影響發作期 SPECT 圖像準確性的重要因素，研究表明在癥狀學或視頻腦電圖（VEEG）發現發作開始時，越早注入顯像劑，結果越準確，此時顯示最高的灌注區即為發作起始區[6]。這是因為大腦內存在廣泛的致癇網絡，其傳播速度非常快，如果注射時間有延遲，那么有可能癲癇放電已經結束或發作已經傳播到遠處皮層區域[11]，這也是 SISCOM 陰性結果的常見原因之一。Stamoulis 等[12]發現在 60 例發作期 SPECT 陽性的患者中注入時間<25 s 的占 65%，而在 35 例發作期 SPECT 陰性的患者中<25 s 的僅占 25.7%，表明顯像劑的及早注入有助于提高 SISCOM 的陽性率。近年來，自動劑量注射系統（Automatic dose injection system，AIS）的發展縮短了發作期 SPECT 顯像劑注入時間，提高了工作效率，最重要的是提高了定位的敏感性。AIS 最早由 Sepkuty 等[13]于 1998 年提出，其自動系統是基于標準的輸液泵，不足之處是不能對劑量活動進行自動控制；隨后 Van Paesschen 等[14]提出了人工注入系統，其可以將注入時間縮短到 8 s，并且可以由患者自己控制，但它不是自動的且不能計算需要量；最后 Setoain 等[15]對 AIS 進行了優化，采用與 Sepkuty 一致的裝置，但考慮到顯像劑衰減的特性，合并使用一種遙控系統軟件來自動計算示蹤劑需要量。并且 Setoain 等對 56 例藥物難治性癲癇患者進行分組，27 例患者采用 AIS，29 例患者采用人工注射系統（Manual injection system，MI），同時對其進行 SISCOM 檢查，結果顯示 AIS 組平均注射時間為 33 s，SISCOM 陽性率為 78%，而 MI 組為 41 s，SISCOM 陽性率為 65%。還有一項研究由 Kim 等對 84 例難治性癲癇患者進行 AIS 和 MI 分析發現，AIS 組和 MI 組注入示蹤劑潛伏期分別為 8 s 和 18 s，并且二者的檢出率分別為 79% 和 49%，且具有統計學差異[16]。這一結果更加驗證了顯像劑注入時間越短，SISCOM 技術定位敏感性越高。另外對于第一次發作期 SPECT 陰性的患者，可用 SISCOM 分析進行重復發作期 SPECT 檢查可有助于定位致癇灶，而增加重復 SPECT 定位的準確性最重要的因素就是把注入時間提前[17]。
合適的 Z 值選擇對于 SISCOM 數據分析的準確性至關重要 [18]，以往的研究主要運用 Z 值為 2 進行 SISCOM 數據分析。但是近年來，隨著研究的不斷深入，發現 SISCOM 圖像經常表現出多區域的高灌注，這些區域包括發作起始區和發作后傳播區，鑒于發作期 SPECT 的動態過程，使用一種固定的、傳統的 Z 值可能并不是適合所有患者，需要根據個體化選擇不同的 Z 值，這樣能更好的提高 SISCOM 的敏感性和特異性。Newey 等[19]運用不同的 Z 值對 SISCOM 數據分析來研究其定位價值，發現當 Z 值為 1 時，定位的敏感性最高，達到 87.8%；當 Z 值為 1.5 或 2.5 時，其特異性最高，達到 93.8%。這也說明傳統的 Z 值為 2 并不是最佳條件。最后發現當 Z 值為 1.5 時，SISCOM 定位的敏感性和特異性最高，也驗證了 Z 值的大小也是影響 SISCOM 圖像準確性的關鍵因素。另外也有研究發現通過調節不同的 Z 值可以用來縮小 SISCOM 的目標區域，從而提高了局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）患者的定位準確性[20]。
2 單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術的臨床應用
隨著對癲癇認識的加深，準確的術前評估對于手術的預后是至關重要的，目前對沒有發現致癇灶的難治性癲癇仍沒有標準和可行的診斷和治療[21]，對于 MRI 陰性或無法定位的患者發作起始區的手術切除是一個重大挑戰。據報道，約 20%～30% 的顳葉癲癇和 20%～50% 的顳葉外癲癇患者在 MRI 上不能顯示致癇灶[22]。那么在廣泛的致癇網絡中，如何識別出發作的關鍵節點使癲癇發作得到控制意義重大。研究表明，發作期 SPECT 圖像空間分辨率為 5～10 mm，優于頭皮 EEG（約 2.5 cm），并且當癲癇灶被準確定位時，其指導手術切除腦組織的最小面積為 3～4 cm3，故它具有足夠的空間分辨率來定位致癇灶[12]。SISCOM 作為一種非侵入性的多模態影像檢查技術[4]，其主要應用體現在定位致癇灶和預測手術效果方面，特別是對于顳葉外癲癇和 MRI 陰性的癲癇患者[23]。Jalota 等[24]通過對 44 例難治性癲癇患者的研究發現，SISCOM 與皮層腦電圖（ECoG）的符合率為 73%，術后整體達到 Engel I 級標準占 63%。顳葉外癲癇中達到 Engel I 級標準占 69%，而顳葉癲癇則為 58%。以上比值均為手術完全切除 ECoG 所顯示區域的結果，而完全切除 SISCOM 所顯示腦區時達到 Engel I 級標準為 72%，部分切除時為 63%。SISCOM 技術可以在致癇灶定位和術后效果預測方面提供很好的補充。Chen 等[3]對近 20 年的 SISCOM 在癲癇術前評估中的定位價值和預測術后效果等方面的研究數據進行 Meta 分析顯示，其陽性率、與 ECoG 符合率分別為 85.9% 和 65.3%，在 MRI 陰性患者中陽性率為 83.3%，說明 SISCOM 技術極大的提高了癲癇病灶定位的敏感性和特異性，尤其是對于 MRI 陰性的患者。另外在對 275 例手術患者進行 Meta 分析時發現切除部位與 SISCOM 一致組的癲癇控制率是不一致組的 3.28 倍，這也表明了由 SISCOM 圖像來決定手術切除部位對于滿意的術后效果具有重要意義。已有研究表明 SISCOM 在對兒童結節性硬化癥相關難治性癲癇病灶的定位方面具有很大價值，并且發現對 SISCOM 異常信號的完全切除與良好術后效果之間成正比關系[25]。但目前研究樣本量較少，需進一步的擴大研究來驗證。
癲癇是一種腦網絡障礙疾病，很多研究表明所謂的“局灶性”癲癇并不是嚴格的對應大腦的“局部區域”，而是組成較大的癲癇網絡結構[26]。目前可以使用 SISCOM 技術形象的描述發作期癲癇網絡的存在，其具體原理是：在監測到癲癇發作后迅速將 SPECT 示蹤劑靜脈注入患者體內，示蹤劑在大腦快速的從血流中攝入后被留在大腦內，這種特性可以使患者發作恢復后得到發作期 SPECT 圖像，然后使發作間期圖像從發作期圖像中減去，因此得到了與發作期神經元活動有關的血流灌注的相對改變，此時高灌注區包括發作起始區和癲癇傳播腦區并且被低灌注區圍繞[27]。而對于發作間期癲癇網絡的研究目前使用 EEG-fMRI 較為成熟，其基本原理是運用血氧水平和相對應的發作間期癲癇異常放電的改變。在局灶性癲癇上已經出現局部或廣泛的血氧水平依賴的激活和去激活，有時會超過刺激區，即為癲癇尖波形成的區域[28]。Tousseyn 等[27]通過對 28 例患者進行 SISCOM 和 EEG-fMRI 研究發現血流動力學改變和尖波之間的一致性達 96%，故說明發作期和發作間期的腦網絡是處于共同的網絡之下，且具有相同的區域。
3 基于單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術的新方法與新理念
目前關于癲癇致癇灶的影像定位方法層出不窮，在功能影像方面，臨床上廣泛應用的是發作間期 PET 和發作期 SPECT，且發作期 SPECT 較發作間期 PET 具有更好的敏感性[29]，同時聯合兩種技術互為補充，即當發作期的高灌注或高代謝和發作間期的低灌注或低代謝為同一個部位時，會為癲癇術前評估提供更多準確的信息[30]。近年來，圖像融合技術發展迅速，SISCOM 本身作為一種融合技術，其再次與其他技術進行融合對于提高致癇灶定位的敏感性是一大進步，SISCOM 與 PET/MRI 的融合即 PET/MRI/SISCOM 最初是由 Fernandez[31]提出的，他發現當 SISCOM 的高灌注區與 PET/MRI 的低灌注區一致時，可以使致癇灶定位更加精確，其敏感性和特異性得到明顯提高。同時發現當 SISCOM 的高灌注區在 PET/MRI 的低灌注區域內時，可以顯著提高手術效果，而當 SISCOM 超出 PET/MRI 區域時或二者不一致時，則術后癲癇控制率較低。
SISCOM 本質上是運用 SPECT 掃描，通過 Analyze 軟件對發作期和發作間期 SPECT 圖像數據的減影和融合來定位致癇灶。早期對 SPECT 圖像數據分析方法是視覺分析法，人為的判斷發作期和發作間期圖像的差別，這種方法隨機誤差較大，導致圖像的敏感性和特異性均較低[32]。后來出現了 SISCOM 技術，極大的提高了發作期 SPECT 掃描的定位準確性，并且研究表明其對預測術后效果也有重要作用，并且也發現傳統的視覺分析和 SISCOM 定位準確性分別為 39% 和 88%[5]。盡管 SISCOM 在癲癇術前評估方面具有很大價值，但是也存在一些缺陷，它不能解釋血流量改變的生理性差異，這種生理性差異本身就會導致大腦多區域的血流灌注不對稱；也就是說它不能說明個體中發作期和發作間期 SPECT 圖像之間的體素密度的隨機誤差。目前由統計參數圖（Statistical parameters，SPM）軟件對發作期 SPECT 圖像進行統計學分析解決了這一問題，這種方法稱為 STATISCOM[33, 34]。其原理是：首先將發作期和發作間期 SPECT 圖像重新排列，并且運用 Analyze 軟件獲得差值圖像，然后對照由 SPM 軟件提供的標準 SPECT 樣板和大腦圖譜進行空間標準化，去除大腦外異常信號和平滑過渡，最后在 MATLAB 的 SPM2 軟件中將以上處理獲得圖像與正常組之間進行不成對的兩樣本的 t 檢驗[34]。Kazemi 等[33]對 87 例顳葉癲癇患者分別進行了 STATISCOM 和 SISCOM 分析，研究表明前者的敏感性和特異性均高于后者，在致癇灶檢出率方面分別為 84% 和 66%，并且二者具有統計學差異。同時也發現 STATISCOM 在對顳葉癲癇亞型分析中也具有較高的敏感性。另一研究來自由 Sulc 等[34]對 49 例 MRI 陰性的難治性癲癇患者進行 STATISCOM 和 SISCOM 研究，發現二者在顳葉癲癇中檢出率分別為 97% 和 68%，在顳葉外癲癇中分別為 51% 和 93%。
總之 SPM/SPECT 檢查技術進一步提高了癲癇致癇灶定位的敏感性和特異性，包括 MRI 陰性的患者，并為癲癇手術患者的預后起到了關鍵作用。
發作期 SPECT 目前是唯一能夠評估腦血流量的影像學模態檢查[15]，而對其進行分析的方法之一即是 SISCOM。我們已經了解到 SISCOM 的圖像處理過程分為 4 個步驟：配準、密度標準化、減影、融合。這些需要借助計算機輔助軟件如 Analyze 來完成圖像處理。近年來發現傳統軟件具有很大的弊端，比如配準隨機誤差和缺少圖像重建修正，并且這些過程均由研究者或圖像處理人員而不是由臨床醫生來完成。而聚焦探測法（Focus detection，FocusDET）的出現正好解決了這一問題，減少配準誤差，提高了致癇灶定位的準確性。FocusDET 作為一種分析 SISCOM 圖像的多模態應用軟件，目的在于通過個容易使用的軟件界面幫助臨床醫生完成對難治性癲癇患者的 SISCOM 圖像分析[35]。在一項使用 Analyze 和 FocusDET 軟件分別對 SISCOM 進行分析的研究發現，二者的觀察者一致率分別為 82% 和 92%，且后者具有較低的致癇灶不確定率[36]。總的來說，基于 FocusDET 分析的 SISCOM 在癲癇致癇灶定位方面具有更高的敏感性和特異性，這也是癲癇術前評估未來發展的方向。
4 展望
SISCOM 技術的出現給癲癇術前評估帶來了進步，但仍有一些局限性，比如發作期操作過程較繁瑣，圖像的影響因素較多。目前 SISCOM 技術臨床應用并不是很廣泛，關于它的研究樣本量仍較少，所以有更多工作需要我們去做，比如對顳葉癲癇和顳葉外癲癇中 SISCOM 結果的影響因素的研究，發展更精確的圖像分析方法，以及如何減少侵入性術前評估檢查的使用率，術后是否能夠減少藥物治療等。歸根結底，還是要提高 SISCOM 技術定位的準確性，同時未來的研究要集中在 SISCOM 成像對于手術決策的影響和術后效果的預測價值方面。無論哪一項影像學技術，都需要不斷與臨床癥狀學、臨床電生理學以及其他影像學相結合，綜合分析，這樣才能更好的為難治性癲癇患者提供保障。我們相信，未來會出現更全面和更高質量的影像學評估方法，我們應該及時將新技術應用到癲癇診斷的臨床實踐中去，不斷積累經驗并加以總結，隨著臨床診斷經驗的豐富及自動化分析技術的進步，SISCOM 技術在癲癇術前評估方面將會發揮更重要的作用，從而能真正提高癲癇患者的生活質量。
癲癇是一種由多病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征。國內流行病學資料顯示，我國癲癇患病率為 0.4%～0.7%。作為神經內科發病率僅次于腦血管病的疾病，其死亡危險性為一般人群的兩倍。另外癲癇對于個人、家庭和社會均帶來嚴重的負面影響，癲癇發作給患者造成巨大的生理和心理上的痛苦，嚴重影響患者和家庭的生活質量；同時長期服用抗癲癇藥物（AEDs）和其他附加診治費用也給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。因此，合理規范的診斷、治療和評估來控制癲癇發作對患者家庭和社會均具有重大意義。近年來，隨著新一代的 AEDs 被廣泛應用于臨床，使得大部分患者癲癇發作得到了控制。但仍有 20%～30% 的癲癇患者轉變為藥物難治性癲癇[1]。目前癲癇手術治療是難治性癲癇的唯一手段，據文獻報道，癲癇手術在顳葉癲癇的控制發作率超過 84%，顳葉外癲癇控制發作率超過 74%[2]。而癲癇手術成功的關鍵是要對致癇灶和相關腦功能區進行準確定位[3]。近年來神經影像技術在致癇灶定位中發揮重要作用，其主要包括斷層掃描（CT）、核磁共振（MRI）、功能磁共振（fMRI）、腦磁圖（MEG）、正電子發射計算機斷層顯像（PET）、單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）等，根據成像原理可分為兩類，即結構成像如 MRI 和功能成像如 PET、SPECT，每一種模態檢查在空間和時間分辨率上以及功能和解剖相關方面都有優勢和不足[4]，而發作期單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術（Subtraction ictal single-photon emission computed tomography coregistered to MRI，SISCOM) 作為一種新興的神經影像技術，實現了 SPECT 功能代謝圖像和 MRI 解剖結構圖像的同機融合，一次顯像既可得到結構圖像，又可獲得功能圖像，實現優勢互補，在致癇灶和功能區定位，以及預測術后效果等方面發揮巨大作用。它最初由 O’Brien 在 1998 年提出[5]，將發作期 SPECT 和發作間期 SPECT 圖像相減后運用計算機圖像后處理軟件將其與 MRI 相互融合，從而得到 SISCOM 圖像，與傳統的視覺分析法相比，大大提高了圖像的分辨率和定位的準確性。SPECT 技術主要用于血流灌注成像，其主要原理為靜脈注入含放射性核素的示蹤劑（如99mTc-ECD，99mTc-HMPAO）通過血腦屏障進入腦組織，隨后經水解酶或脂解酶作用下分解成水溶性物質從而不能反擴散出腦細胞而被滯留于腦組織內，從而進行顯像[6]。SISCOM 作為一種多模態檢查技術，一方面提高了發作期 SPECT 的敏感性和特異性，另一方面對癲癇術后效果的預測也具有很大價值[7]。
1 單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術的成像過程及影響其準確性的因素
SISCOM 是一種圖像處理技術，是基于對發作期和發作間期 SPECT 數據的分析而形成的影像學融合技術。無論是哪種功能或代謝顯像技術，首先應根據癲癇疾病特點分為發作期和發作間期成像，故需要深入理解圍發作期的成像特點。一般來說，發作間期致癇灶區腦組織處于低灌注狀態，而發作期處于高灌注狀態，這可能與發作期神經元活動增加有關[8]。SISCOM 技術首先進行 SPECT 圖像采集，發作期 SPECT 圖像采集應在腦電圖（EEG）監測或臨床癥狀學提示癲癇發作后立即開始注入顯像劑，而發作間期 SPECT 圖像則應該在癲癇無發作狀態持續 24 h 以上開始采集[3]。在獲得發作期和發作間期 SPECT 圖像后，接下來開始 SISCOM 成像處理，其主要包括 4 個步驟：第一步，發作期和發作間期圖像配準；第二步，SPECT 圖像標準化；第三步，SPECT 圖像減影和圖像閾值轉換；第四步，減影后 SPECT 圖像與 MRI 融合。
由 SISCOM 技術整個成像過程可知，發作期 SPECT 圖像的采集是最初也是最關鍵的一步，但是它的獲得是不容易的，因為癲癇的發作是一個動態的過程，幾個或多個腦區均會參與其中[9]。SISCOM 檢查是基于癲癇發作時腦血流灌注的改變，當發作開始后，這種改變會迅速出現，具體要取決于發作類型和傳播模式，以及注藥時間和發作潛伏期[10]。其中示蹤劑注入時間是影響發作期 SPECT 圖像準確性的重要因素，研究表明在癥狀學或視頻腦電圖（VEEG）發現發作開始時，越早注入顯像劑，結果越準確，此時顯示最高的灌注區即為發作起始區[6]。這是因為大腦內存在廣泛的致癇網絡，其傳播速度非常快，如果注射時間有延遲，那么有可能癲癇放電已經結束或發作已經傳播到遠處皮層區域[11]，這也是 SISCOM 陰性結果的常見原因之一。Stamoulis 等[12]發現在 60 例發作期 SPECT 陽性的患者中注入時間<25 s 的占 65%，而在 35 例發作期 SPECT 陰性的患者中<25 s 的僅占 25.7%，表明顯像劑的及早注入有助于提高 SISCOM 的陽性率。近年來，自動劑量注射系統（Automatic dose injection system，AIS）的發展縮短了發作期 SPECT 顯像劑注入時間，提高了工作效率，最重要的是提高了定位的敏感性。AIS 最早由 Sepkuty 等[13]于 1998 年提出，其自動系統是基于標準的輸液泵，不足之處是不能對劑量活動進行自動控制；隨后 Van Paesschen 等[14]提出了人工注入系統，其可以將注入時間縮短到 8 s，并且可以由患者自己控制，但它不是自動的且不能計算需要量；最后 Setoain 等[15]對 AIS 進行了優化，采用與 Sepkuty 一致的裝置，但考慮到顯像劑衰減的特性，合并使用一種遙控系統軟件來自動計算示蹤劑需要量。并且 Setoain 等對 56 例藥物難治性癲癇患者進行分組，27 例患者采用 AIS，29 例患者采用人工注射系統（Manual injection system，MI），同時對其進行 SISCOM 檢查，結果顯示 AIS 組平均注射時間為 33 s，SISCOM 陽性率為 78%，而 MI 組為 41 s，SISCOM 陽性率為 65%。還有一項研究由 Kim 等對 84 例難治性癲癇患者進行 AIS 和 MI 分析發現，AIS 組和 MI 組注入示蹤劑潛伏期分別為 8 s 和 18 s，并且二者的檢出率分別為 79% 和 49%，且具有統計學差異[16]。這一結果更加驗證了顯像劑注入時間越短，SISCOM 技術定位敏感性越高。另外對于第一次發作期 SPECT 陰性的患者，可用 SISCOM 分析進行重復發作期 SPECT 檢查可有助于定位致癇灶，而增加重復 SPECT 定位的準確性最重要的因素就是把注入時間提前[17]。
合適的 Z 值選擇對于 SISCOM 數據分析的準確性至關重要 [18]，以往的研究主要運用 Z 值為 2 進行 SISCOM 數據分析。但是近年來，隨著研究的不斷深入，發現 SISCOM 圖像經常表現出多區域的高灌注，這些區域包括發作起始區和發作后傳播區，鑒于發作期 SPECT 的動態過程，使用一種固定的、傳統的 Z 值可能并不是適合所有患者，需要根據個體化選擇不同的 Z 值，這樣能更好的提高 SISCOM 的敏感性和特異性。Newey 等[19]運用不同的 Z 值對 SISCOM 數據分析來研究其定位價值，發現當 Z 值為 1 時，定位的敏感性最高，達到 87.8%；當 Z 值為 1.5 或 2.5 時，其特異性最高，達到 93.8%。這也說明傳統的 Z 值為 2 并不是最佳條件。最后發現當 Z 值為 1.5 時，SISCOM 定位的敏感性和特異性最高，也驗證了 Z 值的大小也是影響 SISCOM 圖像準確性的關鍵因素。另外也有研究發現通過調節不同的 Z 值可以用來縮小 SISCOM 的目標區域，從而提高了局灶性皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）患者的定位準確性[20]。
2 單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術的臨床應用
隨著對癲癇認識的加深，準確的術前評估對于手術的預后是至關重要的，目前對沒有發現致癇灶的難治性癲癇仍沒有標準和可行的診斷和治療[21]，對于 MRI 陰性或無法定位的患者發作起始區的手術切除是一個重大挑戰。據報道，約 20%～30% 的顳葉癲癇和 20%～50% 的顳葉外癲癇患者在 MRI 上不能顯示致癇灶[22]。那么在廣泛的致癇網絡中，如何識別出發作的關鍵節點使癲癇發作得到控制意義重大。研究表明，發作期 SPECT 圖像空間分辨率為 5～10 mm，優于頭皮 EEG（約 2.5 cm），并且當癲癇灶被準確定位時，其指導手術切除腦組織的最小面積為 3～4 cm3，故它具有足夠的空間分辨率來定位致癇灶[12]。SISCOM 作為一種非侵入性的多模態影像檢查技術[4]，其主要應用體現在定位致癇灶和預測手術效果方面，特別是對于顳葉外癲癇和 MRI 陰性的癲癇患者[23]。Jalota 等[24]通過對 44 例難治性癲癇患者的研究發現，SISCOM 與皮層腦電圖（ECoG）的符合率為 73%，術后整體達到 Engel I 級標準占 63%。顳葉外癲癇中達到 Engel I 級標準占 69%，而顳葉癲癇則為 58%。以上比值均為手術完全切除 ECoG 所顯示區域的結果，而完全切除 SISCOM 所顯示腦區時達到 Engel I 級標準為 72%，部分切除時為 63%。SISCOM 技術可以在致癇灶定位和術后效果預測方面提供很好的補充。Chen 等[3]對近 20 年的 SISCOM 在癲癇術前評估中的定位價值和預測術后效果等方面的研究數據進行 Meta 分析顯示，其陽性率、與 ECoG 符合率分別為 85.9% 和 65.3%，在 MRI 陰性患者中陽性率為 83.3%，說明 SISCOM 技術極大的提高了癲癇病灶定位的敏感性和特異性，尤其是對于 MRI 陰性的患者。另外在對 275 例手術患者進行 Meta 分析時發現切除部位與 SISCOM 一致組的癲癇控制率是不一致組的 3.28 倍，這也表明了由 SISCOM 圖像來決定手術切除部位對于滿意的術后效果具有重要意義。已有研究表明 SISCOM 在對兒童結節性硬化癥相關難治性癲癇病灶的定位方面具有很大價值，并且發現對 SISCOM 異常信號的完全切除與良好術后效果之間成正比關系[25]。但目前研究樣本量較少，需進一步的擴大研究來驗證。
癲癇是一種腦網絡障礙疾病，很多研究表明所謂的“局灶性”癲癇并不是嚴格的對應大腦的“局部區域”，而是組成較大的癲癇網絡結構[26]。目前可以使用 SISCOM 技術形象的描述發作期癲癇網絡的存在，其具體原理是：在監測到癲癇發作后迅速將 SPECT 示蹤劑靜脈注入患者體內，示蹤劑在大腦快速的從血流中攝入后被留在大腦內，這種特性可以使患者發作恢復后得到發作期 SPECT 圖像，然后使發作間期圖像從發作期圖像中減去，因此得到了與發作期神經元活動有關的血流灌注的相對改變，此時高灌注區包括發作起始區和癲癇傳播腦區并且被低灌注區圍繞[27]。而對于發作間期癲癇網絡的研究目前使用 EEG-fMRI 較為成熟，其基本原理是運用血氧水平和相對應的發作間期癲癇異常放電的改變。在局灶性癲癇上已經出現局部或廣泛的血氧水平依賴的激活和去激活，有時會超過刺激區，即為癲癇尖波形成的區域[28]。Tousseyn 等[27]通過對 28 例患者進行 SISCOM 和 EEG-fMRI 研究發現血流動力學改變和尖波之間的一致性達 96%，故說明發作期和發作間期的腦網絡是處于共同的網絡之下，且具有相同的區域。
3 基于單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術的新方法與新理念
目前關于癲癇致癇灶的影像定位方法層出不窮，在功能影像方面，臨床上廣泛應用的是發作間期 PET 和發作期 SPECT，且發作期 SPECT 較發作間期 PET 具有更好的敏感性[29]，同時聯合兩種技術互為補充，即當發作期的高灌注或高代謝和發作間期的低灌注或低代謝為同一個部位時，會為癲癇術前評估提供更多準確的信息[30]。近年來，圖像融合技術發展迅速，SISCOM 本身作為一種融合技術，其再次與其他技術進行融合對于提高致癇灶定位的敏感性是一大進步，SISCOM 與 PET/MRI 的融合即 PET/MRI/SISCOM 最初是由 Fernandez[31]提出的，他發現當 SISCOM 的高灌注區與 PET/MRI 的低灌注區一致時，可以使致癇灶定位更加精確，其敏感性和特異性得到明顯提高。同時發現當 SISCOM 的高灌注區在 PET/MRI 的低灌注區域內時，可以顯著提高手術效果，而當 SISCOM 超出 PET/MRI 區域時或二者不一致時，則術后癲癇控制率較低。
SISCOM 本質上是運用 SPECT 掃描，通過 Analyze 軟件對發作期和發作間期 SPECT 圖像數據的減影和融合來定位致癇灶。早期對 SPECT 圖像數據分析方法是視覺分析法，人為的判斷發作期和發作間期圖像的差別，這種方法隨機誤差較大，導致圖像的敏感性和特異性均較低[32]。后來出現了 SISCOM 技術，極大的提高了發作期 SPECT 掃描的定位準確性，并且研究表明其對預測術后效果也有重要作用，并且也發現傳統的視覺分析和 SISCOM 定位準確性分別為 39% 和 88%[5]。盡管 SISCOM 在癲癇術前評估方面具有很大價值，但是也存在一些缺陷，它不能解釋血流量改變的生理性差異，這種生理性差異本身就會導致大腦多區域的血流灌注不對稱；也就是說它不能說明個體中發作期和發作間期 SPECT 圖像之間的體素密度的隨機誤差。目前由統計參數圖（Statistical parameters，SPM）軟件對發作期 SPECT 圖像進行統計學分析解決了這一問題，這種方法稱為 STATISCOM[33, 34]。其原理是：首先將發作期和發作間期 SPECT 圖像重新排列，并且運用 Analyze 軟件獲得差值圖像，然后對照由 SPM 軟件提供的標準 SPECT 樣板和大腦圖譜進行空間標準化，去除大腦外異常信號和平滑過渡，最后在 MATLAB 的 SPM2 軟件中將以上處理獲得圖像與正常組之間進行不成對的兩樣本的 t 檢驗[34]。Kazemi 等[33]對 87 例顳葉癲癇患者分別進行了 STATISCOM 和 SISCOM 分析，研究表明前者的敏感性和特異性均高于后者，在致癇灶檢出率方面分別為 84% 和 66%，并且二者具有統計學差異。同時也發現 STATISCOM 在對顳葉癲癇亞型分析中也具有較高的敏感性。另一研究來自由 Sulc 等[34]對 49 例 MRI 陰性的難治性癲癇患者進行 STATISCOM 和 SISCOM 研究，發現二者在顳葉癲癇中檢出率分別為 97% 和 68%，在顳葉外癲癇中分別為 51% 和 93%。
總之 SPM/SPECT 檢查技術進一步提高了癲癇致癇灶定位的敏感性和特異性，包括 MRI 陰性的患者，并為癲癇手術患者的預后起到了關鍵作用。
發作期 SPECT 目前是唯一能夠評估腦血流量的影像學模態檢查[15]，而對其進行分析的方法之一即是 SISCOM。我們已經了解到 SISCOM 的圖像處理過程分為 4 個步驟：配準、密度標準化、減影、融合。這些需要借助計算機輔助軟件如 Analyze 來完成圖像處理。近年來發現傳統軟件具有很大的弊端，比如配準隨機誤差和缺少圖像重建修正，并且這些過程均由研究者或圖像處理人員而不是由臨床醫生來完成。而聚焦探測法（Focus detection，FocusDET）的出現正好解決了這一問題，減少配準誤差，提高了致癇灶定位的準確性。FocusDET 作為一種分析 SISCOM 圖像的多模態應用軟件，目的在于通過個容易使用的軟件界面幫助臨床醫生完成對難治性癲癇患者的 SISCOM 圖像分析[35]。在一項使用 Analyze 和 FocusDET 軟件分別對 SISCOM 進行分析的研究發現，二者的觀察者一致率分別為 82% 和 92%，且后者具有較低的致癇灶不確定率[36]。總的來說，基于 FocusDET 分析的 SISCOM 在癲癇致癇灶定位方面具有更高的敏感性和特異性，這也是癲癇術前評估未來發展的方向。
4 展望
SISCOM 技術的出現給癲癇術前評估帶來了進步，但仍有一些局限性，比如發作期操作過程較繁瑣，圖像的影響因素較多。目前 SISCOM 技術臨床應用并不是很廣泛，關于它的研究樣本量仍較少，所以有更多工作需要我們去做，比如對顳葉癲癇和顳葉外癲癇中 SISCOM 結果的影響因素的研究，發展更精確的圖像分析方法，以及如何減少侵入性術前評估檢查的使用率，術后是否能夠減少藥物治療等。歸根結底，還是要提高 SISCOM 技術定位的準確性，同時未來的研究要集中在 SISCOM 成像對于手術決策的影響和術后效果的預測價值方面。無論哪一項影像學技術，都需要不斷與臨床癥狀學、臨床電生理學以及其他影像學相結合，綜合分析，這樣才能更好的為難治性癲癇患者提供保障。我們相信，未來會出現更全面和更高質量的影像學評估方法，我們應該及時將新技術應用到癲癇診斷的臨床實踐中去，不斷積累經驗并加以總結，隨著臨床診斷經驗的豐富及自動化分析技術的進步，SISCOM 技術在癲癇術前評估方面將會發揮更重要的作用，從而能真正提高癲癇患者的生活質量。