癲癇型腦病（Epileptic encephalopathies，EEs）是癲癇異常導致進展性腦部功能障礙，是一種兒童期常見的腦部疾病，以多種嚴重的癲癇癥候群為特征的神經系統功能紊亂性疾病，癲癇反復發作可導致慢性神經功能減退，幾乎 100%EEs 患兒存在有認知障礙，50% 患兒智力極其低下，生命早期肌陣攣和不典型失神發作對認知影響較大。EEs 多在嬰兒期發病，隨著年齡的增長、日間發作和肌陣攣頻率逐漸減少，但是高熱、感染刺激下誘發可持續存在，因此青少年時期仍可發生熱性驚厥持續狀態。隨著遺傳生物學和遺傳診斷技術的不斷發展，對 EEs 的認識更加全面，二代測序技術的應用對嬰兒時期 EEs 患兒基因檢測有了新的突破，基因突變被認為是導致 EEs 的主要原因，EEs 的基因研究成了醫學界關注的焦點，目前已發現導致 EEs 的癲癇基因達數十種，文章翻閱和整理了大量國內外相關文獻，對 EEs 的癲癇基因進行總結，以期對臨床治療 EEs 提供依據和指導。
引用本文： 李柯麓, 任惠. 癲癇型腦病的基因研究進展. 癲癇雜志, 2018, 4(2): 117-120. doi: 10.7507/2096-0247.20180024 復制
癲癇型腦病（Epileptic encephalopathies，EEs）是發生在嬰兒和兒童的嚴重痙攣性疾病，首次發病多見兒童、青年時期，男性高于女性[1]，癲癇患兒死亡率是成人的 10 倍[2]，然而 EEs 的病因、發病機制仍不明確[3]，年齡依賴性是 EEs 的共同特征，早發性癲癇型腦病（Early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）包括早發性肌陣攣腦病（Early myoclonic epileptic encephalopathy，EMEE）、大田原綜合征（Ohtahara syndrome，OS）、嬰兒惡性游走性部分性癲癇（Malignant migrating partial seizures in infancy，MMPSI）、West 綜合征（West syndrome，WS）及 Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）。目前臨床仍局限于對癥治療，近年來的研究將癲癇病因指向基因突變和全基因拷貝數變異（Rare copy number variants，CNVS），雖然缺乏確切的數據和對應的基因型-表型關系，但是隨著基因檢測技術的不斷提高，對 EEs 基因研究逐漸明朗，目前發現多種基因變異可導致 EEs 的發生。
1 癲癇型腦病的基因研究
EEs 主要是由于癲癇發作或者癲癇間隙頻繁放電引起，嬰幼兒時期的 EEs 影響大腦發育，突觸可塑性形成以及神經環路形成，可導致認知、運動功能發育遲緩，智力發育遲緩、孤獨癥等嚴重神經系統后遺癥。有研究顯示 70% 的癲癇病因與遺傳因素有關[4]，目前癲癇基因研究進展速度較快，有一部分基因篩查已經在臨床開展。基因研究技術從早期的微陣列技術發展到二代基因測序技術，現代的全外顯子測序（Whole exome sequencing，WES）與全基因組測序，加速了癲癇基因的檢出率，對癲癇基因研究提供有益的幫助，基于目標捕獲的 WES 技術將為 EEs 基因研究提供有力證據[5]。從遺傳學的角度來看，有幾十個基因與 EEs 相關，而且到目前為止，很難找到一個共同機制來解釋 EEs[6]。
1.1 突觸融合蛋白結合蛋白 1 基因
突觸融合蛋白結合蛋白 1 基因（Synaptotagmin binding protein 1，STXBP1）位于 9q34.1 編碼 STXBP1 蛋白，遺傳方式為顯性遺傳，在神經元中表達，調節神經元鈣通道敏感性，負責突觸間神經遞質的釋放，促進突觸囊泡的沉淀與膜融合，參與突觸囊泡循環。STXBP1 致 EEs 機制為該蛋白質通過結合 syntaxin-1A（STX1A）調節突觸小泡融合和神經遞質釋放，改變其構象并調節 SNARE 復合物[7]。STXBP1（munc18-1）突變與各種類型的癲癇有關，目前已發現的 STXBP1 基因突變有 32 個雜合突變類型，主要發生在生命早期。Milh 等[8]對 52 例 EOEE 患兒進行基因篩查，核磁共振（MRI）腦皮質檢查和陰性代謝篩查，記錄標準腦電圖（EEG）和視頻腦電圖（VEEG），52 例患兒中包括 38 例 OS，結果發現 5 種新的 STXBP1 突變，所有出現突變的患者都表現出 OS，提示 STXBP1 基因突變是 OS 的可能病因。Saitsu 等[9, 10]同樣在 OS 患兒中發現 STXBP1 突變，另一項研究顯示 OS 患兒在嬰兒晚期癲癇發作停止、EEG 表現為陣發性活動繼而出現快節律，強烈提示 STXBP1 基因突變。然而 Deprez 等[11]在 106 例 EEs 患者中發現了 6 例 STXBP1 畸變，沒有 1 例 STXBP1 基因突變被診斷為 OS，由此可見 STXBP1 在 OS 的特異性并不明確。
1.2 細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶樣-5 基因
細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶樣-5（Cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5）位于 Xp22.13，其基因異常導致 EOEE，主要累及女童，以生命早期難治性驚厥為特點，隨著年齡增加可出現 Rett 樣癥狀，例如咬手指等刻板動作、自閉癥、大腦發育緩慢、睡眠障礙和過度換氣等，MRI 可見白質內高強信號。CDKL5 致 EEs 機制目前尚無定論，CDKL5 基因突變在女性 EOEE 患兒中發病率為 9%～28%[12, 13]。Melani 等[14]對 6 例 EEs 患兒進行 VEEG 監測和基因檢測，其中 2 例患有癲癇性痙攣，4 例患有固定型復雜的癲癇發作模式，5 例患兒 CDKL5 基因異常，CDKL5 異常患兒均為女童。雖然 CDKL5 為 X 染色體基因，但是在部分男性 EEs 患兒中也發現 CDKL5 基因突變，Liang 等[15]對 125 例 EEs 患者進行基因檢測發現 5% 的男性患者和 14% 的女性患者有 CDKL5 改變，Bahi-Buisson 等[12]認為表型異質性與基因突變的性質或位置無關，或與 X 染色體失活的模式有關，Liang 等[15]認為女性 CDKL5 基因異常頻率高于男性原因可能為女性有兩個 X 染色體。
1.3 α-胞襯蛋白基因
α-胞襯蛋白基因（α-fodrin，SPTAN1）位于 9q33.3-q34.11，在調節突觸結構穩定性、脊髓和運動神經的髓鞘化發育過程中發揮重要作用。SPTAN1 異常在 WS 中被發現，患兒伴有髓鞘形成減少，不良的視覺注意力，以及發育遲緩。Campbell 等[16]研究了 10 例 9q34.11 區域的 DNA 拷貝數丟失的兒童，10 例患兒中 4 例為 EEs，10 例都表現出中重度語言障礙，3 例出現斜視，10 例肌張力減退，部分出現張力亢進或共濟失調，10 例均出現中至重度自閉傾向，6 例 MRI 示腦部發育不良，其中 1 例髓鞘發育遲緩，2 例小垂體，3 例 Chiari 一類畸形，EEG 顯示 1 例多病灶異常放電，7 例中度生理缺陷，1 例小腦患者，1 例胃腸道畸形，基因檢測顯示 5 例患兒 9q34.11 區域 SPTAN1 雜合子內缺失，提示 SPTAN1 突變與早期的頑固性癲癇發作之間的因果關系。Saitsu 等[17]報道了日本 2 例患有早期嚴重痙攣的患兒，MRI 顯示嚴重的腦血管萎縮，白質減少，腦干、腦組織發育不全，胼胝體減少，在 3 例被試者中，1 例 SPTAN1 和 STXBP1 雜合，臨床表現與 STXBP1 突變的患兒相似，如早期痙攣，EEG 抑制-爆發模式，之后過渡到 WS，嚴重發育遲緩，提示 SPTAN1 突變導致 EEs，可能的機制為病理聚合 α/β 血紅蛋白形成和異常軸突起始段完整性受損造成 SPTAN1 突變。
1.4 Aristaless 相關同源框基因
Aristaless 相關同源框基因（Aristaless related homeobox，ARX）染色體位于 Xp22.13，ARX 蛋白不僅控制神經節內隆起的氨基丁酸能神經元的切向遷移，而且還可以誘導從皮層下的腦室區的徑向遷移[18]。ARX 基因變異主要累及男孩，至今已有 44 種不同的突變類型被報道，常見于 OS 或早期嬰兒 EEs 抑制破裂，OS 是最嚴重和最早的與年齡相關的 EEs，該綜合征的特點是早期發作性痙攣，與嚴重持續的突發活動模式有關，導致了癲癇頑固性發作和嚴重的智力遲鈍。ARX 致 EEs 突變的機制尚不清楚，Pavone 等[19]在 OS 患兒中發現了至少 4 種基因的特異性突變，其蛋白產物在較低的大腦神經元和神經元間發揮必不可少的功能，包括線粒體呼吸鏈在與 EIEE 無關的個體中被識別：① Xp22.13（EIEE-1 變異）的 ARX 基因；② Xp22（eiee-2 變種）CDKL5（SYK9） 基因；③ 11p15.5（eiee-3 變種）的 SLC25A22（GC1） 基因；④ Stxbp1（munc18-1）基因 9q34-1（eiee-4 變種）。Okazaki 等[18]研究了一個 X 連接無腦回伴有生殖器異常的嬰兒，發現該患兒大腦氨基丁酸能神經元亞群中出現 ARX 基因突變，同時在神經元細胞遷移標志物化學反應試驗中發現含有谷氨酸脫羧酶和鈣蛋白的細胞在新皮質中明顯減少。
1.5 黏附蛋白 19 基因
黏附蛋白 19 基因（Protocadherin 19，PCDH19，OMIM number 300460），在神經元高度表達的跨膜蛋白，可能參與調節鈣離子依賴細胞黏附和神經元的連接，至今作用機制不明。PCDH19 和 SCN1A 突變的患者有非常相似的臨床特征，包括早期發熱或不伴發熱，發育緩慢和語言、行為障礙，認知退化，可導致多態性癲癇發作，特別是罕見的肌陣痙攣，主要累及女性，男性也可發病。Depienne 等[20]在 DS 患兒中發現 1 例男性患兒 PCDH19 基因的染色體 Xq22.1 的半合子缺失，同時在 11 例性患者中發現 9 個不同的點 PCDH19 基因突變（4 個錯義和 5 個剪切突變），提示 PCDH19 在 EEs 中起著重要的作用。
2 其它基因
KCNQ2 和 KCNQ3 基因突變對家族性新生癲癇具有一定的影響，Weckhuysen 等[21]對 80 例不明原因癲癇發作及相關精神運動阻滯患者進行 KCNQ2 和 KCNQ3 突變分析，8 例（10%，8/80）出現異合 KCNQ2 突變。SCN1A 基因是一種最常見的突變的人類癲癇基因，盡管有超過 1 200 種不同的突變報告，但仍然很難畫出清晰的基因型表型關系圖。Harkin 等[22]在 188 例患有 DS 患者中發現隱源性多灶性癲癇（22%）的特殊亞組（共 5 例）中有 3 例發生 SCN1A 突變，SCN1A 突變表現型的特征是早期的多焦點發作和認知能力下降，提示 DS 的診斷應增加 SCN1A 基因檢測。Usluer 等[23]在土耳其 SCN1A 基因的突變篩查中發現 2 例不明原因 EEs 患者中存在 SCN1A 突變，提示 SCN1A 突變與多種表型之間存在聯系，SCN1A 為建立了一種快速有效的大基因突變檢測方法提供可能。田小娟等[24]對 547 例 DS 患兒進行 SCN1A 基因突變篩查，69.3% 患兒 SCN1A 基因發生突變，其中 92.9% 為新生突變，僅 7.1% 為遺傳性突變，提示 SCN1A 基因突變與 DS 的發生有密切骨關系，該基因突變以新生突變為主，在 DS 患兒中應進行 SCN1A 基因突變檢測，有助于早期診斷。SCN2A 基因突變可導致 DS、嬰兒痙攣癥、新生兒良性家族性驚厥、全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥等多種癲癇綜合征。
SCN8A、CACNB4 和 SCN9A 被認為發揮調節子的作用，這些基因的突變通常和其他癲癇表型相關，溶質載體家族 25/22、膜關聯鳥苷酸激酶反轉 2、叉頭框 G1 基因、肌細胞增強因子 2C、GRIN1、GRIN2A、STK9 等編碼的蛋白參與前腦發育和突觸傳遞功能，與 EEs 表型存在密切的關系，但是由于基因突變的多效性及異質性，缺乏靈敏度和特異性報道。
3 全基因組拷貝數變異
CNVs 已經成為癲癇的重要危險因素，CNVs 可導致最具破壞性且往往是病因不明的癲癇。Mefford 等[25]對 315 例癲癇患者進行了評估，并對其進行了高密度、外聚焦、全基因組寡核苷酸陣列的研究，發現 25 例（7.9%）攜帶罕見的 CNVs，可能導致其表型至少有 50% 明顯或有可能致病性，在 7q21 患者中發現了 2 例有重疊缺失的患者，其重復部位為 16p11.2，同樣在沒有患有 EEs 的突變人群中發現罕見的 CNVs，提示罕見的 CNVs 在 EEs 中的重要性。
4 基因檢測
WES 技術是利用序列捕獲技術將全基因組外顯子區域 DNA 捕捉并富集后進行高通量測序的基因組分析方法，WES 徹底改變了診斷 EEs 的方式[26]，用于確定未分類的 EOEEs 致病基因突變[27]。WES 技術不僅有利于神經發育疾病的診斷，還有助于發現 EEs 的發生機制，明確致病的突變基因。由于 EEs 的臨床分型和基因分型繁多、復雜，同種基因突變可致多種臨床表型，同樣，同一臨床表型可能由多種突變基因導致，因此 EEs 診斷在基因檢測基礎上應當認真篩選臨床分型。臨床上若出現生命早期癲癇性痙攣，肌陣攣性發作、藥物難治性癲癇，不明原因癲癇持續狀態、發育緩慢甚至停止，癲癇伴運動障礙，生殖器、器官畸形，EEG 呈爆發抑制、高度失律，影像檢查無腦回，胼胝體、髓鞘化異常、腦萎縮應考慮基因突變。
5 結語
綜上，EEs 與多種相關基因變異存在密切、復雜的關系，由于目前技術局限仍然缺乏對基因-臨床表型的認知，EEs 在臨床分型和基因檢測時存在諸多困難，加之醫療診斷水平、技術、設備的不完善，EEs 患兒仍有多數得不到有效救治。因此，注重對 EEs 病因、病理機制的研究，加強產前、圍產期檢查，降低 EEs 患兒出生率可有效降低患兒家庭負擔和社會負擔。相信隨著基因檢測技術，如高通量基因檢測技術、WES 技術的不斷提高，為 EEs 患兒基因背景提供進一步加深了解的可能，基因變異的機制和種類會逐漸被發現。
癲癇型腦病（Epileptic encephalopathies，EEs）是發生在嬰兒和兒童的嚴重痙攣性疾病，首次發病多見兒童、青年時期，男性高于女性[1]，癲癇患兒死亡率是成人的 10 倍[2]，然而 EEs 的病因、發病機制仍不明確[3]，年齡依賴性是 EEs 的共同特征，早發性癲癇型腦病（Early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）包括早發性肌陣攣腦病（Early myoclonic epileptic encephalopathy，EMEE）、大田原綜合征（Ohtahara syndrome，OS）、嬰兒惡性游走性部分性癲癇（Malignant migrating partial seizures in infancy，MMPSI）、West 綜合征（West syndrome，WS）及 Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）。目前臨床仍局限于對癥治療，近年來的研究將癲癇病因指向基因突變和全基因拷貝數變異（Rare copy number variants，CNVS），雖然缺乏確切的數據和對應的基因型-表型關系，但是隨著基因檢測技術的不斷提高，對 EEs 基因研究逐漸明朗，目前發現多種基因變異可導致 EEs 的發生。
1 癲癇型腦病的基因研究
EEs 主要是由于癲癇發作或者癲癇間隙頻繁放電引起，嬰幼兒時期的 EEs 影響大腦發育，突觸可塑性形成以及神經環路形成，可導致認知、運動功能發育遲緩，智力發育遲緩、孤獨癥等嚴重神經系統后遺癥。有研究顯示 70% 的癲癇病因與遺傳因素有關[4]，目前癲癇基因研究進展速度較快，有一部分基因篩查已經在臨床開展。基因研究技術從早期的微陣列技術發展到二代基因測序技術，現代的全外顯子測序（Whole exome sequencing，WES）與全基因組測序，加速了癲癇基因的檢出率，對癲癇基因研究提供有益的幫助，基于目標捕獲的 WES 技術將為 EEs 基因研究提供有力證據[5]。從遺傳學的角度來看，有幾十個基因與 EEs 相關，而且到目前為止，很難找到一個共同機制來解釋 EEs[6]。
1.1 突觸融合蛋白結合蛋白 1 基因
突觸融合蛋白結合蛋白 1 基因（Synaptotagmin binding protein 1，STXBP1）位于 9q34.1 編碼 STXBP1 蛋白，遺傳方式為顯性遺傳，在神經元中表達，調節神經元鈣通道敏感性，負責突觸間神經遞質的釋放，促進突觸囊泡的沉淀與膜融合，參與突觸囊泡循環。STXBP1 致 EEs 機制為該蛋白質通過結合 syntaxin-1A（STX1A）調節突觸小泡融合和神經遞質釋放，改變其構象并調節 SNARE 復合物[7]。STXBP1（munc18-1）突變與各種類型的癲癇有關，目前已發現的 STXBP1 基因突變有 32 個雜合突變類型，主要發生在生命早期。Milh 等[8]對 52 例 EOEE 患兒進行基因篩查，核磁共振（MRI）腦皮質檢查和陰性代謝篩查，記錄標準腦電圖（EEG）和視頻腦電圖（VEEG），52 例患兒中包括 38 例 OS，結果發現 5 種新的 STXBP1 突變，所有出現突變的患者都表現出 OS，提示 STXBP1 基因突變是 OS 的可能病因。Saitsu 等[9, 10]同樣在 OS 患兒中發現 STXBP1 突變，另一項研究顯示 OS 患兒在嬰兒晚期癲癇發作停止、EEG 表現為陣發性活動繼而出現快節律，強烈提示 STXBP1 基因突變。然而 Deprez 等[11]在 106 例 EEs 患者中發現了 6 例 STXBP1 畸變，沒有 1 例 STXBP1 基因突變被診斷為 OS，由此可見 STXBP1 在 OS 的特異性并不明確。
1.2 細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶樣-5 基因
細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶樣-5（Cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5）位于 Xp22.13，其基因異常導致 EOEE，主要累及女童，以生命早期難治性驚厥為特點，隨著年齡增加可出現 Rett 樣癥狀，例如咬手指等刻板動作、自閉癥、大腦發育緩慢、睡眠障礙和過度換氣等，MRI 可見白質內高強信號。CDKL5 致 EEs 機制目前尚無定論，CDKL5 基因突變在女性 EOEE 患兒中發病率為 9%～28%[12, 13]。Melani 等[14]對 6 例 EEs 患兒進行 VEEG 監測和基因檢測，其中 2 例患有癲癇性痙攣，4 例患有固定型復雜的癲癇發作模式，5 例患兒 CDKL5 基因異常，CDKL5 異常患兒均為女童。雖然 CDKL5 為 X 染色體基因，但是在部分男性 EEs 患兒中也發現 CDKL5 基因突變，Liang 等[15]對 125 例 EEs 患者進行基因檢測發現 5% 的男性患者和 14% 的女性患者有 CDKL5 改變，Bahi-Buisson 等[12]認為表型異質性與基因突變的性質或位置無關，或與 X 染色體失活的模式有關，Liang 等[15]認為女性 CDKL5 基因異常頻率高于男性原因可能為女性有兩個 X 染色體。
1.3 α-胞襯蛋白基因
α-胞襯蛋白基因（α-fodrin，SPTAN1）位于 9q33.3-q34.11，在調節突觸結構穩定性、脊髓和運動神經的髓鞘化發育過程中發揮重要作用。SPTAN1 異常在 WS 中被發現，患兒伴有髓鞘形成減少，不良的視覺注意力，以及發育遲緩。Campbell 等[16]研究了 10 例 9q34.11 區域的 DNA 拷貝數丟失的兒童，10 例患兒中 4 例為 EEs，10 例都表現出中重度語言障礙，3 例出現斜視，10 例肌張力減退，部分出現張力亢進或共濟失調，10 例均出現中至重度自閉傾向，6 例 MRI 示腦部發育不良，其中 1 例髓鞘發育遲緩，2 例小垂體，3 例 Chiari 一類畸形，EEG 顯示 1 例多病灶異常放電，7 例中度生理缺陷，1 例小腦患者，1 例胃腸道畸形，基因檢測顯示 5 例患兒 9q34.11 區域 SPTAN1 雜合子內缺失，提示 SPTAN1 突變與早期的頑固性癲癇發作之間的因果關系。Saitsu 等[17]報道了日本 2 例患有早期嚴重痙攣的患兒，MRI 顯示嚴重的腦血管萎縮，白質減少，腦干、腦組織發育不全，胼胝體減少，在 3 例被試者中，1 例 SPTAN1 和 STXBP1 雜合，臨床表現與 STXBP1 突變的患兒相似，如早期痙攣，EEG 抑制-爆發模式，之后過渡到 WS，嚴重發育遲緩，提示 SPTAN1 突變導致 EEs，可能的機制為病理聚合 α/β 血紅蛋白形成和異常軸突起始段完整性受損造成 SPTAN1 突變。
1.4 Aristaless 相關同源框基因
Aristaless 相關同源框基因（Aristaless related homeobox，ARX）染色體位于 Xp22.13，ARX 蛋白不僅控制神經節內隆起的氨基丁酸能神經元的切向遷移，而且還可以誘導從皮層下的腦室區的徑向遷移[18]。ARX 基因變異主要累及男孩，至今已有 44 種不同的突變類型被報道，常見于 OS 或早期嬰兒 EEs 抑制破裂，OS 是最嚴重和最早的與年齡相關的 EEs，該綜合征的特點是早期發作性痙攣，與嚴重持續的突發活動模式有關，導致了癲癇頑固性發作和嚴重的智力遲鈍。ARX 致 EEs 突變的機制尚不清楚，Pavone 等[19]在 OS 患兒中發現了至少 4 種基因的特異性突變，其蛋白產物在較低的大腦神經元和神經元間發揮必不可少的功能，包括線粒體呼吸鏈在與 EIEE 無關的個體中被識別：① Xp22.13（EIEE-1 變異）的 ARX 基因；② Xp22（eiee-2 變種）CDKL5（SYK9） 基因；③ 11p15.5（eiee-3 變種）的 SLC25A22（GC1） 基因；④ Stxbp1（munc18-1）基因 9q34-1（eiee-4 變種）。Okazaki 等[18]研究了一個 X 連接無腦回伴有生殖器異常的嬰兒，發現該患兒大腦氨基丁酸能神經元亞群中出現 ARX 基因突變，同時在神經元細胞遷移標志物化學反應試驗中發現含有谷氨酸脫羧酶和鈣蛋白的細胞在新皮質中明顯減少。
1.5 黏附蛋白 19 基因
黏附蛋白 19 基因（Protocadherin 19，PCDH19，OMIM number 300460），在神經元高度表達的跨膜蛋白，可能參與調節鈣離子依賴細胞黏附和神經元的連接，至今作用機制不明。PCDH19 和 SCN1A 突變的患者有非常相似的臨床特征，包括早期發熱或不伴發熱，發育緩慢和語言、行為障礙，認知退化，可導致多態性癲癇發作，特別是罕見的肌陣痙攣，主要累及女性，男性也可發病。Depienne 等[20]在 DS 患兒中發現 1 例男性患兒 PCDH19 基因的染色體 Xq22.1 的半合子缺失，同時在 11 例性患者中發現 9 個不同的點 PCDH19 基因突變（4 個錯義和 5 個剪切突變），提示 PCDH19 在 EEs 中起著重要的作用。
2 其它基因
KCNQ2 和 KCNQ3 基因突變對家族性新生癲癇具有一定的影響，Weckhuysen 等[21]對 80 例不明原因癲癇發作及相關精神運動阻滯患者進行 KCNQ2 和 KCNQ3 突變分析，8 例（10%，8/80）出現異合 KCNQ2 突變。SCN1A 基因是一種最常見的突變的人類癲癇基因，盡管有超過 1 200 種不同的突變報告，但仍然很難畫出清晰的基因型表型關系圖。Harkin 等[22]在 188 例患有 DS 患者中發現隱源性多灶性癲癇（22%）的特殊亞組（共 5 例）中有 3 例發生 SCN1A 突變，SCN1A 突變表現型的特征是早期的多焦點發作和認知能力下降，提示 DS 的診斷應增加 SCN1A 基因檢測。Usluer 等[23]在土耳其 SCN1A 基因的突變篩查中發現 2 例不明原因 EEs 患者中存在 SCN1A 突變，提示 SCN1A 突變與多種表型之間存在聯系，SCN1A 為建立了一種快速有效的大基因突變檢測方法提供可能。田小娟等[24]對 547 例 DS 患兒進行 SCN1A 基因突變篩查，69.3% 患兒 SCN1A 基因發生突變，其中 92.9% 為新生突變，僅 7.1% 為遺傳性突變，提示 SCN1A 基因突變與 DS 的發生有密切骨關系，該基因突變以新生突變為主，在 DS 患兒中應進行 SCN1A 基因突變檢測，有助于早期診斷。SCN2A 基因突變可導致 DS、嬰兒痙攣癥、新生兒良性家族性驚厥、全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥等多種癲癇綜合征。
SCN8A、CACNB4 和 SCN9A 被認為發揮調節子的作用，這些基因的突變通常和其他癲癇表型相關，溶質載體家族 25/22、膜關聯鳥苷酸激酶反轉 2、叉頭框 G1 基因、肌細胞增強因子 2C、GRIN1、GRIN2A、STK9 等編碼的蛋白參與前腦發育和突觸傳遞功能，與 EEs 表型存在密切的關系，但是由于基因突變的多效性及異質性，缺乏靈敏度和特異性報道。
3 全基因組拷貝數變異
CNVs 已經成為癲癇的重要危險因素，CNVs 可導致最具破壞性且往往是病因不明的癲癇。Mefford 等[25]對 315 例癲癇患者進行了評估，并對其進行了高密度、外聚焦、全基因組寡核苷酸陣列的研究，發現 25 例（7.9%）攜帶罕見的 CNVs，可能導致其表型至少有 50% 明顯或有可能致病性，在 7q21 患者中發現了 2 例有重疊缺失的患者，其重復部位為 16p11.2，同樣在沒有患有 EEs 的突變人群中發現罕見的 CNVs，提示罕見的 CNVs 在 EEs 中的重要性。
4 基因檢測
WES 技術是利用序列捕獲技術將全基因組外顯子區域 DNA 捕捉并富集后進行高通量測序的基因組分析方法，WES 徹底改變了診斷 EEs 的方式[26]，用于確定未分類的 EOEEs 致病基因突變[27]。WES 技術不僅有利于神經發育疾病的診斷，還有助于發現 EEs 的發生機制，明確致病的突變基因。由于 EEs 的臨床分型和基因分型繁多、復雜，同種基因突變可致多種臨床表型，同樣，同一臨床表型可能由多種突變基因導致，因此 EEs 診斷在基因檢測基礎上應當認真篩選臨床分型。臨床上若出現生命早期癲癇性痙攣，肌陣攣性發作、藥物難治性癲癇，不明原因癲癇持續狀態、發育緩慢甚至停止，癲癇伴運動障礙，生殖器、器官畸形，EEG 呈爆發抑制、高度失律，影像檢查無腦回，胼胝體、髓鞘化異常、腦萎縮應考慮基因突變。
5 結語
綜上，EEs 與多種相關基因變異存在密切、復雜的關系，由于目前技術局限仍然缺乏對基因-臨床表型的認知，EEs 在臨床分型和基因檢測時存在諸多困難，加之醫療診斷水平、技術、設備的不完善，EEs 患兒仍有多數得不到有效救治。因此，注重對 EEs 病因、病理機制的研究，加強產前、圍產期檢查，降低 EEs 患兒出生率可有效降低患兒家庭負擔和社會負擔。相信隨著基因檢測技術，如高通量基因檢測技術、WES 技術的不斷提高，為 EEs 患兒基因背景提供進一步加深了解的可能，基因變異的機制和種類會逐漸被發現。