引用本文： 王蕾, 林婉揮, 黃華品. 探討抗癲癇藥物對癲癇患者認知功能的影響. 癲癇雜志, 2018, 4(2): 89-93. doi: 10.7507/2096-0247.20180019 復制
癲癇是人類最常見的神經科疾病之一，其患病率占世界人口的 1%，約 6 500 萬人[1]。約 38% 癲癇患者存在認知功能下降[2]。目前認為影響癲癇患者認知功能的因素包括疾病本身因素如癲癇發作、發作間期的癇樣放電、精神心理共患病，以及治療因素如抗癲癇藥物（Antiepileptic drugs，AEDs）等[3]，而 AEDs 作為目前癲癇治療的主要方法，其對認知功能的影響存在爭議[4-9]。我們通過臨床縱向研究，分析短程規律服用目前臨床上常用的 AEDs 包括拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）、奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）對認知功能的影響，為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 癲癇組
收集 2015 年 3 月—2016 年 2 月于福建醫科大學附屬協和醫院神經內科門診就診或住院的臨床確診的癲癇患者（根據 2015 年的癲癇診斷標準[10]）共 28 例，男 11 例，女 17 例；年齡 15～31 歲，平均（21.29±4.64）歲。納入標準：① 臨床確診的首發癲癇患者，有典型的臨床發作，腦電圖（EEG）有或無癇樣放電；② 選擇服用 LTG、OXC、VPA 之一的 AEDs 單藥治療且既往無治療史的癲癇患者；③ 非癥狀性癲癇，頭顱斷層掃描（CT）或核磁共振（MRI）未提示有顱內病變者；④ 受試者或監護人知情同意，且能配合檢查，且該試驗獲得醫院倫理委員會批準；⑤ 具有小學以上文化程度與閱讀能力、能夠正確理解量表的有關內容并做出回答者。排除標準：伴有其他神經精神疾病者，長期酗酒史及精神活性物質濫用史、近期用過可能會影響認知功能及焦慮抑郁情緒的藥物（如抗抑郁藥物、苯二氮卓類藥物等）。
1.1.2 對照組
選取 30 名性別、年齡、文化程度相匹配且無精神性疾病史的健康志愿者對照組。
1.2 研究方法
1.2.1 資料采集與分組
患者初次就診時記錄其一般資料和臨床資料，進行神經系統查體，行 EEG、頭顱 CT 或 MRI 等輔助檢查。根據患者發作類型、病情程度及藥物療效等情況，選擇 LTG、OXC 及 VPA 3 種 AEDs 之一進行藥物治療，并相應分成三組，其中 LTG 組 11 例，OXC 組 12 例，VPA 組 5 例。
1.2.2 給藥方法
遵循下列原則：從小劑量開始，逐漸增加劑量，以起效且不引起明顯不良反應的有效控制劑量作為維持劑量，維持劑量分別為：LTG 組 3～5 mg/（kg·d），OXC 組 10～15 mg/（kg·d），VPA 組 15～20 mg/（kg·d）。當患者出現不能耐受的不良反應或特異質反應時，停用原藥物，改換其他 AEDs 治療，同時該患者不再入組。
1.2.3 隨訪
28 例患者在隨訪過程中均無明顯藥物不良反應，用藥前及用藥 1 年后分別對患者進行臨床記憶量表測驗，同時進行藥物療效評價，顯效為發作次數減少 75%～100%；有效為發作次數減少 50%～75%；無效為發作次數減少<50%；惡化為發作次數無變化或增多。
1.2.4 認知功能評估方法
采用臨床記憶量表，其為中國科學院心理研究所編制，分為指向記憶、聯想學習、圖像自由回憶、無意義圖形再認、人物特點聯系回憶 5 個部分，所有對象均采用乙套試卷測試。計算方法：需先測出該量表 5 個分項目的原始分，再根據受試者的年齡、文化程度換算為記憶商，根據記憶商進行判斷:極優秀 130 分及以上，優秀水平 129～120 分，中上水平 119～110 分，中等水平 109～90 分，中下水平 89～80 分，差水平 79～70 分，很差水平 69 分以下。測驗方法：在安靜環境中，主試人員按照《使用手冊》的指導語，逐項對受試人員進行測試。
1.3 統計學方法
采用 SPSS for windows20.0 統計軟件分析。對各研究變量進行描述性分析，數據以均數 ± 標準差表示。新診斷癲癇患者初次就診時與對照組的認知功能測驗分值比較采用 t 檢驗。患者組用藥 1 年前后的認知功能測驗分值比較采用配對 t 檢驗。以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
28 例患者在治療及隨訪過程中均無明顯藥物不良反應，無退組。
2.1 新診斷的癲癇患者服用抗癲癇藥物前與對照組的認知功能比較
新診斷的癲癇患者服用 AEDs 前臨床記憶量表記憶商、指向記憶、聯想學習、圖像自由回憶均低于對照組（P<0.01 或P<0.05），見表 1。
表1
新診斷的癲癇患者用抗癲癇藥物前與對照組的認知功能比較（
）
Table1.
Comparison of cognitive function of newly diagnosed epileptic patients before taking AEDs and control group （
）
2.2 不同抗癲癇藥物治療 1 年后的療效比較
癲癇患者服用 AEDs 治療后癲癇發作頻率減少或控制，總有效率 85.7%，見表 2。
表2
不同抗癲癇藥物治療 1 年后的療效比較（n=28）
Table2.
Comparison of efficacy of different antiepileptic drugs after 1 year treatment（n=28）
2.3 癲癇患者用藥前后認知功能比較
癲癇患者運用 AEDs 治療后臨床記憶量表記憶商及各分項分值較治療前均有提高，其中臨床記憶量表記憶商、指向記憶、聯想學習、人物特點聯系回憶在藥物治療前后有統計學意義（P<0.01 或P<0.05），見表 3。
表3
癲癇患者用藥前后認知功能比較（n=28，
）
Table3.
Comparison of cognitive function of epileptic patients preview and behind treatment（n=28，
）
2.4 LTG、OXC、VPA 各組治療前后認知功能比較
短程規律服用 LTG、OXC、VPA 1 年后，LTG 組人物特點聯系回憶分值較治療前提高有統計學意義（P<0.05）；VPA 組指向記憶分值較治療前提高有統計學意義（P<0.05）；OXC 組臨床記憶量表各分值均較治療前提高，但尚無統計學意義，見表 4。
表4
LTG、OCX 及 VPA 各組治療前后認知功能比較（
）
Table4.
Comparison of cognitive functions of LTG, OCX and VPA before and behind treatment（
）
3 討論
我們的研究結果發現新診斷的癲癇患者初次就診時認知功能就明顯低于對照組，表明癲癇患者用藥前可能就存在認知功能損害，這個結果被越來越多的研究證實：對兒童[11, 12]、成年人[2, 13]、老年人[14]的新發癲癇患者進行神經心理學測試，結果均提示在疾病早期階段或使用 AEDs 之前，新發癲癇患者已經存在認知功能損害。Kellermann 等[12]研究證明兒童新發癲癇患者在起病時已存在局部或廣泛的腦容積改變和腦部神經網絡重組，表明腦發育延遲或某種固定的腦功能網絡重組是癲癇患者認知功能下降的機制之一。而另一方面，癲癇是一種腦部功能紊亂，癲癇發作會導致癲癇患者的認知功能更易受損，因此，癲癇共患認知功能損害的現象普遍存在，但其機制有待進一步研究，其中 AEDs 對癲癇患者認知功能的影響是目前研究的熱點之一，結果也不統一。
本研究通過比較癲癇患者短期服用臨床上常用的 LTG、OXC、VPA 之一的 AEDs 前后的認知功能變化，發現 28 例癲癇患者在短期規律用藥物后認知功能并未下降，且部分認知功能域有所提高。原因分析如下：① 藥物治療后使癲癇發作減少，本研究中 28 例患者在藥物治療 6～12 個月后，癲癇完全控制及有效者占 85.7%；正如 Voltzenlogel 等[15]研究發現，對新診斷的癲癇患者采用苯巴比妥治療 1 年后，癲癇患者的認知和社會心理功能有明顯提高，而癲癇發作控制可能是其中的原因之一；② 本研究中患者均按癲癇的用藥原則服藥，采用小劑量起始、緩慢加量、使用最低有效維持劑量的單藥治療方法，從而減少 AEDs 的不良反應及認知損害；③ 本研究觀察 6～12 個月服用 AEDs 的結果，因此受病程及長期服藥的干擾較小，從而對認知功能的影響較小；④ 本研究中癲癇患者選擇服用 LTG、OXC、VPA 之一的 AED 單藥，目前的多數研究認為這些 AEDs 不會對癲癇患者造成明顯的認知功能下降。多數研究認為 LTG 對認知功能沒有明顯影響[4, 16, 17]，IJff 等[5]認為 LTG 作為 AEDs 聯合用藥時不會對認知功能造成損害，甚至能提高精神運動速度；在一項多中心的兒童和青少年研究中發現 OXC 沒有造成認知功能下降，甚至稍有提高[6, 7]；多數研究認為 VPA 對認知功能的影響較小[7, 8]，Jellett 等[9]在動物模型中證明難治性癲癇者服用 VPA 后不會增加認知功能損害。少數研究如 Ristic 等[18]發現只有小部分服用 VPA 的癲癇患者（364 例成人中有 5 例）發展為帕金森癥，表現為記憶障礙和運動遲緩。
本研究也存在一些不足，一是最終的顯著性檢驗 P 值未對癲癇發作類型、發作頻率、兩次測驗間隔時間、用藥劑量等進行校驗調整，故 P 值并不能完全排除這些不同變量的影響；二是研究樣本量較小，各種藥物治療比例不均，故有待加大樣本量進一步研究。
癲癇患者盡早治療，規律服用 AEDs，小劑量給藥緩慢加量至維持劑量，盡量單藥治療，控制癲癇發作，是減小 AEDs 對認知功能影響的有效途徑，而短程規律服用 LTG、OXC、VPA 之一的 AEDs 對認知功能無明顯影響，對新發癲癇患者在臨床上可考慮優先選用。
癲癇是人類最常見的神經科疾病之一，其患病率占世界人口的 1%，約 6 500 萬人[1]。約 38% 癲癇患者存在認知功能下降[2]。目前認為影響癲癇患者認知功能的因素包括疾病本身因素如癲癇發作、發作間期的癇樣放電、精神心理共患病，以及治療因素如抗癲癇藥物（Antiepileptic drugs，AEDs）等[3]，而 AEDs 作為目前癲癇治療的主要方法，其對認知功能的影響存在爭議[4-9]。我們通過臨床縱向研究，分析短程規律服用目前臨床上常用的 AEDs 包括拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）、奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）對認知功能的影響，為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 癲癇組
收集 2015 年 3 月—2016 年 2 月于福建醫科大學附屬協和醫院神經內科門診就診或住院的臨床確診的癲癇患者（根據 2015 年的癲癇診斷標準[10]）共 28 例，男 11 例，女 17 例；年齡 15～31 歲，平均（21.29±4.64）歲。納入標準：① 臨床確診的首發癲癇患者，有典型的臨床發作，腦電圖（EEG）有或無癇樣放電；② 選擇服用 LTG、OXC、VPA 之一的 AEDs 單藥治療且既往無治療史的癲癇患者；③ 非癥狀性癲癇，頭顱斷層掃描（CT）或核磁共振（MRI）未提示有顱內病變者；④ 受試者或監護人知情同意，且能配合檢查，且該試驗獲得醫院倫理委員會批準；⑤ 具有小學以上文化程度與閱讀能力、能夠正確理解量表的有關內容并做出回答者。排除標準：伴有其他神經精神疾病者，長期酗酒史及精神活性物質濫用史、近期用過可能會影響認知功能及焦慮抑郁情緒的藥物（如抗抑郁藥物、苯二氮卓類藥物等）。
1.1.2 對照組
選取 30 名性別、年齡、文化程度相匹配且無精神性疾病史的健康志愿者對照組。
1.2 研究方法
1.2.1 資料采集與分組
患者初次就診時記錄其一般資料和臨床資料，進行神經系統查體，行 EEG、頭顱 CT 或 MRI 等輔助檢查。根據患者發作類型、病情程度及藥物療效等情況，選擇 LTG、OXC 及 VPA 3 種 AEDs 之一進行藥物治療，并相應分成三組，其中 LTG 組 11 例，OXC 組 12 例，VPA 組 5 例。
1.2.2 給藥方法
遵循下列原則：從小劑量開始，逐漸增加劑量，以起效且不引起明顯不良反應的有效控制劑量作為維持劑量，維持劑量分別為：LTG 組 3～5 mg/（kg·d），OXC 組 10～15 mg/（kg·d），VPA 組 15～20 mg/（kg·d）。當患者出現不能耐受的不良反應或特異質反應時，停用原藥物，改換其他 AEDs 治療，同時該患者不再入組。
1.2.3 隨訪
28 例患者在隨訪過程中均無明顯藥物不良反應，用藥前及用藥 1 年后分別對患者進行臨床記憶量表測驗，同時進行藥物療效評價，顯效為發作次數減少 75%～100%；有效為發作次數減少 50%～75%；無效為發作次數減少<50%；惡化為發作次數無變化或增多。
1.2.4 認知功能評估方法
采用臨床記憶量表，其為中國科學院心理研究所編制，分為指向記憶、聯想學習、圖像自由回憶、無意義圖形再認、人物特點聯系回憶 5 個部分，所有對象均采用乙套試卷測試。計算方法：需先測出該量表 5 個分項目的原始分，再根據受試者的年齡、文化程度換算為記憶商，根據記憶商進行判斷:極優秀 130 分及以上，優秀水平 129～120 分，中上水平 119～110 分，中等水平 109～90 分，中下水平 89～80 分，差水平 79～70 分，很差水平 69 分以下。測驗方法：在安靜環境中，主試人員按照《使用手冊》的指導語，逐項對受試人員進行測試。
1.3 統計學方法
采用 SPSS for windows20.0 統計軟件分析。對各研究變量進行描述性分析，數據以均數 ± 標準差表示。新診斷癲癇患者初次就診時與對照組的認知功能測驗分值比較采用 t 檢驗。患者組用藥 1 年前后的認知功能測驗分值比較采用配對 t 檢驗。以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
28 例患者在治療及隨訪過程中均無明顯藥物不良反應，無退組。
2.1 新診斷的癲癇患者服用抗癲癇藥物前與對照組的認知功能比較
新診斷的癲癇患者服用 AEDs 前臨床記憶量表記憶商、指向記憶、聯想學習、圖像自由回憶均低于對照組（P<0.01 或P<0.05），見表 1。
表1
新診斷的癲癇患者用抗癲癇藥物前與對照組的認知功能比較（
）
Table1.
Comparison of cognitive function of newly diagnosed epileptic patients before taking AEDs and control group （
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2.2 不同抗癲癇藥物治療 1 年后的療效比較
癲癇患者服用 AEDs 治療后癲癇發作頻率減少或控制，總有效率 85.7%，見表 2。
表2
不同抗癲癇藥物治療 1 年后的療效比較（n=28）
Table2.
Comparison of efficacy of different antiepileptic drugs after 1 year treatment（n=28）
2.3 癲癇患者用藥前后認知功能比較
癲癇患者運用 AEDs 治療后臨床記憶量表記憶商及各分項分值較治療前均有提高，其中臨床記憶量表記憶商、指向記憶、聯想學習、人物特點聯系回憶在藥物治療前后有統計學意義（P<0.01 或P<0.05），見表 3。
表3
癲癇患者用藥前后認知功能比較（n=28，
）
Table3.
Comparison of cognitive function of epileptic patients preview and behind treatment（n=28，
）
2.4 LTG、OXC、VPA 各組治療前后認知功能比較
短程規律服用 LTG、OXC、VPA 1 年后，LTG 組人物特點聯系回憶分值較治療前提高有統計學意義（P<0.05）；VPA 組指向記憶分值較治療前提高有統計學意義（P<0.05）；OXC 組臨床記憶量表各分值均較治療前提高，但尚無統計學意義，見表 4。
表4
LTG、OCX 及 VPA 各組治療前后認知功能比較（
）
Table4.
Comparison of cognitive functions of LTG, OCX and VPA before and behind treatment（
）
3 討論
我們的研究結果發現新診斷的癲癇患者初次就診時認知功能就明顯低于對照組，表明癲癇患者用藥前可能就存在認知功能損害，這個結果被越來越多的研究證實：對兒童[11, 12]、成年人[2, 13]、老年人[14]的新發癲癇患者進行神經心理學測試，結果均提示在疾病早期階段或使用 AEDs 之前，新發癲癇患者已經存在認知功能損害。Kellermann 等[12]研究證明兒童新發癲癇患者在起病時已存在局部或廣泛的腦容積改變和腦部神經網絡重組，表明腦發育延遲或某種固定的腦功能網絡重組是癲癇患者認知功能下降的機制之一。而另一方面，癲癇是一種腦部功能紊亂，癲癇發作會導致癲癇患者的認知功能更易受損，因此，癲癇共患認知功能損害的現象普遍存在，但其機制有待進一步研究，其中 AEDs 對癲癇患者認知功能的影響是目前研究的熱點之一，結果也不統一。
本研究通過比較癲癇患者短期服用臨床上常用的 LTG、OXC、VPA 之一的 AEDs 前后的認知功能變化，發現 28 例癲癇患者在短期規律用藥物后認知功能并未下降，且部分認知功能域有所提高。原因分析如下：① 藥物治療后使癲癇發作減少，本研究中 28 例患者在藥物治療 6～12 個月后，癲癇完全控制及有效者占 85.7%；正如 Voltzenlogel 等[15]研究發現，對新診斷的癲癇患者采用苯巴比妥治療 1 年后，癲癇患者的認知和社會心理功能有明顯提高，而癲癇發作控制可能是其中的原因之一；② 本研究中患者均按癲癇的用藥原則服藥，采用小劑量起始、緩慢加量、使用最低有效維持劑量的單藥治療方法，從而減少 AEDs 的不良反應及認知損害；③ 本研究觀察 6～12 個月服用 AEDs 的結果，因此受病程及長期服藥的干擾較小，從而對認知功能的影響較小；④ 本研究中癲癇患者選擇服用 LTG、OXC、VPA 之一的 AED 單藥，目前的多數研究認為這些 AEDs 不會對癲癇患者造成明顯的認知功能下降。多數研究認為 LTG 對認知功能沒有明顯影響[4, 16, 17]，IJff 等[5]認為 LTG 作為 AEDs 聯合用藥時不會對認知功能造成損害，甚至能提高精神運動速度；在一項多中心的兒童和青少年研究中發現 OXC 沒有造成認知功能下降，甚至稍有提高[6, 7]；多數研究認為 VPA 對認知功能的影響較小[7, 8]，Jellett 等[9]在動物模型中證明難治性癲癇者服用 VPA 后不會增加認知功能損害。少數研究如 Ristic 等[18]發現只有小部分服用 VPA 的癲癇患者（364 例成人中有 5 例）發展為帕金森癥，表現為記憶障礙和運動遲緩。
本研究也存在一些不足，一是最終的顯著性檢驗 P 值未對癲癇發作類型、發作頻率、兩次測驗間隔時間、用藥劑量等進行校驗調整，故 P 值并不能完全排除這些不同變量的影響；二是研究樣本量較小，各種藥物治療比例不均，故有待加大樣本量進一步研究。
癲癇患者盡早治療，規律服用 AEDs，小劑量給藥緩慢加量至維持劑量，盡量單藥治療，控制癲癇發作，是減小 AEDs 對認知功能影響的有效途徑，而短程規律服用 LTG、OXC、VPA 之一的 AEDs 對認知功能無明顯影響，對新發癲癇患者在臨床上可考慮優先選用。
