引用本文： 李菁, 林衛紅. 難治性癲癇患者血清單胺類神經遞質及心肌酶變化的研究. 癲癇雜志, 2018, 4(1): 1-5. doi: 10.7507/2096-0247.20180001 復制
癲癇表現為反復癲癇發作的慢性腦部疾病，是中樞神經系統常見疾病之一，而癲癇猝死（Sudden unexpected deathin epilepsy，SUDEP）是癲癇的致命并發癥[1]。目前國內外研究認為難治性癲癇（Refractory epilepsy，RE）患者易發生SUDEP[2]，但具體機制尚未明確，癲癇發作引起的呼吸循環系統功能異常，尤其是心功能障礙可能是其主要誘因。
已有研究表明[3]，興奮的交感神經末梢可釋放兒茶酚胺［包括腎上腺素（Epinephrin，EPI）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、多巴胺（Dopamine，DA）］，并作用于心臟，進而引起高血壓、心肌纖維化、心臟傳導阻滯或心肌梗死。血液中 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可引起心率、血壓的變化，也可影響血管舒縮功能。心肌酶是存在于心臟中的多種酶的總稱，當心肌受到損傷時，其內的線粒體遭到破壞，導致心肌酶釋放入血，血液中心肌酶含量的變化可反映心肌損傷的程度。
因此，血液中的單胺類神經遞質及心肌酶可間接的反應心功能變化。我們通過對 RE 患者圍發作期及發作間期血液中單胺類神經遞質和心肌酶的檢測進行綜合分析，尋找可能引起 SUDEP 的原因，對 SUDEP 的早期預警提供幫助和指導。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2015 年 12 月–2016 年 12 月期間吉林大學白求恩第一醫院神經內科急診及住院診斷為 RE 且觀察期間出現癲癇發作的患者 32 例，其中男 21 例，女 11 例。納入標準：① 患者診斷符合國際抗癲癇聯盟（ ILAE ）2010 年提出的 RE 診斷標準[4]；② 觀察期間發生癲癇發作者；③ 患者及家屬簽署知情同意書；醫院倫理委員會批準。排除標準：① 存在嚴重的心臟或肝腎功能損害者；② 具有嚴重內分泌系統及代謝性疾病者。
1.2 研究方法
收集包括性別、年齡、病史、頭部斷層掃描（CT）/核磁共振（MRI）、普通/長程視頻腦電圖（EEG/VEEG）檢查、血液學檢查、常規/動態心電圖、心臟彩超等。抽取同一患者圍發作期（發作后 30 min 以內）及發作間期靜脈血 5mL，分別檢測血清 EPI、NE、DA、5-HT、肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme，CKMB）、乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）、羥丁酸脫氫酶（Hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH）。所有數據采用 SPSS17.0 統計軟件進行分析，以 P 值<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
共收集目標患者 32 例，男 21 例，女 11 例；發病年齡 15～85 歲，平均年齡（50.91±17.58）歲。所有患者均診斷 RE，病史 1～14 年，平均（3.75±3.12）年；8 例患者發作表現為全面強直陣攣發作，24 例表現為部分繼發全面強直陣攣發作。
2.1 難治性癲癇患者圍發作期與發作間期血清單胺類神經遞質含量變化及對比
圍發作期血清 EPI 含量低于發作期（P<0.05），圍發作期血清 NE、DA 含量升高（P<0.05）；5-HT 含量改變無統計學差異（表 1）。
表1
RE 患者圍發作期與發作間期血清 EPI、NE、DA、5-HT 含量比較（
）
Table1.
Comparison of the level of EPI, NE, DA and 5-HT between peri-ictal period and interictal period in RE patients (
)
2.2 難治性癲癇患者圍發作期與發作間期血清心肌酶變化及對比
圍發作期血清 LDH 含量明顯降低；血清 CKMB、HBDH 含量改變無統計學差異（表 2）。
表2
RE 患者圍發作期與發作間期血清 CKMB、LDH、HBDH 含量比較（
）
Table2.
Comparison of the level of CKMB, LDH and HBDH between peri-ictal period and interictal period in RE patients (
)
2.3 圍發作期血清單胺類神經遞質及心肌酶含量在不同因素下的改變
2.3.1 年齡因素
不同年齡分層的兩組患者進行對比結果顯示<60 歲的患者圍發作期血清 EPI、NE、DA 含量高于>60 歲的患者（表 3）。
表3
不同年齡 RE 患者圍發作期血清單胺類神經遞質及心肌酶含量比較（
）
Table3.
Comparison of the level ofserum monoamine neurotransmitters and myocardial enzymesin peri-ictal period of RE patients with different ages (
)
2.3.2 病因因素
按病因分為特發性癲癇組 10 例（31.25%），腦炎后癲癇組 7 例（21.88%），卒中后癲癇組 9 例（28.12%），腦損傷后癲癇組 6 例（18.75%）。卒中后癲癇組的血清 EPI、NE、DA 的圍發作期含量明顯低于另三組；特發性癲癇組的血清 CKMB 圍發作期含量高于腦血管病后癲癇組及腦損傷后癲癇組（表 4、5）。
表4
不同病因的 RE 患者圍發作期血清單胺類神經遞質含量比較（
）
Table4.
Comparison of the level ofserum monoamine neurotransmittersin peri-ictal period of RE patients with differentetiologies (
)
表5
不同病因的 RE 患者圍發作期血清心肌酶含量比較（
）
Table5.
Comparison of the level ofserum myocardial enzymesin peri-ictal period of RE patients with different etiologies (
)
3 討論
SUDEP 的發生機制尚未明確，心功能障礙可能是其主要誘發因素。國內外多項研究表明癲癇發作可引起心率異常、心律失常、心肌缺血、心肌纖維化甚至心臟驟停[4-7]。癲癇發作間期和發作期的癲癇樣放電可引發自主神經功能的嚴重紊亂[8]，尤其是使心臟交感神經處于過度興奮狀態[9]。我們的研究發現圍發作期 NE 含量升高，與 Simon 等[10]研究結果相符；而圍發作期 EPI 含量低于發作間期，與 Simon 等研究結果不相符，考慮可能與樣本量及圍發作期采血時間相關，未來的研究中我們可以增加樣本量來進一步驗證。
DA 能增強心肌收縮力，增加排血量，也可輕度加快心率。國內外對于 RE 患者發作期 DA 水平的研究較少，本研究結果顯示圍發作期 DA 水平較發作間期升高，表明 RE 患者圍發作期兒茶酚胺水平較發作間期有明顯變化，其升高可能是由于癲癇發作導致交感神經興奮。
5-HT 通過不同的受體介導對心臟產生不同的作用，有實驗表明[11]5-HT 具有刺激人二尖瓣膜間質細胞增值作用，還可使小鼠出現心力衰竭。本研究所測血清 5-HT 含量均處在正常范圍內，且圍發作期與發作間期對比未見明顯差異。
SUDEP 的病因仍不明。盡管引發 SUDEP 的有關心臟方面的機制引起了一部分學者的關注，但關于癲癇發作后出現心肌缺血的研究較少。Chin 等[12, 13]曾報道 4 例患者，他們在癲癇發作后發生了短暫的心肌損傷，認為這是一種神經源性的心肌損傷。Alehan 等[14]選擇了 31 例有驚厥發作的兒童（其中男 20 例；平均年齡 6.6±5.34歲）作為實驗組，同時選擇 50 名健康兒童作為對照組，在試驗組驚厥發作后 12h 及發作后 7 d 分別檢測兩組 CK-MB 質量。結果顯示驚厥發作后 12h CK-MB 質量高于發作后 7 d（P<0.05），與對照組相比也較高（P<0.05）。并認為 CK-MB 升高表明癲癇發作患者存在輕微的心臟功能紊亂。我們的研究結果顯示 RE 患者圍發作期與發作間期心肌酶 CKMB、HBDH 含量無明顯變化，圍發作期血清 LDH 含量明顯降低，提示癲癇發作對心肌酶含量影響較小，在今后的研究中還可進一步加大樣本量及擴大采血時間窗。
SUDEP 可發生在任何年齡，文獻報道最小患者 8 個月，最大為 83 歲[15]，青年人群（20～45 歲）SUDEP 的發生率是其他突發致死性疾病的 27 倍[16]。本研究對比顯示<60 歲患者圍發作期血清 EPI、NE、DA 含量高于>60 歲患者，提示<60 歲的中青年 RE 患者頻繁的癲癇發作較易引起心功能變化，中青年患者發生癲癇發作后交感神經興奮性更強，從而引起兒茶酚胺大量釋放，進而可能影響心血管功能，可能與中青年 SUDEP 發生率高相關。
本研究根據病因分為特發性癲癇組、腦炎后癲癇組、卒中后癲癇組、腦損傷后癲癇組，分別進行組間對比，結果顯示卒中后癲癇組的血清 EPI、NE、DA 的圍發作期含量明顯低于另外三組，且兒茶酚胺含量較低，提示腦血管病后癲癇患者的交感神經興奮性可能較低，其癲癇發作可能較其他病因對心臟損傷小。
綜上所述，RE 患者癲癇發作可能使交感神經興奮性增高，尤其是中青年 RE 患者更為明顯；卒中后癲癇患者交感神經興奮性相對較低，可能對心臟損傷相對較小。該研究為 SUDEP 的心功能機制提供了理論支持，對早期預警 SUDEP 的高危人群有重要的臨床意義，今后仍需加大樣本量進行驗證及深層次的研究。
癲癇表現為反復癲癇發作的慢性腦部疾病，是中樞神經系統常見疾病之一，而癲癇猝死（Sudden unexpected deathin epilepsy，SUDEP）是癲癇的致命并發癥[1]。目前國內外研究認為難治性癲癇（Refractory epilepsy，RE）患者易發生SUDEP[2]，但具體機制尚未明確，癲癇發作引起的呼吸循環系統功能異常，尤其是心功能障礙可能是其主要誘因。
已有研究表明[3]，興奮的交感神經末梢可釋放兒茶酚胺［包括腎上腺素（Epinephrin，EPI）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、多巴胺（Dopamine，DA）］，并作用于心臟，進而引起高血壓、心肌纖維化、心臟傳導阻滯或心肌梗死。血液中 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可引起心率、血壓的變化，也可影響血管舒縮功能。心肌酶是存在于心臟中的多種酶的總稱，當心肌受到損傷時，其內的線粒體遭到破壞，導致心肌酶釋放入血，血液中心肌酶含量的變化可反映心肌損傷的程度。
因此，血液中的單胺類神經遞質及心肌酶可間接的反應心功能變化。我們通過對 RE 患者圍發作期及發作間期血液中單胺類神經遞質和心肌酶的檢測進行綜合分析，尋找可能引起 SUDEP 的原因，對 SUDEP 的早期預警提供幫助和指導。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集 2015 年 12 月–2016 年 12 月期間吉林大學白求恩第一醫院神經內科急診及住院診斷為 RE 且觀察期間出現癲癇發作的患者 32 例，其中男 21 例，女 11 例。納入標準：① 患者診斷符合國際抗癲癇聯盟（ ILAE ）2010 年提出的 RE 診斷標準[4]；② 觀察期間發生癲癇發作者；③ 患者及家屬簽署知情同意書；醫院倫理委員會批準。排除標準：① 存在嚴重的心臟或肝腎功能損害者；② 具有嚴重內分泌系統及代謝性疾病者。
1.2 研究方法
收集包括性別、年齡、病史、頭部斷層掃描（CT）/核磁共振（MRI）、普通/長程視頻腦電圖（EEG/VEEG）檢查、血液學檢查、常規/動態心電圖、心臟彩超等。抽取同一患者圍發作期（發作后 30 min 以內）及發作間期靜脈血 5mL，分別檢測血清 EPI、NE、DA、5-HT、肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme，CKMB）、乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）、羥丁酸脫氫酶（Hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH）。所有數據采用 SPSS17.0 統計軟件進行分析，以 P 值<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
共收集目標患者 32 例，男 21 例，女 11 例；發病年齡 15～85 歲，平均年齡（50.91±17.58）歲。所有患者均診斷 RE，病史 1～14 年，平均（3.75±3.12）年；8 例患者發作表現為全面強直陣攣發作，24 例表現為部分繼發全面強直陣攣發作。
2.1 難治性癲癇患者圍發作期與發作間期血清單胺類神經遞質含量變化及對比
圍發作期血清 EPI 含量低于發作期（P<0.05），圍發作期血清 NE、DA 含量升高（P<0.05）；5-HT 含量改變無統計學差異（表 1）。
表1
RE 患者圍發作期與發作間期血清 EPI、NE、DA、5-HT 含量比較（
）
Table1.
Comparison of the level of EPI, NE, DA and 5-HT between peri-ictal period and interictal period in RE patients (
)
2.2 難治性癲癇患者圍發作期與發作間期血清心肌酶變化及對比
圍發作期血清 LDH 含量明顯降低；血清 CKMB、HBDH 含量改變無統計學差異（表 2）。
表2
RE 患者圍發作期與發作間期血清 CKMB、LDH、HBDH 含量比較（
）
Table2.
Comparison of the level of CKMB, LDH and HBDH between peri-ictal period and interictal period in RE patients (
)
2.3 圍發作期血清單胺類神經遞質及心肌酶含量在不同因素下的改變
2.3.1 年齡因素
不同年齡分層的兩組患者進行對比結果顯示<60 歲的患者圍發作期血清 EPI、NE、DA 含量高于>60 歲的患者（表 3）。
表3
不同年齡 RE 患者圍發作期血清單胺類神經遞質及心肌酶含量比較（
）
Table3.
Comparison of the level ofserum monoamine neurotransmitters and myocardial enzymesin peri-ictal period of RE patients with different ages (
)
2.3.2 病因因素
按病因分為特發性癲癇組 10 例（31.25%），腦炎后癲癇組 7 例（21.88%），卒中后癲癇組 9 例（28.12%），腦損傷后癲癇組 6 例（18.75%）。卒中后癲癇組的血清 EPI、NE、DA 的圍發作期含量明顯低于另三組；特發性癲癇組的血清 CKMB 圍發作期含量高于腦血管病后癲癇組及腦損傷后癲癇組（表 4、5）。
表4
不同病因的 RE 患者圍發作期血清單胺類神經遞質含量比較（
）
Table4.
Comparison of the level ofserum monoamine neurotransmittersin peri-ictal period of RE patients with differentetiologies (
)
表5
不同病因的 RE 患者圍發作期血清心肌酶含量比較（
）
Table5.
Comparison of the level ofserum myocardial enzymesin peri-ictal period of RE patients with different etiologies (
)
3 討論
SUDEP 的發生機制尚未明確，心功能障礙可能是其主要誘發因素。國內外多項研究表明癲癇發作可引起心率異常、心律失常、心肌缺血、心肌纖維化甚至心臟驟停[4-7]。癲癇發作間期和發作期的癲癇樣放電可引發自主神經功能的嚴重紊亂[8]，尤其是使心臟交感神經處于過度興奮狀態[9]。我們的研究發現圍發作期 NE 含量升高，與 Simon 等[10]研究結果相符；而圍發作期 EPI 含量低于發作間期，與 Simon 等研究結果不相符，考慮可能與樣本量及圍發作期采血時間相關，未來的研究中我們可以增加樣本量來進一步驗證。
DA 能增強心肌收縮力，增加排血量，也可輕度加快心率。國內外對于 RE 患者發作期 DA 水平的研究較少，本研究結果顯示圍發作期 DA 水平較發作間期升高，表明 RE 患者圍發作期兒茶酚胺水平較發作間期有明顯變化，其升高可能是由于癲癇發作導致交感神經興奮。
5-HT 通過不同的受體介導對心臟產生不同的作用，有實驗表明[11]5-HT 具有刺激人二尖瓣膜間質細胞增值作用，還可使小鼠出現心力衰竭。本研究所測血清 5-HT 含量均處在正常范圍內，且圍發作期與發作間期對比未見明顯差異。
SUDEP 的病因仍不明。盡管引發 SUDEP 的有關心臟方面的機制引起了一部分學者的關注，但關于癲癇發作后出現心肌缺血的研究較少。Chin 等[12, 13]曾報道 4 例患者，他們在癲癇發作后發生了短暫的心肌損傷，認為這是一種神經源性的心肌損傷。Alehan 等[14]選擇了 31 例有驚厥發作的兒童（其中男 20 例；平均年齡 6.6±5.34歲）作為實驗組，同時選擇 50 名健康兒童作為對照組，在試驗組驚厥發作后 12h 及發作后 7 d 分別檢測兩組 CK-MB 質量。結果顯示驚厥發作后 12h CK-MB 質量高于發作后 7 d（P<0.05），與對照組相比也較高（P<0.05）。并認為 CK-MB 升高表明癲癇發作患者存在輕微的心臟功能紊亂。我們的研究結果顯示 RE 患者圍發作期與發作間期心肌酶 CKMB、HBDH 含量無明顯變化，圍發作期血清 LDH 含量明顯降低，提示癲癇發作對心肌酶含量影響較小，在今后的研究中還可進一步加大樣本量及擴大采血時間窗。
SUDEP 可發生在任何年齡，文獻報道最小患者 8 個月，最大為 83 歲[15]，青年人群（20～45 歲）SUDEP 的發生率是其他突發致死性疾病的 27 倍[16]。本研究對比顯示<60 歲患者圍發作期血清 EPI、NE、DA 含量高于>60 歲患者，提示<60 歲的中青年 RE 患者頻繁的癲癇發作較易引起心功能變化，中青年患者發生癲癇發作后交感神經興奮性更強，從而引起兒茶酚胺大量釋放，進而可能影響心血管功能，可能與中青年 SUDEP 發生率高相關。
本研究根據病因分為特發性癲癇組、腦炎后癲癇組、卒中后癲癇組、腦損傷后癲癇組，分別進行組間對比，結果顯示卒中后癲癇組的血清 EPI、NE、DA 的圍發作期含量明顯低于另外三組，且兒茶酚胺含量較低，提示腦血管病后癲癇患者的交感神經興奮性可能較低，其癲癇發作可能較其他病因對心臟損傷小。
綜上所述，RE 患者癲癇發作可能使交感神經興奮性增高，尤其是中青年 RE 患者更為明顯；卒中后癲癇患者交感神經興奮性相對較低，可能對心臟損傷相對較小。該研究為 SUDEP 的心功能機制提供了理論支持，對早期預警 SUDEP 的高危人群有重要的臨床意義，今后仍需加大樣本量進行驗證及深層次的研究。
