睡眠障礙是兒童神經科常見的問題，可單獨發生或伴隨其他神經疾病發生。睡眠障礙對兒童在認知、情緒、社會發展和行為表現等多方面造成損害。但是，一直以來，神經科醫師對兒童睡眠障礙的認識相對較少，也缺乏睡眠評估和診治的能力。失眠是兒科最常見的睡眠障礙，慢性睡眠障礙導致患兒白天出現精神行為異常及認知功能障礙，睡眠日記是診斷失眠的有力工具，行為咨詢是兒童失眠管理的基礎，認知行為治療是治療失眠的有效方法。異態睡眠和發作性睡病可能被誤診為癲癇發作等其他神經科疾病，導致不能得到及時有效的生活管理，出現不適當的藥物暴露。文章著重介紹兒童失眠、異態睡眠和發作性睡病相應的臨床表現、病理生理、診斷、治療及研究現狀，以期幫助神經科醫生在診治存在睡眠障礙的兒童過程中，準確診斷、提高對睡眠癥狀的評估及干預水平，優化疾病管理，改善患兒的睡眠狀況，緩解家庭壓力及照顧者的負擔。
引用本文： 侯芬蓮, 陳蓓蓓, 張文娟, 劉永紅. 兒童睡眠障礙的研究進展. 癲癇雜志, 2017, 3(6): 509-514. doi: 10.7507/2096-0247.20170082 復制
睡眠障礙是兒童神經科常見的問題, 嚴重影響兒童的社會功能和生活質量, 并可出現神經認知和行為方面的合并癥。睡眠障礙在國際分類中列出了100多種, 兒童的一些睡眠問題如異態睡眠和發作性睡病可能和其他神經疾病(如癲癇)混淆。現就兒童失眠、異態睡眠和發作性睡病的臨床表現、病理生理、診斷、治療及研究現狀綜述如下。
1 失眠
1.1 失眠是兒科最常見的睡眠障礙
健康兒童或有神經疾患(癲癇、神經發育障礙)的患兒都可能出現。第3版睡眠障礙國際分類對失眠的定義為至少出現以下一項:入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、拒絕睡覺、沒有父母或監護人干預難以入睡；并因夜晚睡眠障礙導致了白天的不良后果, 如日間疲倦、學業和工作能力受限、認知功能受損、情緒障礙或行為問題(如注意力不集中和多動癥)。慢性失眠需要上述表現每周出現至少3 d, 持續至少3個月。失眠的診斷需要在保證兒童足夠的睡眠時間和合適的睡眠環境下才能做出。
1.2 失眠和認知、情緒、行為之間的關系
很多研究報道了兒童失眠與情感障礙、抑郁、自殺及外化行為問題(如多動癥)之間的關系[1]。自閉癥患兒中, 睡眠障礙與語言和社交功能、適應能力貧乏有關。注意力缺陷多動障礙(Attention-deficit hyperactivity disorder ADHD)患兒的外化行為、反抗行為和抑郁癥狀的頻率及嚴重程度與睡眠問題相關[2]。在年輕成年人(18~30歲)中, 睡眠剝奪可導致情緒反應性增強, 其與杏仁核的活動增強, 內側額葉和眶額葉皮質的活動相對減少有關[3]。在伴有慢性失眠的成年人(平均40.7歲)中也得到相同結果[4]。急性睡眠剝奪會加強大腦對獎勵機制敏感的區域(腹內側前額葉皮層和腹側紋狀體)的反應, 減弱大腦對損失機制敏感的區域(島葉)的反應, 從而影響大腦決策過程[5]。由于倫理問題, 該類研究未能在兒童中進行。失眠對認知功能的影響在有或無神經發育異常的患兒中進行了研究, 結果表明記憶鞏固更依賴于睡眠而非覺醒, ADHD患兒可有睡眠依賴性的記憶鞏固缺陷, 可能是因為非快速眼動睡眠期(Non-rapid eye movements, NREM)前額葉皮質的低震蕩功率缺陷引起[6]。總之, 慢性睡眠障礙對兒童的情緒、記憶和行為產生負面影響, 但因果機制尚不清楚。
1.3 病理生理
失眠是高度覺醒狀態的一種表現。這種說法認為在誘發因素(焦慮)或者易感因素(既往失眠體驗)存在時, 會增加感覺處理, 形成自主神經、軀體神經皮層的喚醒, 導致失眠[7]。Riener等報道[8], 失眠成人患者相比健康成人, 在睡覺時有更多的高頻腦電圖(EEG)活性(>16Hz)。受試者在NREM的感覺和感覺運動皮質區域的α波活性升高, 意味著對環境刺激的警覺性增高。一項關于兒童下丘腦-垂體軸的研究表明[9], 自閉癥患兒的夜間皮質醇水平與健康受試者并無差異。也有研究表明[10], 自閉癥兒童中失眠與褪黑激素失調有關, 有神經發育問題的患兒可能會出現夜間褪黑激素水平的下降。電子媒體設備(電視, 計算機和電子閱讀器)的屏幕通常發射亮光, 可以影響身體調節褪黑素的分泌, 褪黑素是調節晝夜節律睡眠-覺醒周期的神經激素, 其可以延遲睡眠的起始, 特別是臨睡前接觸。
1.4 診斷
主要是患者和看護者所提供詳細的病史, 可用臨床篩查問卷。兒童睡眠習慣調查問卷(Children's sleep habits questionnaire, CSHQ):適用于4~10歲的自閉癥譜系障礙兒童以及有其他神經發育異常或認知障礙的兒童[11]。用于篩查潛在的睡眠環境問題的調查問卷有青少年睡眠衛生評估量表和兒童睡眠模式報告。臨床經驗表明, 診斷失眠最有用的工具為睡眠日記, 由患者或者看護者進行為期兩周的連續記錄, 包括就寢時間、睡眠起始的時間、夜晚醒來持續的時間、覺醒的次數以及白天小睡的時間。體動記錄儀可以進行睡眠-覺醒參數的客觀評估。但對于失眠的患者, 覺醒時可能因疲乏而不喜動, 而被體動記錄儀記錄為睡眠時間[12], 因此體動記錄儀的成功使用需要有對應的睡眠日記。
1.5 治療
行為咨詢是兒童失眠管理的基礎, 旨在增加睡眠的穩態驅動、鞏固正常的晝夜節律。有效的咨詢需要知道不同年齡組的推薦睡眠時間(美國睡眠醫學學會推薦的睡眠時間表), 見表 1。一項薈萃分析表明[13], 行為干預對所有可評估的睡眠結局均有益處(包括睡眠潛伏期、夜間睡眠醒來的頻率及持續時間和睡眠效率), 且隨機對照試驗的結果表明, 行為干預沒有短期或長期的認知、情緒及壓力相關的副作用。認知行為治療通過限制患者在床上的時間、指導放松及認知技巧, 幫助患者誘導出更有睡眠傾向的情緒。一項涉及116例青少年(平均15.6歲)的隨機對照試驗表明[14], 失眠的認知行為療法是有效的。認知行為治療被用作是成年人(≥18歲)失眠的一線治療方法[15]。沒有任何安眠藥或鎮靜藥被美國批準用以兒童失眠的治療。在已發表研究中, 兒科失眠群體的用藥僅在有神經發育異常的患兒中有過研究, 其中最常用的藥物是褪黑激素, 通常聯合行為干預治療。隨機對照試驗顯示, 褪黑激素(通常在入睡前30 min使用5 mg)副作用輕微, 有明顯催眠效應, 可以持續改善健康患兒和自閉癥患兒的入睡問題[16]。
表1
按年齡組推薦的每日睡眠量
2 異態睡眠
異態睡眠在兒科患者中很常見, 有研究表明2~6歲的兒童, 異態睡眠的發生率高達84%[17]。異態睡眠并非特定神經系統疾病的表現, 但在癲癇、ADHD或有發育協調障礙的患兒中發病率較高。異態睡眠是指發生在入睡、睡眠及睡眠覺醒過程中的不良生理事件或體驗, 可分為NREM和快速眼動期(Rapid eye movements, REM)的異態睡眠。文章著重介紹NREM的部分覺醒性異態睡眠。
2.1 非快速眼動期異態睡眠
NREM異態睡眠包括意識模糊性覺醒、睡行癥(睡眠走動)、睡驚(夜間驚嚇)。它們在癥狀上有所重疊, 均有覺醒狀態和睡眠狀態的特點, 涉及到自主神經或骨骼肌失調、無意識行為及定向障礙等癥狀。這些癥狀幾乎只發生于慢波睡眠期間(NREM第3階段睡眠), 由于兒童慢波睡眠的時間較長, 因此更容易發生這些問題, 進入青少年后會逐漸減少。睡眠障礙通常發生在睡眠發作后的幾個小時內, 發作持續數分鐘至長達30~40 min, 患者通常不能記憶此段經歷。發作過程中, 患兒通常會主動拒絕安慰, 被叫醒后會出現意識混亂和定向障礙。一部分異態睡眠可由壓力誘發, 但通常情況下, 異態睡眠的發作并不能提示有潛在的精神問題或精神創傷。
2.2 臨床特點
意識模糊性覺醒為夜間發作的定向障礙、醉酒態及覺醒后煩躁, 可能表現為煩躁、哭喊或抱怨、定向障礙, 尤其是覺醒后精神活動遲緩(即睡眠慣性)。發作通常持續5~15 min, 也可能幾個小時。睡驚通常發生于學齡前兒童, 5歲時的峰值患病率為34%, 到7歲時達到10%的最低點。患兒表現為極度煩躁、恐懼和意識不清, 通常伴有哭喊和自主神經活性增高的表現(如過度換氣、心動過速、出汗和瞳孔放大)。睡行癥也是一種很常見的異態睡眠, 有睡驚癥狀的患兒5歲以后出現睡行的概率是沒有睡驚癥狀的患兒的兩倍, 10歲以前的發病率為13%[18]。臨床主要表現為離床步行或其他復雜行為。患兒發作時通常表現為意識混亂或頭暈癥狀, 通常為睜眼狀態, 說話含糊且不能正確回答問題, 有時會有煩躁癥狀。另外, 患兒通常行為笨拙且異常(如在壁櫥中小便)。睡行癥可能出現安全問題或離家的行為。兒童睡眠衛生建議見表 2。
表2
睡眠衛生建議
2.3 病理生理
覺醒性異態睡眠反映了NREM睡眠與完全覺醒的分離狀態, 但其病生理機制尚未可知。NREM睡眠深度增加(如安眠藥或睡眠剝奪)或增加促進皮質覺醒的條件(如環境聲音或其他睡眠障礙)可能產生異態睡眠行為。這種失穩狀態的腦電波標記物-循環交替模式, 是一種伴隨著睡眠的皮層下-皮層覺醒的固有震蕩[19]。ADHD、睡眠呼吸障礙、遺傳因素及外部影響(如嘈雜的環境)都可能增加循環交替模式的活性, 從而導致異態睡眠。另外一種假說則認為, 異態睡眠是由于NREM睡眠期間, 額葉的失活導致基底節的去抑制及中樞模式發生器(如運動神經元的功能組)的激活[20]。但SPECT研究[21, 22]未能支持該假說, 某項結果表明與覺醒狀態有關的大腦區域灌注是增加的, 說明睡行時是一種獨特的分離狀態。異態睡眠的基因研究在一個連續四代均有夢游史的家族中發現了20號染色體q12-13區域上的突變[23]。現在認為腺苷脫氨酶基因是可能的致病基因。未來的研究會針對異態睡眠發作過程進行神經生理的監測和神經影像評估, 以揭示背后的病理機制。這種睡眠-覺醒分離的狀態提示我們治療應該著眼于加強穩態睡眠的驅動條件并減少覺醒的誘發因素。
2.4 診斷
基于詳細的臨床病史采集、發作時的視頻記錄、家族史, 夢游患者的一級親屬夢游的概率是非夢游患者的兩倍。異態睡眠的誘發包括睡眠剝奪(慢波睡眠補償性增加)、飲酒、抑制慢波睡眠的藥物(苯二氮卓)撤退以及誘發覺醒的環境刺激(慢波睡眠期出現較大的噪音)。過夜多導睡眠圖并非診斷必須, 除非臨床表現不典型或合并其他睡眠障礙(阻塞性睡眠呼吸暫停)。
2.5 異態睡眠與癲癇的鑒別
異態睡眠與夜發性額葉癲癇發作癥狀上有很多重疊, 因此很難與夜間癲癇發作鑒別, 且很多癲癇患者通常有合并的NREM異態睡眠問題[24], 癲癇也可能增加NREM的覺醒度[25]。夜間額葉癲癇發作臨床主要表現為NREM睡眠期間劇烈的肢體運動或強直體位。通過多導睡眠圖已經闡明了一些鑒別額葉癲癇發作和NREM異態睡眠的因素。首先, 異態睡眠通常始于覺醒性行為, 例如睜眼、抬頭、揉臉、打哈欠和伸懶腰；其次, NREM異態睡眠通常發生于睡眠后的前3 h內, 而癲癇發作則可以發生于夜間任何時候；再則, 癲癇發作通常持續＜2 min, 且為突發突止的刻板運動行為, 而NREM異態睡眠則有更多模式, 且通常逐漸消退；此外, 約半數的NREM異態睡眠有誘發因素(如噪音等), 而癲癇發作少見；但需注意, 夜間額葉癲癇發作的EEG可能完全正常或沒有支持信息[26]。
2.6 治療
覺醒性異態睡眠的管理包括向患者家庭說明該疾病是良性、自限性的疾病。介紹合適的安全性措施(如臥室安全門的使用、門窗上鎖, 建立兒童離家時的父母提醒系統等)。討論誘發和加重因素, 如果每晚均有發作, 則可以嘗試預先叫醒計劃, 即在每晚發作前15~30 min的時間里將孩子完全叫醒, 并持續2~4周。若發作頻繁且嚴重, 受傷風險較高, 有暴力行為或嚴重干擾家庭生活, 則可以使用藥物治療。藥物通常為慢波睡眠抑制劑, 主要是苯二氮卓類藥物；最近有研究證明三環類抗抑郁藥也有效果。
3 發作性睡病
發作性睡病是一種慢性的神經障礙, 臨床主要表現為白天過度嗜睡、很快進入快速眼動期、睡前幻覺、睡眠癱瘓和夜間睡眠紊亂等。超過一半的患者有猝倒發作, 稱為發作性睡病Ⅰ型, 沒有猝倒的患者為發作性睡病Ⅱ型。是一種罕見病, 人群中發病率約0.025%~0.05%, 發病高峰年齡為10~19歲[27, 28]。據報道診斷中位年齡是10.5歲, 部分是因為大多數人沒有意識到這是一種疾病。兒童發作性睡病很難診斷, 因為猝倒和相關的醫療、睡眠和行為合并癥并不典型, 易導致誤診。繼發性發作性睡病, 可由于任何病因(創傷性腦損傷, 腫瘤, 中風)導致的下丘腦后部損傷造成。
3.1 臨床表現
發作性睡病的核心癥狀是慢性的(≥3個月)日間嗜睡；幾乎所有的患者均有該癥狀, 患兒通常在白天刺激較低的情況下進入睡眠狀態(如上課或坐車的時候), 嚴重的白天嗜睡可出現社會功能障礙, 并導致學業或職業失敗、出現安全問題。通常情況下, 兒童會在5歲以后不再需要日間睡眠, 如果5歲以后在夜間睡眠充足的情況下, 仍有日間睡眠的癥狀, 需要警惕嗜睡。發作性睡病的另一個特點是患兒很快進入REM睡眠期, 出現快速眼動、眼瞼微顫和肌肉抽動, 由于REM睡眠在睡眠期間的異常分布, 患兒經常做很真實的夢或噩夢。另外, 入睡前或朦朧狀態下出現的幻覺和睡眠癱瘓癥也與REM睡眠的異常分布有關。65%~75%的發作性睡病患者有猝倒, 容易與癲癇發作和非癲癇發作混淆。猝倒是指一過性的、突然發作的骨骼肌張力消失但意識尚存, 通常出現在強烈的情感反應時(如大笑、期待、生氣等)。猝倒通常持續幾秒鐘, 但也可以持續幾分鐘, 也可以短時間里反復發作。可以表現為下巴耷拉、發音含糊、頭或肩突然下垂、膝蓋突然彎曲等, 兒童也可有吐舌頭、上瞼下垂、步態不穩等不典型表現。報道有部分發作性睡病的患者其發病特點具有發作性、反復性、刻板性, 但經多次長程視頻腦電圖(VEEG)監測均無波幅的混合頻率波, 考慮為睡眠期EEG改變[29]。對于上述不典型的發作性睡病的表現, 臨床醫生需要了解。肥胖是常見的一種并發癥, 累及50%~74%的發作性睡病患者。也有研究報道表明可能出現性早熟的問題。ADHD在發作性睡病患兒中也很常見。
3.2 病理生理
發作性睡病Ⅰ型是由于下丘腦外側或后側分泌下丘腦分泌素的神經元的丟失導致腦脊液中下丘腦分泌素的減少(＜110 pg/mL)造成。下丘腦分泌素神經元可以刺激腦干、下丘腦、皮質和基底前腦中促進覺醒的神經元, 產生單胺、組胺和乙酰膽堿, 以維持覺醒狀態(圖1)。因此下丘腦分泌素神經元的丟失導致不能長期維持覺醒狀態, 容易頻繁地進入睡眠狀態。這類選擇性的神經元丟失有遺傳易感性, 90%的Ⅰ型發作性睡病患者為HLA-DQB1*0602單體型陽性, 然而, 這種神經元損失的機制尚未完全闡明。相比而言, 大多數Ⅱ型發作性睡病患者腦脊液中下視丘分泌素濃度正常, 且僅有40%~50%的患者是HLA-DQB1*0602單體型陽性。環境因素也有非常重要的影響, Ⅰ型發作性睡病患者的后代僅有1%的可能患發作性睡病。鏈球菌感染和H1N1流感病毒感染與Ⅰ型發作性睡病癥有關[30, 31], Ⅰ型發作性睡病最大的一次爆發是在2009年10月的歐洲部分地區, 這些地區使用了ASO3佐劑的H1N1疫苗, Ⅰ型發作性睡病癥發病率提高了12~13倍, 主要影響HLA-DQB1*0602單體型陽性的兒童和年輕人。目前認為Ⅰ型發作性睡病癥是一種自身免疫疾病, 但沒有證據表明腦脊液中炎癥指標升高[32]。如果有證據能支持自身免疫疾病的病生理假說, 就可以發展出基于血清學的診斷檢測和T細胞免疫調節的治療, 如同多發性硬化和重癥肌無力的治療。
3.3 診斷
臨床病史, 調查問卷:如Epworth嗜睡評估量表、兒童日間嗜睡評估量表和克利夫蘭青少年嗜睡評估量表。查體:需要進行仔細的神經查體, 以排除繼發性的中樞性嗜睡(如CNS損傷或腫瘤、或者一些神經系統疾病、常染色體顯性小腦共濟失調與耳聾、尼曼-皮克病C型)。如果患者有猝倒病史, HLA分型DQB1*0602單體型陽性可作為Ⅰ型發作性睡病癥的一個診斷標記物。由于普通人群中約有12% ~ 38%的人HLA DQB1*0602陽性, 因此HLA分型并不作為疑似Ⅱ型發作性睡病癥的診斷實驗。過夜多導睡眠圖及日間多次睡眠潛伏期測定對于診斷Ⅰ型和Ⅱ型發作性睡病癥都是必需的。平均入睡時間≤8 min且入睡期(入睡15 min內)出現≥ 2次睡眠始發REM期睡眠可診斷發作性睡病。如果腦脊液中下丘腦分泌素-1的濃度≤110 pg /mL, 或者＜1/3健康人的平均值, 也可以診斷發作性睡病。行為干預對于管理日間嗜睡是有效的, 包括睡眠衛生咨詢、計劃好的短暫的日間小睡(15~20 min)。
3.4 治療
促覺醒藥物有莫達非尼(100~400 mg/d)和阿莫達非尼(50~250 mg/d), 治療成人日間睡眠過多的一線藥物, 但美國食品藥品監督局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)并沒有將其批準用于≤17歲患者。FDA和EMA批準了哌甲酯和右苯丙胺等興奮劑用于治療兒童ADHD, 這些藥物的促覺醒功能使得他們對發作性睡病也有一定幫助。常見副作用有食欲下降、體重下降、頭痛、情緒不穩等。
研究表明羥丁酸鈉對兒童日間瞌睡、夜間睡眠中斷及猝倒等有效。但有報道表明少數患者使用莫達非尼后會出現血管性水腫或Stevens-John-Soil綜合征。羥丁酸鈉雖然可以治療發作性睡病所有癥狀, 但由于副反應大, 并能增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的危險[29]。
3.5 研究現狀
對發作性睡病的神經化學和神經生物學的了解在過去幾十年取得了較大進展, 現已明確, 含下丘腦分泌素(Hypocretin)的神經元減少或缺失參與了發作性睡病的發生[33]。該神經元減少的原因與HLA-DQB1*0602基因和HLA-DRB1*1501基因、T細胞受體α基因位點和嘌呤型的受體型的受體P2RY11的多態性等遺傳因素有關, 還與溶血性鏈球菌感染、免疫球蛋白G、組織蛋白酶H和腫瘤壞死因子超家族4有關[34], 它們通過抗原呈遞參與發作性睡病的發生。另有研究[35]發現, HINI、β-淀粉樣蛋白降低、低維生素D水平、高腫瘤壞死因子α等與發作性睡病密切相關。有研究[36]發現, 發作性睡病患者內側前額葉皮質的γ-氨基丁酸(GABA)水平增高, 而且發作性睡病不伴夜間睡眠紊亂患者內側前額葉皮質的GABA水平高于伴夜間睡眠紊亂的發作性睡病患者。出現上述結果可能是由于發作性睡病患者的GABA水平增高通過增加慢波睡眠從而減少夜間睡眠紊亂發生。未來的研究可以針對生物化學、遺傳學和環境因素等組建隊列研究。另外, 神經遞質下視丘分泌素在發作性睡病癥患者的肥胖和ADHD合并癥中的作用也需要被闡明。
4 結語
兒童睡眠障礙問題并非罕見, 改善兒童的睡眠問題可緩解家庭壓力和看護者的負擔。由于其特殊的發病年齡, 加之有些睡眠障礙疾病具有發作性的特點, 容易導致臨床誤診誤治, 因此, 兒童睡眠障礙的準確診斷對優化疾病管理至關重要。
睡眠障礙是兒童神經科常見的問題, 嚴重影響兒童的社會功能和生活質量, 并可出現神經認知和行為方面的合并癥。睡眠障礙在國際分類中列出了100多種, 兒童的一些睡眠問題如異態睡眠和發作性睡病可能和其他神經疾病(如癲癇)混淆。現就兒童失眠、異態睡眠和發作性睡病的臨床表現、病理生理、診斷、治療及研究現狀綜述如下。
1 失眠
1.1 失眠是兒科最常見的睡眠障礙
健康兒童或有神經疾患(癲癇、神經發育障礙)的患兒都可能出現。第3版睡眠障礙國際分類對失眠的定義為至少出現以下一項:入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、拒絕睡覺、沒有父母或監護人干預難以入睡；并因夜晚睡眠障礙導致了白天的不良后果, 如日間疲倦、學業和工作能力受限、認知功能受損、情緒障礙或行為問題(如注意力不集中和多動癥)。慢性失眠需要上述表現每周出現至少3 d, 持續至少3個月。失眠的診斷需要在保證兒童足夠的睡眠時間和合適的睡眠環境下才能做出。
1.2 失眠和認知、情緒、行為之間的關系
很多研究報道了兒童失眠與情感障礙、抑郁、自殺及外化行為問題(如多動癥)之間的關系[1]。自閉癥患兒中, 睡眠障礙與語言和社交功能、適應能力貧乏有關。注意力缺陷多動障礙(Attention-deficit hyperactivity disorder ADHD)患兒的外化行為、反抗行為和抑郁癥狀的頻率及嚴重程度與睡眠問題相關[2]。在年輕成年人(18~30歲)中, 睡眠剝奪可導致情緒反應性增強, 其與杏仁核的活動增強, 內側額葉和眶額葉皮質的活動相對減少有關[3]。在伴有慢性失眠的成年人(平均40.7歲)中也得到相同結果[4]。急性睡眠剝奪會加強大腦對獎勵機制敏感的區域(腹內側前額葉皮層和腹側紋狀體)的反應, 減弱大腦對損失機制敏感的區域(島葉)的反應, 從而影響大腦決策過程[5]。由于倫理問題, 該類研究未能在兒童中進行。失眠對認知功能的影響在有或無神經發育異常的患兒中進行了研究, 結果表明記憶鞏固更依賴于睡眠而非覺醒, ADHD患兒可有睡眠依賴性的記憶鞏固缺陷, 可能是因為非快速眼動睡眠期(Non-rapid eye movements, NREM)前額葉皮質的低震蕩功率缺陷引起[6]。總之, 慢性睡眠障礙對兒童的情緒、記憶和行為產生負面影響, 但因果機制尚不清楚。
1.3 病理生理
失眠是高度覺醒狀態的一種表現。這種說法認為在誘發因素(焦慮)或者易感因素(既往失眠體驗)存在時, 會增加感覺處理, 形成自主神經、軀體神經皮層的喚醒, 導致失眠[7]。Riener等報道[8], 失眠成人患者相比健康成人, 在睡覺時有更多的高頻腦電圖(EEG)活性(>16Hz)。受試者在NREM的感覺和感覺運動皮質區域的α波活性升高, 意味著對環境刺激的警覺性增高。一項關于兒童下丘腦-垂體軸的研究表明[9], 自閉癥患兒的夜間皮質醇水平與健康受試者并無差異。也有研究表明[10], 自閉癥兒童中失眠與褪黑激素失調有關, 有神經發育問題的患兒可能會出現夜間褪黑激素水平的下降。電子媒體設備(電視, 計算機和電子閱讀器)的屏幕通常發射亮光, 可以影響身體調節褪黑素的分泌, 褪黑素是調節晝夜節律睡眠-覺醒周期的神經激素, 其可以延遲睡眠的起始, 特別是臨睡前接觸。
1.4 診斷
主要是患者和看護者所提供詳細的病史, 可用臨床篩查問卷。兒童睡眠習慣調查問卷(Children's sleep habits questionnaire, CSHQ):適用于4~10歲的自閉癥譜系障礙兒童以及有其他神經發育異常或認知障礙的兒童[11]。用于篩查潛在的睡眠環境問題的調查問卷有青少年睡眠衛生評估量表和兒童睡眠模式報告。臨床經驗表明, 診斷失眠最有用的工具為睡眠日記, 由患者或者看護者進行為期兩周的連續記錄, 包括就寢時間、睡眠起始的時間、夜晚醒來持續的時間、覺醒的次數以及白天小睡的時間。體動記錄儀可以進行睡眠-覺醒參數的客觀評估。但對于失眠的患者, 覺醒時可能因疲乏而不喜動, 而被體動記錄儀記錄為睡眠時間[12], 因此體動記錄儀的成功使用需要有對應的睡眠日記。
1.5 治療
行為咨詢是兒童失眠管理的基礎, 旨在增加睡眠的穩態驅動、鞏固正常的晝夜節律。有效的咨詢需要知道不同年齡組的推薦睡眠時間(美國睡眠醫學學會推薦的睡眠時間表), 見表 1。一項薈萃分析表明[13], 行為干預對所有可評估的睡眠結局均有益處(包括睡眠潛伏期、夜間睡眠醒來的頻率及持續時間和睡眠效率), 且隨機對照試驗的結果表明, 行為干預沒有短期或長期的認知、情緒及壓力相關的副作用。認知行為治療通過限制患者在床上的時間、指導放松及認知技巧, 幫助患者誘導出更有睡眠傾向的情緒。一項涉及116例青少年(平均15.6歲)的隨機對照試驗表明[14], 失眠的認知行為療法是有效的。認知行為治療被用作是成年人(≥18歲)失眠的一線治療方法[15]。沒有任何安眠藥或鎮靜藥被美國批準用以兒童失眠的治療。在已發表研究中, 兒科失眠群體的用藥僅在有神經發育異常的患兒中有過研究, 其中最常用的藥物是褪黑激素, 通常聯合行為干預治療。隨機對照試驗顯示, 褪黑激素(通常在入睡前30 min使用5 mg)副作用輕微, 有明顯催眠效應, 可以持續改善健康患兒和自閉癥患兒的入睡問題[16]。
表1
按年齡組推薦的每日睡眠量
2 異態睡眠
異態睡眠在兒科患者中很常見, 有研究表明2~6歲的兒童, 異態睡眠的發生率高達84%[17]。異態睡眠并非特定神經系統疾病的表現, 但在癲癇、ADHD或有發育協調障礙的患兒中發病率較高。異態睡眠是指發生在入睡、睡眠及睡眠覺醒過程中的不良生理事件或體驗, 可分為NREM和快速眼動期(Rapid eye movements, REM)的異態睡眠。文章著重介紹NREM的部分覺醒性異態睡眠。
2.1 非快速眼動期異態睡眠
NREM異態睡眠包括意識模糊性覺醒、睡行癥(睡眠走動)、睡驚(夜間驚嚇)。它們在癥狀上有所重疊, 均有覺醒狀態和睡眠狀態的特點, 涉及到自主神經或骨骼肌失調、無意識行為及定向障礙等癥狀。這些癥狀幾乎只發生于慢波睡眠期間(NREM第3階段睡眠), 由于兒童慢波睡眠的時間較長, 因此更容易發生這些問題, 進入青少年后會逐漸減少。睡眠障礙通常發生在睡眠發作后的幾個小時內, 發作持續數分鐘至長達30~40 min, 患者通常不能記憶此段經歷。發作過程中, 患兒通常會主動拒絕安慰, 被叫醒后會出現意識混亂和定向障礙。一部分異態睡眠可由壓力誘發, 但通常情況下, 異態睡眠的發作并不能提示有潛在的精神問題或精神創傷。
2.2 臨床特點
意識模糊性覺醒為夜間發作的定向障礙、醉酒態及覺醒后煩躁, 可能表現為煩躁、哭喊或抱怨、定向障礙, 尤其是覺醒后精神活動遲緩(即睡眠慣性)。發作通常持續5~15 min, 也可能幾個小時。睡驚通常發生于學齡前兒童, 5歲時的峰值患病率為34%, 到7歲時達到10%的最低點。患兒表現為極度煩躁、恐懼和意識不清, 通常伴有哭喊和自主神經活性增高的表現(如過度換氣、心動過速、出汗和瞳孔放大)。睡行癥也是一種很常見的異態睡眠, 有睡驚癥狀的患兒5歲以后出現睡行的概率是沒有睡驚癥狀的患兒的兩倍, 10歲以前的發病率為13%[18]。臨床主要表現為離床步行或其他復雜行為。患兒發作時通常表現為意識混亂或頭暈癥狀, 通常為睜眼狀態, 說話含糊且不能正確回答問題, 有時會有煩躁癥狀。另外, 患兒通常行為笨拙且異常(如在壁櫥中小便)。睡行癥可能出現安全問題或離家的行為。兒童睡眠衛生建議見表 2。
表2
睡眠衛生建議
2.3 病理生理
覺醒性異態睡眠反映了NREM睡眠與完全覺醒的分離狀態, 但其病生理機制尚未可知。NREM睡眠深度增加(如安眠藥或睡眠剝奪)或增加促進皮質覺醒的條件(如環境聲音或其他睡眠障礙)可能產生異態睡眠行為。這種失穩狀態的腦電波標記物-循環交替模式, 是一種伴隨著睡眠的皮層下-皮層覺醒的固有震蕩[19]。ADHD、睡眠呼吸障礙、遺傳因素及外部影響(如嘈雜的環境)都可能增加循環交替模式的活性, 從而導致異態睡眠。另外一種假說則認為, 異態睡眠是由于NREM睡眠期間, 額葉的失活導致基底節的去抑制及中樞模式發生器(如運動神經元的功能組)的激活[20]。但SPECT研究[21, 22]未能支持該假說, 某項結果表明與覺醒狀態有關的大腦區域灌注是增加的, 說明睡行時是一種獨特的分離狀態。異態睡眠的基因研究在一個連續四代均有夢游史的家族中發現了20號染色體q12-13區域上的突變[23]。現在認為腺苷脫氨酶基因是可能的致病基因。未來的研究會針對異態睡眠發作過程進行神經生理的監測和神經影像評估, 以揭示背后的病理機制。這種睡眠-覺醒分離的狀態提示我們治療應該著眼于加強穩態睡眠的驅動條件并減少覺醒的誘發因素。
2.4 診斷
基于詳細的臨床病史采集、發作時的視頻記錄、家族史, 夢游患者的一級親屬夢游的概率是非夢游患者的兩倍。異態睡眠的誘發包括睡眠剝奪(慢波睡眠補償性增加)、飲酒、抑制慢波睡眠的藥物(苯二氮卓)撤退以及誘發覺醒的環境刺激(慢波睡眠期出現較大的噪音)。過夜多導睡眠圖并非診斷必須, 除非臨床表現不典型或合并其他睡眠障礙(阻塞性睡眠呼吸暫停)。
2.5 異態睡眠與癲癇的鑒別
異態睡眠與夜發性額葉癲癇發作癥狀上有很多重疊, 因此很難與夜間癲癇發作鑒別, 且很多癲癇患者通常有合并的NREM異態睡眠問題[24], 癲癇也可能增加NREM的覺醒度[25]。夜間額葉癲癇發作臨床主要表現為NREM睡眠期間劇烈的肢體運動或強直體位。通過多導睡眠圖已經闡明了一些鑒別額葉癲癇發作和NREM異態睡眠的因素。首先, 異態睡眠通常始于覺醒性行為, 例如睜眼、抬頭、揉臉、打哈欠和伸懶腰；其次, NREM異態睡眠通常發生于睡眠后的前3 h內, 而癲癇發作則可以發生于夜間任何時候；再則, 癲癇發作通常持續＜2 min, 且為突發突止的刻板運動行為, 而NREM異態睡眠則有更多模式, 且通常逐漸消退；此外, 約半數的NREM異態睡眠有誘發因素(如噪音等), 而癲癇發作少見；但需注意, 夜間額葉癲癇發作的EEG可能完全正常或沒有支持信息[26]。
2.6 治療
覺醒性異態睡眠的管理包括向患者家庭說明該疾病是良性、自限性的疾病。介紹合適的安全性措施(如臥室安全門的使用、門窗上鎖, 建立兒童離家時的父母提醒系統等)。討論誘發和加重因素, 如果每晚均有發作, 則可以嘗試預先叫醒計劃, 即在每晚發作前15~30 min的時間里將孩子完全叫醒, 并持續2~4周。若發作頻繁且嚴重, 受傷風險較高, 有暴力行為或嚴重干擾家庭生活, 則可以使用藥物治療。藥物通常為慢波睡眠抑制劑, 主要是苯二氮卓類藥物；最近有研究證明三環類抗抑郁藥也有效果。
3 發作性睡病
發作性睡病是一種慢性的神經障礙, 臨床主要表現為白天過度嗜睡、很快進入快速眼動期、睡前幻覺、睡眠癱瘓和夜間睡眠紊亂等。超過一半的患者有猝倒發作, 稱為發作性睡病Ⅰ型, 沒有猝倒的患者為發作性睡病Ⅱ型。是一種罕見病, 人群中發病率約0.025%~0.05%, 發病高峰年齡為10~19歲[27, 28]。據報道診斷中位年齡是10.5歲, 部分是因為大多數人沒有意識到這是一種疾病。兒童發作性睡病很難診斷, 因為猝倒和相關的醫療、睡眠和行為合并癥并不典型, 易導致誤診。繼發性發作性睡病, 可由于任何病因(創傷性腦損傷, 腫瘤, 中風)導致的下丘腦后部損傷造成。
3.1 臨床表現
發作性睡病的核心癥狀是慢性的(≥3個月)日間嗜睡；幾乎所有的患者均有該癥狀, 患兒通常在白天刺激較低的情況下進入睡眠狀態(如上課或坐車的時候), 嚴重的白天嗜睡可出現社會功能障礙, 并導致學業或職業失敗、出現安全問題。通常情況下, 兒童會在5歲以后不再需要日間睡眠, 如果5歲以后在夜間睡眠充足的情況下, 仍有日間睡眠的癥狀, 需要警惕嗜睡。發作性睡病的另一個特點是患兒很快進入REM睡眠期, 出現快速眼動、眼瞼微顫和肌肉抽動, 由于REM睡眠在睡眠期間的異常分布, 患兒經常做很真實的夢或噩夢。另外, 入睡前或朦朧狀態下出現的幻覺和睡眠癱瘓癥也與REM睡眠的異常分布有關。65%~75%的發作性睡病患者有猝倒, 容易與癲癇發作和非癲癇發作混淆。猝倒是指一過性的、突然發作的骨骼肌張力消失但意識尚存, 通常出現在強烈的情感反應時(如大笑、期待、生氣等)。猝倒通常持續幾秒鐘, 但也可以持續幾分鐘, 也可以短時間里反復發作。可以表現為下巴耷拉、發音含糊、頭或肩突然下垂、膝蓋突然彎曲等, 兒童也可有吐舌頭、上瞼下垂、步態不穩等不典型表現。報道有部分發作性睡病的患者其發病特點具有發作性、反復性、刻板性, 但經多次長程視頻腦電圖(VEEG)監測均無波幅的混合頻率波, 考慮為睡眠期EEG改變[29]。對于上述不典型的發作性睡病的表現, 臨床醫生需要了解。肥胖是常見的一種并發癥, 累及50%~74%的發作性睡病患者。也有研究報道表明可能出現性早熟的問題。ADHD在發作性睡病患兒中也很常見。
3.2 病理生理
發作性睡病Ⅰ型是由于下丘腦外側或后側分泌下丘腦分泌素的神經元的丟失導致腦脊液中下丘腦分泌素的減少(＜110 pg/mL)造成。下丘腦分泌素神經元可以刺激腦干、下丘腦、皮質和基底前腦中促進覺醒的神經元, 產生單胺、組胺和乙酰膽堿, 以維持覺醒狀態(圖1)。因此下丘腦分泌素神經元的丟失導致不能長期維持覺醒狀態, 容易頻繁地進入睡眠狀態。這類選擇性的神經元丟失有遺傳易感性, 90%的Ⅰ型發作性睡病患者為HLA-DQB1*0602單體型陽性, 然而, 這種神經元損失的機制尚未完全闡明。相比而言, 大多數Ⅱ型發作性睡病患者腦脊液中下視丘分泌素濃度正常, 且僅有40%~50%的患者是HLA-DQB1*0602單體型陽性。環境因素也有非常重要的影響, Ⅰ型發作性睡病患者的后代僅有1%的可能患發作性睡病。鏈球菌感染和H1N1流感病毒感染與Ⅰ型發作性睡病癥有關[30, 31], Ⅰ型發作性睡病最大的一次爆發是在2009年10月的歐洲部分地區, 這些地區使用了ASO3佐劑的H1N1疫苗, Ⅰ型發作性睡病癥發病率提高了12~13倍, 主要影響HLA-DQB1*0602單體型陽性的兒童和年輕人。目前認為Ⅰ型發作性睡病癥是一種自身免疫疾病, 但沒有證據表明腦脊液中炎癥指標升高[32]。如果有證據能支持自身免疫疾病的病生理假說, 就可以發展出基于血清學的診斷檢測和T細胞免疫調節的治療, 如同多發性硬化和重癥肌無力的治療。
3.3 診斷
臨床病史, 調查問卷:如Epworth嗜睡評估量表、兒童日間嗜睡評估量表和克利夫蘭青少年嗜睡評估量表。查體:需要進行仔細的神經查體, 以排除繼發性的中樞性嗜睡(如CNS損傷或腫瘤、或者一些神經系統疾病、常染色體顯性小腦共濟失調與耳聾、尼曼-皮克病C型)。如果患者有猝倒病史, HLA分型DQB1*0602單體型陽性可作為Ⅰ型發作性睡病癥的一個診斷標記物。由于普通人群中約有12% ~ 38%的人HLA DQB1*0602陽性, 因此HLA分型并不作為疑似Ⅱ型發作性睡病癥的診斷實驗。過夜多導睡眠圖及日間多次睡眠潛伏期測定對于診斷Ⅰ型和Ⅱ型發作性睡病癥都是必需的。平均入睡時間≤8 min且入睡期(入睡15 min內)出現≥ 2次睡眠始發REM期睡眠可診斷發作性睡病。如果腦脊液中下丘腦分泌素-1的濃度≤110 pg /mL, 或者＜1/3健康人的平均值, 也可以診斷發作性睡病。行為干預對于管理日間嗜睡是有效的, 包括睡眠衛生咨詢、計劃好的短暫的日間小睡(15~20 min)。
3.4 治療
促覺醒藥物有莫達非尼(100~400 mg/d)和阿莫達非尼(50~250 mg/d), 治療成人日間睡眠過多的一線藥物, 但美國食品藥品監督局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)并沒有將其批準用于≤17歲患者。FDA和EMA批準了哌甲酯和右苯丙胺等興奮劑用于治療兒童ADHD, 這些藥物的促覺醒功能使得他們對發作性睡病也有一定幫助。常見副作用有食欲下降、體重下降、頭痛、情緒不穩等。
研究表明羥丁酸鈉對兒童日間瞌睡、夜間睡眠中斷及猝倒等有效。但有報道表明少數患者使用莫達非尼后會出現血管性水腫或Stevens-John-Soil綜合征。羥丁酸鈉雖然可以治療發作性睡病所有癥狀, 但由于副反應大, 并能增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的危險[29]。
3.5 研究現狀
對發作性睡病的神經化學和神經生物學的了解在過去幾十年取得了較大進展, 現已明確, 含下丘腦分泌素(Hypocretin)的神經元減少或缺失參與了發作性睡病的發生[33]。該神經元減少的原因與HLA-DQB1*0602基因和HLA-DRB1*1501基因、T細胞受體α基因位點和嘌呤型的受體型的受體P2RY11的多態性等遺傳因素有關, 還與溶血性鏈球菌感染、免疫球蛋白G、組織蛋白酶H和腫瘤壞死因子超家族4有關[34], 它們通過抗原呈遞參與發作性睡病的發生。另有研究[35]發現, HINI、β-淀粉樣蛋白降低、低維生素D水平、高腫瘤壞死因子α等與發作性睡病密切相關。有研究[36]發現, 發作性睡病患者內側前額葉皮質的γ-氨基丁酸(GABA)水平增高, 而且發作性睡病不伴夜間睡眠紊亂患者內側前額葉皮質的GABA水平高于伴夜間睡眠紊亂的發作性睡病患者。出現上述結果可能是由于發作性睡病患者的GABA水平增高通過增加慢波睡眠從而減少夜間睡眠紊亂發生。未來的研究可以針對生物化學、遺傳學和環境因素等組建隊列研究。另外, 神經遞質下視丘分泌素在發作性睡病癥患者的肥胖和ADHD合并癥中的作用也需要被闡明。
4 結語
兒童睡眠障礙問題并非罕見, 改善兒童的睡眠問題可緩解家庭壓力和看護者的負擔。由于其特殊的發病年齡, 加之有些睡眠障礙疾病具有發作性的特點, 容易導致臨床誤診誤治, 因此, 兒童睡眠障礙的準確診斷對優化疾病管理至關重要。
